INTRODUCTION. Revue. H. Yildiz (1), B. Vandeleene (1), C. Lambert (2), J.L. Gala (3), C. Hermans (2)

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1 Revue DIAGNOSTIC ET PRISE EN CHARGE DE LA VARIABILITÉ DE LA RÉPONSE AU CLOPIDOGREL DANS L ARTÉRIOPATHIE OBLITÉRANTE DES MEMBRES INFÉRIEURS : ILLUSTRATIONS CLINIQUES ET REVUE DE LA LITTÉRATURE H. Yildiz (1), B. Vandeleene (1), C. Lambert (2), J.L. Gala (3), C. Hermans (2) Diagnosis and management of variable clopidogrel response in obliterating arteriopathy of the lower limbs: clinical illustrations and literature review We report the case of two patients with diabetes mellitus who attended our hospital consultation for chronic peripheral artery disease (stent thrombosis) in spite of antiplatelet drug treatment (clopidogrel 75mg, aspirin 8 mg). A blood aggregometry with ADP was performed revealing high residual platelet reactivity. A genetic polymorphisms in the hepatic enzymes (CYP2C19 ; PON-1) involved in clopidogrel metabolism was identified. After adjusting the clopidogrel dose, both a biological and clinical response was observed. KEY WORDS Clopidogrel, genetic polymorphisms, prasugrel and ticagrelor Nous rapportons le cas de deux patients diabétiques de type 2, pris en charge pour une artérite récidivante des membres inférieurs malgré un traitement associant angioplastie, stenting et bithérapie antiplaquettaire associant acide acétylsalycilique 80 mg et Clopidogrel 75 mg. Le bilan sanguin documente une agrégation plaquettaire persistante en présence d ADP malgré la prise de Clopidogrel 75 mg/jour. Une analyse génétique met en évidence la présence d un polymorphisme du gène du cytochrome (CYP2C19*2) et de la paraoxonase-1 (PON-1) impliqués dans le métabolisme du Clopidogrel. Après majoration du traitement antiagrégant plaquettaire par Clopidogrel à 150 mg/j, l efficacité biologique et clinique ont été rétablies. INTRODUCTION L artérite des membres inférieurs est une complication macroangiopathique six à vingt fois plus fréquente chez les patients diabétiques que chez les patients non-diabétiques (1). Le traitement anti-plaquettaire occupe une place majeure depuis la publication de l étude CAPRIE comparant le Clopidogrel à l acide acétylsalicylique (AAS) et démontrant que la mortalité cardiovasculaire moindre dans le groupe Clopidogrel (différence faible mais statistiquement significative) par rapport à l AAS était principalement attribuable aux malades inclus pour artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Le traitement de l artérite des membres inférieurs relève soit du traitement médicamenteux (AAS, Clopidogrel), soit de la radiologie interventionnelle (angioplastie éventuellement complétée de la mise en place d un stent) ou encore de la chirurgie vasculaire (pour les cas inaccessibles à un traitement par angioplastie). Après angioplastie ou chirurgie vasculaire, les patients bénéficient d un traitement par agents anti-plaquettaires (AAS, Clopidogrel). Le succès de ces différentes approches thérapeutiques dépend largement de l efficacité des traitements anti-plaquettaires. Certains patients présentent une artérite réfractaire et récidivante. Chez ces derniers, une variabilité de la réponse au clopidogrel peut être suspectée. Nous illustrons le cas de deux patients diabétique de type 2 présentant une artérite réfractaire et récidivante des membres inférieurs, en dépit d un traitement médicamenteux (AAS,Clopidogrel) bien conduit. La mise au point réalisée, lors de la récidive, démontre une activité plaquettaire persistante, sous Clopidogrel, secondaire à la présence d un polymorphisme des gènes de CYP2C19*2 et de PON-1 impliqués dans le métabolisme de cette médication. Louvain Med. 2015; 134 (1): MOTS-CLÉS Clopidogrel, résistance, polymorphisme génétique, Ticagrelor et Prasugrel 1

