Les tests non invasifs de fibrose vont-ils remplacer la biopsie hépatique?

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1 synthèse Les tests non invasifs de fibrose vont-ils remplacer la biopsie hépatique? Rev Med Suisse 2012 ; 8 : S. Restellini L. Spahr Dr Sophie Restellini Service de médecine interne générale Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie Dr Laurent Spahr Service de gastroentérologie et hépatologie Département des spécialités médicales HUG, 1211 Genève 14 sophie.restellini@hcuge.ch laurent.spahr@hcuge.ch Are the non-invasive tests of fibrosis going to replace the liver biopsy? Liver fibrosis is associated with chronic liver diseases, and may evolve into cirrhosis that may be complicated by liver failure and portal hypertension. Detection and quantification of liver fibrosis is a key point in the follow-up of patients with chronic liver diseases. Liver biopsy is the gold standard method to assess and quantify fibrosis, but its invasiveness is a limiting factor in everyday clinical practice. Non invasive markers using either biological or radiological parameters have been developed and may decrease the need for liver biopsy in some cases. However, information is limited to fibrosis, and cut-offs values and diagnostic accuracies for significant fibrosis may vary according to the etiology of liver disease. Liver biopsy allows the assessment of intermediate stages of fibrosis and describes accompanying lesions. La fibrose hépatique est un processus associé à toutes les maladies chroniques du foie. La cirrhose est un stade avancé de la fibrose, et peut se compliquer d une insuffisance hépatique et d une hypertension portale. Détecter la présence d une fibrose et en surveiller l évolution améliorent la prise en charge des patients atteints d hépatopathie chronique. Des tests biologiques et des examens radiologiques ont été développés pour évaluer la fibrose et faire le diagnostic de cirrhose. Leur utilisation permet dans certains cas d éviter de recourir à la biopsie hépatique, tout en sachant que seule la fibrose est évaluée et que les seuils de précision diagnostique peuvent varier en fonction de l étiologie de la maladie du foie. Bien que la performance diagnostique de la biopsie hépatique puisse être influencée par la taille du prélèvement, le biais de l échantillonnage et la variabilité interobservateur, elle reste à l heure actuelle l examen de référence, tant pour le diagnostic de la fibrose que des autres lésions histologiques. introduction La fibrose hépatique est un processus associé aux maladies chroniques du foie. Une accumulation de matrice extracellulaire suit une réaction inflammatoire, et si les mécanismes de dégradation de cette matrice deviennent insuffisants, cela peut aboutir progressivement à une fibrose. 1 La fibrose peut évoluer vers une cirrhose, une insuffisance hépatique et une hypertension portale. 2 Le pronostic et la gravité d une hépatopathie chronique sont corrélés au développement de cette fibrose. Il s agit donc d un paramètre important pour le suivi clinique et l application de mesures préventives des complications. Histologiquement, on évalue la fibrose à l aide de scores semi-quantitatifs comme le score METAVIR. 3 Détecter la présence d une fibrose et en surveiller l évolution améliorent la prise en charge de patients atteints d hépatopathie chronique. Le but de cet article est de présenter les différents marqueurs non invasifs de fibrose reposant sur des principes biologiques, physiques ou radiologiques. Nous décrivons leurs avantages et inconvénients dans le diagnostic et le suivi de la fibrose hépatique principalement dans les hépatopathies virales. ponction-biopsie hépatique La ponction-biopsie hépatique (PBH) est actuellement l examen de référence pour apprécier d une part la présence et l étendue de la fibrose, et d autre part pour faire le diagnostic de lésions hépatocytaires, vasculaires et biliaires. 4 Le score METAVIR quantifie deux paramètres : l activité de l hépatite (inflammation et nécrose), qui est représentée par la lettre A et est échelonnée de 0 à 3, et la fibrose, représentée par la lettre F, qui est gradée de 0 à 4 (absence de fibrose à présence d une cirrhose). La PBH par voie percutanée est un geste invasif, grevée d une morbidité de 1/100 et d une mortalité de 1/ C est une procédure diagnostique qui n est Revue Médicale Suisse 27 juin

2 pas toujours bien acceptée par les patients et que l on peut ainsi difficilement appliquer de façon systématique pour le suivi d une hépatopathie. 6 Sa fiabilité est soumise à de possibles erreurs d échantillonnage (une biopsie du foie n examinant que 1/ de la masse hépatique), à un certain degré de variabilité interobservateur et à la taille du prélèvement. 7,8 Les lésions histologiques peuvent effectivement varier d une région à l autre dans des maladies hétérogènes du foie comme typiquement dans les maladies biliaires. La taille de la biopsie importe également et on estime qu un échantillon est interprétable à partir d une taille de mm avec au minimum onze espaces portes. 9,10 Dès lors, on comprend l intérêt porté aux méthodes non invasives pour détecter une fibrose hépatique. Con naissant les limites de la PBH, il apparaît impossible d arriver à une concordance parfaite entre l histologie et un test non invasif de fibrose. Ainsi, un test sera jugé comme bon s il atteint une performance diagnostique avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,9. diagnostic non invasif de la fibrose hépatique Marqueurs sériques Ce sont des produits de synthèse et de dégradation du collagène et des composants de la matrice extracellulaire pouvant indiquer le degré de fibrose hépatique. La matrice extracellulaire est constituée d un assemblage complexe de macromolécules réparties en cinq groupes : les collagènes (principaux composants), les glycoprotéines, l élastine, les protéoglycanes et les glycosaminoglycanes. On distingue les marqueurs sériques impliqués dans le dépôt ou le remodelage de la matrice extracellulaire, nommés marqueurs directs, et les marqueurs indirects qui ne sont pas directement associés à la fibrogenèse. Le marqueur sérique idéal pour détecter une fibrose hépatique devrait être hépatospécifique, capable de détecter une fibrose débutante, applicable dans toutes maladies du foie, facile à doser et reproductible, et non influencé par des maladies extrahépatiques. Malheureusement, aucun des tests actuels ne remplit toutes ces conditions. Marqueurs directs Ils sont principalement représentés par l acide hyaluronique, le propeptide N-terminal du procollagène de type III (PNP III), la laminine, le collagène IV et des métalloprotéases. Ils sont directement en lien avec la synthèse ou la dégradation de la matrice extracellulaire. Les valeurs sériques de ces tests augmentent avec l importance de la fibrose, mais certaines situations cliniques (grossesse, etc.) peuvent affecter leur taux. L acide hyaluronique a un intérêt clinique, car un dosage à moins de 60 mg/l rend très peu probable une fibrose extensive ou une cirrhose, sur la base d une étude portant sur 486 patients porteurs chroniques du virus de l hépatite C La sensibilité et la spécificité de ces marqueurs directs de fibrose restent à l heure actuelle insuffisantes pour préciser le stade de fibrose hépatique Leur interprétation doit être prudente et prendre en compte les éventuels facteurs pouvant en influencer leurs valeurs (tableau 1) Revue Médicale Suisse 27 juin 2012 Tableau 1. Modifications physiologiques ou pathologiques influençant les marqueurs sériques de fibrose Marqueurs Augmentation Diminution sériques PNP III Polyarthrite Sclérodermie Maladie de Paget Fibrose pulmonaire Acide Période postprandiale hyaluronique Maladie inflammatoire articulaire Mésothéliome Intoxication au paracétamol Injection de collagène Bilirubine Maladie de Gilbert Hémolyse Cholestase extrahépatique ou médicaments Haptoglobine Syndrome inflammatoire Hémolyse Sepsis Alpha-2 Syndrome inflammatoire macroglobuline GGT Cholestase extrahépatique Médicaments Alcool ASAT, ALAT Hépatite aiguë Malnutrition Nécrose PNP III : propeptide N-terminal du procollagène de type III ; GGT : gamma glutamyl transpeptidase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; ALAT : alanine aminotransférase. Marqueurs indirects Ces tests ne reflètent pas la fibrogenèse mais plutôt les conséquences d une fibrose souvent significative, comme le taux de prothrombine (TP), l albuminémie et le taux de plaquettes. Ces paramètres, anormaux à un stade avancé d hépatopathie, sont utiles pour faire le diagnostic de fibrose extensive ou de cirrhose. 