2 CAS CLINIQUE N 1 Il s agit d un patient, de 49 ans, diabétique de type 2 et greffé rénale en 2006 pour une hyalinose segmentaire focale. Depuis 2007, le patient présente une artérite réfractaire et récidivante de l artère iliaque primitive et fémorale superficielle droite, malgré angioplastie et traitement antiplaquettaire bien conduit. Son traitement médicamenteux associe AAS (80 mg) et Clopidogrel (75 mg). L examen clinique montre une diminution des pouls pédieux et rétromalléolaire du membre inférieur droit. Une échographie doppler artériel objective une pré-occlusion du stent de l artère fémorale superficielle droite. Le traitement a associé une angioplastie et la mise en place d un stent DES. La biologie sanguine générale est sans particularité. Étant donné le caractère récidivant et réfractaire de l artérite au niveau de l artère fémorale superficielle, une variabilité de la réponse au Clopidogrel est suspectée. Une analyse de l agrégation plaquettaire (multiplate) en présence d ADP, acide arachidonique et TRAP (thrombin receptor activating peptide) démontre une activité plaquettaire résiduelle (Tableau 1). Un bilan génétique à la recherche des polymorphismes des gènes CYP2C9 et PON-1 a montré la présence d un allèle hétérozygote pour les variants de CYP2C9*2 (rs , p.r144c) et PON-1(rs662, p.q192r). Compte tenu de l insuffisance de la réponse thérapeutique, les doses de Clopidogrel ont été majorées à 150 mg/j avec obtention d une efficacité biologique (diminution de l agrégation plaquettaire en présence des divers agonistes testés, y compris le TRAP, comme décrit dans la littérature (2)) et clinique. CAS CLINIQUE N 2 Il s agit d un patient, de 58 ans, atteint d un diabète de type 2 insulinoréquérant et multicompliqué (rétinopathie diabétique, polyneuropathie, pontage aorto-coronarien en 2011 et artérite des membres inférieurs). En juillet 2012, il bénéficie d une angioplastie avec mise en place d un stent BMS au niveau de l artère fémorale superficielle gauche motivé par la présence d une sténose sévère. clinique montre une diminution du pouls pédieux du membre inférieur gauche. Une échographie doppler artériel montre une occlusion du stent posé en juillet 2012 au niveau l artère fémoral superficielle gauche. Un traitement de recanalisation sous-intimale par PIER (Percutaneous intentional extraluminal recanalisation) est réalisé. La biologie sanguine générale est sans particularité. Étant donné le caractère récidivant et réfractaire de l artérite fémorale, une variabilité de la réponse au Clopidogrel est suspectée. Une analyse de l agrégation plaquettaire (multiplate) en présence d ADP, acide arachidonique et TRAP a démontré une agrégation plaquettaire résiduelle. Une étude génétique explorant les variants rs du CYP2C19*2 (p.r144c) et sr622 du gène PON-1 (p.q192r). démontre un status homozygote pour la mutation PON-1 Q192R. Compte tenu de la présence d une variabilité de la réponse thérapeutique, les doses de Clopidogrel ont été doublées à 150 mg/j avec obtention d une efficacité biologique et clinique. (Tableau 1) L évolution clinique chez nos deux patients se caractérise par l absence de récidive de sténose ou d occlusion avec toutefois l apparition de complications rétiniennes et rénales liées à un diabète mal équilibré. DISCUSSION Nous rapportons le cas de deux patients diabétiques de type 2 présentant une artérite récidivante des membres inférieurs. Des tests d agrégation plaquettaire démontrent une agrégation plaquettaire résiduelle sous AAS 80 mg/j et Clopidogrel 75 mg/j. Des recherches génétiques objectivent que les deux patients présentent une prédisposition génétique compatible avec une variabilité de la réponse au clopidogrel. Après adaptation des doses de Clopidogrel, l efficacité biologique et clinique a été restaurée. Mode d action et métabolisme des thiénopyridines H. Yildiz, B. Vandeleene, C. Lambert, J.L. Gala, C. Hermans Il est adressé, en novembre 2012, pour un mal perforant plantaire du pied gauche. Il est sous bithérapie anti-plaquettaire (AAS 80 mg, Clopidogrel 75 mg). L examen Le Clopidogrel est une thiénopyridine de seconde génération. Les thienopyridines constituent une classe chimique d anti-plaquettaires regroupant trois molécules : la Ticlo- Tableau 1. Évaluation de l agrégation plaquettaire du patient N 1 par analyse multiplate sous Clopidogrel à dose normale et majorée Clopidogrel 75 mg Clopidogrel 150 mg ADP ( U min) ASPI ( U min) TRAP ( U min) Thrombin receptor activating peptide (TRAP), adenosine-diphoshate (ADP), arachidonic acid (ASPI) 2