6 Ainsi, certaines études suggèrent qu un TP abaissé à 85% et un taux de plaquettes à 94 G/l pourraient être de bons prédicteurs d une fibrose avancée. 6,11 Scores de fibrose Plusieurs scores, combinant différents marqueurs directs et/ou indirects, ont été proposés pour améliorer la performance diagnostique des marqueurs sériques dans le diagnostic d une fibrose significative ou d une cirrhose. La plupart de ces scores ont été calculés à partir de séries transversales de malades souffrant d hépatite virale C. Le score le mieux décrit est le fibrotest, qui combine cinq marqueurs (l alpha-2 macroglobuline, l haptoglobine, l apolipoprotéine A1, la bilirubine totale, et la gamma glutamyl transpeptidase) ajustés selon le sexe et l âge. La per formance diagnostique du fibrotest est meilleure pour une fibrose avancée avec des AUC se situant entre 0,73 et 0, Les discordances existant entre le résultat du fibrotest et ceux de la biopsie hépatique pourraient être liées à la présence de facteurs ayant une influence sur les composants du test (tableau 2). 20 Le score APRI (ASAT (aspartate amino- Revue Médicale Suisse 5 janvier

3 Tableau 2. Performance diagnostique (AUC) du fibroscan, des scores du fibrotest, de l APRI ainsi que leur combinaison, selon les stades de fibrose, chez les patients porteurs d une hépatite C chronique (Adapté de réf. 31 ). Méthodes Stades de fibrose selon le score METAVIR F M 2 F = 4 Fibroscan 0,83 (0,76-0,88) 0,95 (0,91-0,98) Fibrotest 0,85 (0,78-0,90) 0,87 (0,81-0,91) APRI 0,69-0,88 0,61-0,94 Fibromètre 0,78-0,89 0,94 Fibroscan + fibrotest 0,88 (0,82-0,92) 0,95 (0,91-0,97) Fibroscan + fibrotest 0,88 (0,82-0,92) 0,95 (0,91-0,97) + APRI Fibroscan : élastographie ultrasonore impulsionnelle ; score fibrotest : gamma glutamyl transpeptidase (GGT), haptoglobine, bilirubine, apoliprotéine A1, alpha-2 macroglobuline ; score APRI : aspartate aminotransférase (ASAT), plaquettes ; fibromètre : plaquettes/taux de prothrombine (TP)/ASAT/alphamacroglobuline/acide hyaluronique/urée/âge. transférase) (exprimé en nombre de fois la normale supérieure de l ALAT (alanine aminotransférase)) x 100/plaquettes) permet de détecter une fibrose significative. 21 Selon une métaanalyse récente, la performance de ce score pour le diagnostic de cirrhose varie avec des AUC entre 0,77 et 0,83. Ce score est moins performant chez les patients avec une coinfection VIH et VHC que chez les patients atteints d hépatite C seule. 22 Bien que de performance modeste, la simplicité et le faible coût de ce score le rendent facilement utilisable en pratique clinique. Dans une étude récente portant sur 1307 patients atteints d hépatite virale B, C ou coinfectés par le VIH, la performance des tests sériques non invasifs de fibrose était inférieure à celle du fibroscan pour le diagnostic de cirrhose. De plus, la détection d une fibrose significative (c est-à-dire M F2 selon le score METAVIR), critère sur lequel on décide de l introduction d un traitement antiviral, était imparfaite. 23 Marqueurs de fibrose et suivi thérapeutique Les taux sanguins d acide hyaluronique et le PNP III diminuent de façon significative au cours du traitement antiviral C, surtout chez les malades ayant une réponse biochimique et virologique, alors que ces diminutions n ont été observées qu exceptionnellement, et de façon faible chez les malades non répondeurs. Les valeurs de fibrotest suivaient un profil similaire au cours du traitement par interféron. 18 Marqueur physique : le fibroscan (ou élastométrie) Le fibroscan est une méthode diagnostique récente, non invasive et non irradiante. Elle est basée sur le principe de l ultrason, qui permet de quantifier l élasticité tissulaire du foie à l aide d une sonde d échographie modifiée, et d en évaluer la fibrose. Le fibroscan est un ultrason constitué d un vibreur et d un transducteur. Une valeur élevée de fibroscan, exprimée en kpa, traduit un foie de consistance plutôt dure suggérant une fibrose. Avantages L examen est totalement non invasif et indolore, réalisable en quelques minutes avec un résultat immédiat. Le fibroscan permet d étudier un volume d environ 1/500 de la masse totale du foie contre 1/ pour une PBH (soit 100 x supérieur), diminuant les erreurs d échantillonnage qui peuvent être associées à la biopsie hépatique. 7 Limites Cet examen n est pas réalisable en présence d ascite et est associé à un taux d échec technique de l ordre de 15% en présence d une paroi abdominale trop épaisse, comme en présence d une obésité. 24 Une insuffisance cardiaque congestive, une hépatite aiguë, 25 ou la présence d amyloïdose 26 peuvent être à l origine de valeurs d élastométrie anormalement élevées, suggérant à tort une fibrose. Le fibroscan n informe pas sur la présence éventuelle d inflammation ou de stéatose, et par conséquent ne remplace pas la biopsie du foie pour le diagnostic d une stéatohépatite par exemple. La mesure d élastométrie par fibroscan est disponible dans la plupart des centres hospitaliers universitaires, et son prix est d environ CHF 300. (non remboursé actuellement). Diagnostic de fibrose et de cirrhose par le fibroscan La valeur du fibroscan pour le diagnostic non invasif de fibrose a été étudiée lors d hépatopathies chroniques d étiologies diverses, mais principalement lors d hépatite virale C. 27 Les valeurs seuils d élastométrie correspondant à la présence d une fibrose dite significative (stade F2 selon le score METAVIR) varient selon les études. 28 Une telle variabilité existe tant au sein d une même maladie qu entre des hépatopathies de différentes étiologies. La figure 1 illustre Hépatite C Hépatite B NAFLD Alcool Hépatite C Hépatite B NAFLD Alcool 5 10 Valeur seuil pour fibrose M F2 Valeur seuil pour fibrose F kpa Figure 1. Liste non exhaustive des valeurs seuils proposées par différents auteurs dans différentes étiologies (Adaptée de réf. 29 ). F4 : fibrose extensive ; F2 : fibrose significative ; NAFLD : non-alcoholic fatty liver disease. Revue Médicale Suisse 27 juin

4 Tableau 3. Récapitulatif des avantages et des inconvénients des différentes méthodes pour diagnostiquer la fibrose Méthodes Avantages Inconvénients Fibroscan (ou élastographie 1. Non invasif 1. Seuil de fibrose mal défini au sein d une même étiologie ultrasonore impulsionnelle) 2. Repose sur des principes physiques et parmi les différentes autres maladies du foie 3. Permet dans certains cas d éviter la ponction-biopsie 2. Taux d échecs (ascite, obésité, stase) hépatique (PBH) Marqueurs sanguins 1. Non invasifs 1. Influence possible par des facteurs extrahépatiques non invasifs de fibrose 2. Reposent sur des principes physiques 3. Permettent dans certains cas d éviter la PBH Ponction-biopsie hépatique 1. Précision diagnostique 1. Geste invasif : complications hémorragiques, décès 2. Information histologique 2. Variabilité interobservateur Activité nécrotico-inflammatoire 3. Erreur d échantillonnage Fibrose 4. Coût Stéatose Lésions biliaires, lésions vasculaires 3. Calcul d un score fréquemment accepté (METAVIR) 4. Possible analyse plus précise de la fibrose par morphométrie ces différences de valeurs seuils. Les valeurs seuils de fibroscan pour un score de fibrose F4, à savoir une fibrose extensive, varient sensiblement selon l étiologie de l hépatopathie et les études. Toutefois, une valeur seuil d environ 12 kpa semble indiquer la présence d une fibrose extensive ou d une cirrhose (figure 1). 