3 pidine, le Clopidogrel et le Prasugrel. L absorption de ces médicaments se fait au niveau intestinal. En ce que concerne le Clopidogrel, 85 % de celui-ci est hydrolysé par des estérases plasmatiques et reste sous forme inactive dans le sang tandis que les 15 % restant subissent un métabolisme au niveau hépatique pour être transformé en un dérivé actif. Ce métabolisme hépatique peut être divisé en deux étapes : 1) Oxydation par le cytochrome CYP 2C19, 2) Hydrolyse du 2-oxo-clopidogrel, par une enzyme qu on appelle la paraoxonase-1 (PON-1), en un dérivé thiol actif. Ce dernier se fixe sur les récepteurs de l ADP (Figure 1), qui se trouvent au niveau des plaquettes sanguines et inhibe l action de l ADP (adénosine diphosphate) et plus précisément la fixation de l ADP sur le récepteur P2Y12 (3). L activation de ce récepteur et d autres (P2X1 et P2Y1) est nécessaire pour l agrégation plaquettaire. En effet, l activation du récepteur P2Y12 inhibe l adénylate cyclase et diminue la production d AMPc. Dès lors il n y a pas de phosphorylation dépendante de l AMPc de la protéine VASP (vasodilatator stimulated phosphoprotein) et donc l agrégation plaquettaire peut se faire. Lorsque le récepteur P2Y12 est inhibé sous l action d inhibiteurs spécifiques (ex : Clopidogrel, Prasugrel, Brilique ), la protéine VASP est phosphorylée et inhibe l agrégation plaquettaire. (Figure 1) Figure 1 : Mécanismes d action des thiénopyridines Variabilité de la réponse au Clopidogrel L étude CURE (4) en 2001 a validé le concept de bithérapie (Clopidogrel et AAS) lors d un syndrome coronarien aigue (SCA). Toutefois, cette étude CURE a également montré qu il y avait 10 % de récidive de SCA en dépit d une bithérapie antiplaquettaire. Depuis lors, le concept de variabilité ou de résistance au clopidogrel a été proposé. L étude de Buonamici a mis en évidence un taux de thrombose de stent (coronarien) trois fois supérieur, dans les six mois suivant l implantation d un stent actif (5), chez les patients identifiés comme non-répondeurs. La variabilité de la réponse au clopidogrel peut s expliquer par : 1) une pathologie sous-jacente (diabète, insuffisance rénale chronique, cancer, syndrome inflammatoire chronique) ; 2) une interaction médicamenteuse (inhibiteurs du Cytochrome P450 2C19 ou 3A4) ; 3) un polymorphisme génétique du cytochrome P450 2C19: ce cytochrome intervient dans l oxydation du Clopidogrel en 2-oxo-Clopidogrel. Il existe plusieurs variants du CYP2C19. Le variant 2 (CYP2C19*2) est le Diagnostic et prise en charge de la variabilité de la réponse au Clopidogrel dans l artériopathie oblitérante des membres inférieurs : illustrations cliniques et revue de la littérature 3

4 H. Yildiz, B. Vandeleene, C. Lambert, J.L. Gala, C. Hermans plus fréquent et est associé à une perte de fonction (6). Un tiers de la population serait porteur de l allèle 2C19*2 à l état hétérozygote et 15 % à l état homozygote ; 4) un polymorphisme 192QQ de la paraoxonase-1 (PON-1): le gène de la paraoxonase est un gène codant pour une enzyme induisant une hydrolyse du 2-Oxo- Clopidogrel en dérivé thiol actif. Une étude Hollandaise (7) en 2010 a montré qu une mutation Q192R dans le gène PON1 expliquerait 72,5 % de la variation d efficacité du Clopidogrel ; 5) une mutation du gène ABCB1 (3435 C>T) : ce gène code pour une pompe membranaire qui est impliquée dans l absorption intestinale du Clopidogrel. En cas de mutation, on observe une diminution de la concentration en métabolites actifs du Clopidogrel. Cependant l impact clinique d une mutation de ce gène est moindre par rapport à une mutation au niveau du CYP2C19*2 et du gène PON-1. Pour ces raisons, cette mutation ne doit pas systématiquement être recherchée en cas de variabilité de la réponse au Clopidogrel (8). Insuffisance rénale, diabète et variabilité de la réponse au Clopidogrel Quel est le lien entre le diabète sucré, l insuffisance rénale chronique (IRC) et la variabilité de la réponse au Clopidogrel? Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique modérée à sévère, les plaquettes sont exposées à un milieu sanguin riche en composés toxiques tels que l urée. L urée peut altérer l absorption intestinale et le métabolisme hépatique du Clopidogrel et donc être responsable d une activité plaquettaire résiduelle malgré un traitement anti-plaquettaire bien conduit. Le diabète pouvant se compliquer d une néphropathie diabétique et d une insuffisance rénale, on comprend aisément pourquoi certains patients peuvent présenter une artérite réfractaire et récidivante des membres inférieurs. Alternativement, les patients diabétiques et insuffisants rénaux présentent un turnover plaquettaire élevé. En effet, le turnover physiologique des plaquettes explique que % de plaquettes jeunes (non inhibées) sont produites quotidiennement. Chez les patients présentant un syndrome inflammatoire chronique, un diabète ou une insuffisance rénale, le turnover plaquettaire est majoré, avec production quotidienne de % de plaquettes jeunes (9). Ce turnover plaquettaire est également accru chez les patients avec artérite des membres inférieurs et dès lors particulièrement sensibles à l efficacité des traitements antiplaquettaires. Évaluation de l efficacité du Clopidogrel L efficacité du Clopidogrel peut être évaluée de façon clinique ou par des tests sanguins. Il semble évident que si le patient développe une thrombose intra-stent sous traitement, une inefficacité du Clopidogrel est probable. Une autre manière d évaluer l efficacité est de réaliser des tests pour mesurer l agrégation plaquettaire. Les trois tests les plus souvent utilisés sont : les tests d agrégation plaquettaire, le test VASP et enfin le test VerifyNow. Le test VASP (10) est basé sur la cytométrie en flux qui permet de déterminer un index de réactivité des récepteurs P2Y12, cibles des thiénopyridines (Clopidogrel, Ticlopidine, Prasugrel, Ticagrelor). Ce test permet d évaluer l impact pharmacologique du traitement. La très faible quantité de sang (10μl) nécessaire, la rapidité, ainsi que la standardisation de ce test lui confère un intérêt potentiel puisqu un index élevé (>50 %) traduirait une inefficacité du traitement. Le test VerifyNow (validé par la FDA en 2006) est un automate d analyse, capable d évaluer sélectivement l efficacité de l antiagrégation plaquettaire induite par l aspirine, les thiénopyridines (Clopidogrel, Prasugrel), et les antiglycoprotéines IIb IIIa. C est le test de référence dans l étude ARCTIC (voir ci-dessous). Le test VerifyNow P2Y12 évalue la capacité de blocage des récepteurs P2Y12 par le Clopidogrel (ou le Prasugrel). Le test utilise de l adénosine-5- diphosphate comme activateur plaquettaire. Le résultat s exprime en PRU (P2Y12 Reaction Unit). L automate détermine également un pourcentage d inhibition, obtenu par calcul à partir de la mesure de l agrégation basale et du PRU. Le dosage est réalisé entre 10 minutes et 4 heures après le prélèvement. Le patient est bon répondeur si le PRU < 235 et le pourcentage > 15 %. Ces tests sont les plus sensibles et les plus spécifiques mais ne sont pas disponibles dans tous les laboratoires. En effet, la plupart des laboratoires mettent à disposition une analyse de l agrégation plaquettaire (telle que l analyse multiplate) en présence de divers inducteurs de l agrégation tels que l ADP, l acide arachidonique et le TRAP. De plus, une question essentielle concerne le moment optimal pour la réalisation de tests évaluant in vitro l efficacité des agents antiplaquettaires. L étude de Campo (11) et al. a montré que l évaluation de la réponse au Clopidogrel après un mois de prise pouvait être un meilleur marqueur pronostique que l évaluation initiale. Depuis 2008, plusieurs études ont tenté de personnaliser le traitement antiplaquettaire en fonction des résultats des tests plaquettaires. L étude de Bonello et al. (12) a notamment montré un bénéfice clinique et biologique de doses de charges répétées (par Clopidogrel 600 mg) chez les patients non-répondeurs par rapport à des sujets contrôles (Clopidogrel 75 mg). D autres études (GRAVI- TAS (13), TRIGGER-PCI, CURENT-OASIS, ARCTIC) n ont par contre pas montré de bénéfice clinique. Les résultats obtenus chez les patients coronariens ne peuvent probablement pas être extrapolés aux patients présentant une artériopathie oblitérante des membres inférieurs. En effet, la surface du lit vasculaire concerné, au niveau de laquelle les plaquettes sont activées en 4