29 Y a-t-il un intérêt à combiner le fibroscan avec une autre technique? Si plusieurs tests non invasifs de fibrose donnent des valeurs convergentes, à savoir l absence de fibrose hépatique significative, cela permet de mieux orienter la prise en charge, et notamment le recours à une biopsie du foie. 29 Dans une étude récente, la combinaison de la mesure d élastométrie par fibroscan et d un test sanguin non invasif de fibrose (par exemple : fibromètre) permettait un diagnostic de fibrose significative (AUC 0,892) ou de cirrhose (AUC 0,917) avec une performance supérieure au fibroscan seul (M F2 : 0,892 versus 0,867, cirrhose 0,917 versus 0,835) (tableau 2). Avec cette approche diagnostique, les auteurs décrivent une réduction du recours à la PBH dans plus de 90% des cas. Il faut toutefois relever un taux avoisinant 50% de patients mal classifiés dans les stades intermédiaires de fibrose selon le score histologique METAVIR. 30 Tests radiologiques Echographie abdominale L échographie abdominale est fréquemment utilisée lors de suivi d hépatopathie chronique, notamment pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire. A un stade avancé de fibrose, les anomalies telles qu un élargissement du tronc porte, un ralentissement du flux portal, une surface du foie irrégulière et une splénomégalie sont très évocateurs de cirrhose. La performance diagnostique de l échographie pour un stade intermédiaire de fibrose est par contre insuffisante. 32 Elastographie par IRM Par rapport à l élastométrie (fibroscan), discutée précédemment, l élastographie par IRM explore un volume plus important du foie et n est pas limitée par la présence d ascite ou l épaisseur de la paroi abdominale. Bien qu encore peu étudiée, l élastographie par IRM évalue la fibrose hépatique avec une sensibilité, une spécificité et une reproductibilité supérieures à celles rapportées par le fibroscan. 33 L accessibilité d un tel examen est encore limitée par son coût. La place exacte de l élastographie par IRM devra être déterminée dans des études futures. conclusion Ces dernières années ont vu se développer de nombreux marqueurs non invasifs de fibrose, essentiellement pour diminuer le recours systématique à la biopsie du foie et améliorer la surveillance de patients atteints d hépatopathie chronique (tableau 3). Les données actuelles sont en majorité issues d études menées chez des patients atteints d hépatite virale C. Elles montrent que l absence de fibrose significative ou la présence d une fibrose extensive ou d une cirrhose peuvent être raisonnablement prédites à l aide de tests sériques ou radiologiques comme le fibroscan. Il existe toutefois un certain degré de variabilité des valeurs seuils de ces tests non invasifs d une étude à l au tre et entre les différentes causes de maladies du foie. Cela requiert une certaine prudence dans leur interprétation, notamment dans des valeurs intermédiaires. Bien que la biopsie hépatique souffre de certaines limites (biais d échantillonnage, taille de l échantillon), nous pensons qu elle garde toute sa place dans la démarche diagnostique d une maladie du foie, notamment lorsque le test non invasif suggère un stade dit «intermédiaire» de fibrose, et lorsque l ensemble des lésions histologiques doit être documenté. Elastométrie par IRM En raison des limites de l imagerie morphologique dans la détection de la fibrose hépatique, des méthodes d IRM fonctionnelles ont été récemment proposées Revue Médicale Suisse 27 juin 2012 Revue Médicale Suisse 5 janvier

5 > > > Implications pratiques La ponction-biopsie du foie reste à l heure actuelle l examen de référence pour évaluer la fibrose hépatique Le fibroscan est une technique d ultrason dont une valeur seuil d environ 12 kpa semble indiquer la présence d une fibrose extensive ou d une cirrhose Les tests non invasifs de fibrose pourraient permettre de mieux sélectionner les patients candidats à une biopsie hépatique, tout particulièrement en cas d hépatite C, mais n évaluent pas les autres types de lésion du foie Bibliographie 1 Schuppan D, Ruehl M, Somasundaram R, Hahn EG. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis. Semin Liver Dis 2001;21: Gines P, Cardenas A, Arroyo V, Rodes J. Management of cirrhosis and ascites. N Engl J Med 2004;350: Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349: Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD. 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