5 permanence, n est pas la même. Les patients artéritiques présentent en effet un turnover plaquettaire majoré, ce qui les rendrait particulièrement sensibles à l efficacité des agents anti-plaquettaires. On peut donc faire l hypothèse que personnaliser le traitement antiplaquettaire en fonction des résultats des tests plaquettaires peut être particulièrement utile chez les patients avec une artériopathie oblitérante des membres inférieurs. L arrivée des nouveaux agents antiplaquettaires s inscrit parfaitement dans ce cadre. Les nouveaux anti-plaquettaires Les nouveaux agents antiplaquettaires sont le Prasugrel (Efient ), le Ticagrelor (Brilique ), le Cangrelor et l Elinogrel. Le Prasugrel est une thiénopyridine de troisième génération. Contrairement au Clopidogrel, il n est pas dégradé par les estérases plasmatiques et subit une seule étape d oxydation par le cytochrome P450. C est l étude TRITON (14) TIMI 38 qui a montré la supériorité du Prasugrel par rapport au Clopidogrel, en termes de décès cardiovasculaires, d infarctus du myocarde ou d accidents vasculaires cérébraux. Les doses de charge et d entretien utilisées sont respectivement de 60 et 10 mg/j. Il est réservé au patient diabétique de type 2, de moins de 75 ans et sans antécédents d AVC qui seront revascularisés de manière certaine par une angioplastie dans le cadre d un STEMI. Le Ticagrelor appartient à la famille des cyclopenthyl-triazolo-pyrimidines. Il est directement actif et ne nécessite pas d hydrolyse par les estérases plasmatiques et d oxydation par les cytochromes P450. C est l étude PLATO (15) qui a montré la supériorité du Ticagrelor par rapport au Clopidogrel en termes de décès cardiovasculaires, d infarctus du myocarde ou d accidents vasculaires cérébraux. Les doses de charge et d entretien qui sont utilisées est respectivement de 180 et 90 mg 2x/j. Il est réservé aux patients allergiques au Clopidogrel ou après un syndrome coronarien aigu (de type STEMI ou NSTEMI) traité par angioplastie percutanée. Traitement anti-plaquettaire et artérite des membres inférieurs En ce qui concerne l artérite des membres inférieurs, l AAS est indiquée «ad vitam» après une angioplastie simple. Après mise en place d un stent, l étude MIRROR (16) a montré qu une bithérapie anti-plaquettaire (AAS - Clopidogrel) est plus efficace qu une simple ou une double dose d AAS. Le Clopidogrel doit être instauré et poursuivi pendant une durée de un mois ou six mois (si le patient est à haut risque cardiovasculaire). Il y a suffisamment d arguments qui démontrent que, parmi les patients avec thrombose de stent, une fraction non négligeable est résistante ou ne répond pas bien au Clopidogrel(17). Il n y a actuellement aucune recommandation pour la prise en charge de ces patients et les nouveaux antiagrégants plaquettaires ne sont pas remboursés dans ce contexte. Enfin, les antivitamines K n ont pas montré d efficacité dans cette indication (18). Il apparaît évident qu une stratégie active de monitoring et d adaptation des doses n a pas démontré de bénéfices en termes de prévention des accidents thrombotiques chez les patients coronariens mais qu en est-il des patients avec une artériopathie oblitérante des membres inférieurs? Chez ces derniers, il pourrait être indiqué, comme suggéré par ces deux cas cliniques, d ajuster la dose de Clopidogrel en fonction de tests biologiques (VerifyNow, VASP )? Si les tests biologiques ne montrent pas d efficacité du Clopidogrel in vitro, le recours aux nouveaux antiagrégants plaquettaires ou une majoration de la posologie de Clopidogrel doit probablement être envisagé. CONCLUSION Cet article rapporte le cas de deux patients atteints d une artérite réfractaire et récidivante des membres inférieurs en dépit d un traitement médicamenteux (AAS, Clopidogrel) bien conduit. Les investigations ont démontré une activité plaquettaire persistante sous Clopidogrel, secondaire à la présence d un polymorphisme des gènes de CYP2C19*2 et de PON-1 impliqués dans le métabolisme de cette médication. Une majoration des doses de Clopidogrel a permis de restaurer une efficacité biologique et clinique (après deux ans de follow up, aucun de ces deux patients n a démontré de récidive de thrombose de stent). Il n y a actuellement aucune recommandation pour la prise en charge de ces patients. Toutefois, il apparaît évident, comme illustré par ces deux cas cliniques, qu une adaptation des doses de Clopidogrel sur base de tests biologiques (VerifyNow, VASP ) pourrait être une alternative thérapeutique. De plus, si les tests biologiques ne montrent pas d efficacité du Clopidogrel in vitro, le recours aux nouveaux antiagrégants plaquettaires (Prasugrel, Brilique ) doit probablement être envisagé. Diagnostic et prise en charge de la variabilité de la réponse au Clopidogrel dans l artériopathie oblitérante des membres inférieurs : illustrations cliniques et revue de la littérature 5

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