Prise en charge des personnes prédisposées au cancer Syndrome Sein-Ovaire et Syndrome de Lynch Dispositif CaPLA

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1 Prise en charge des personnes prédisposées au cancer Syndrome Sein-Ovaire et Syndrome de Lynch Dispositif CaPLA Réunion de lancement Dispositif CaPLA 31 Mars 2016 Dr Virginie Bubien (Oncogénétique Institut Bergonié) Dr Véronique Bousser (Réseau de Cancérologie d Aquitaine)

2 Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire Car il résulte de l accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire Dans la majorité des cas, c est «l environnement» qui est responsable Evènements somatiques Cancer sporadique jfd,s; Dans la minorité des cas (5 à 10% des cas), une mutation est présente dès la conception au niveau d un ovule ou d un spermatozoïde Evènement constitutionnel Cancer héréditaire ou Prédisposition héréditaire au Cancer 7 a *fow yezue H. Sobol, DU Oncogénétique Marseille

3 Génétique somatique # Génétique constitutionnelle Accumulation d évènements mutationnels Phénomène multi-étapes Transmissible à travers la mitose Anti-oncogènes / oncogènes Perte de la stabilité du génome cellulaire Transmission mendélienne (autosomique dominant ou récessif) Anti-oncogènes / oncogènes Cancer héréditaire (5 à 10 %) Carcinogénèse

4 Prédisposition héréditaire au cancer Quand y penser? Récurrence familiale de cancers dans une même branche parentale (au moins 3 cas pour les K fréquents; au moins 2 cas pour les K rares) Age de survenue précoce Tumeurs primitives multiples (ex : sein et ovaire) Tumeurs bilatérales, multifocales (ex : K rein) Certains types histologiques (CMT et mutation RET) Manifestations phénotypiques associées (Macrocéphalie et Cowden)

5 Syndrome Sein - Ovaire Prédisposition au cancer du sein et de l ovaire la plus fréquemment identifiée Fréquence estimée: 1/500 femmes Transmission autosomique dominante Mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 et BRCA2

6 Gènes suppresseur de tumeur Réparation des cassures double brin de l ADN par Recombinaison Homologue Intérêt thérapeutique ++ - Sels de platine - Anti-PARP

7 Mutation BRCA : Risque tumoral et Prise en charge Expose à une majoration des risques tumoraux mammaires et ovariens BRCA1 : KS 57% et KO 40% à 70 ans BRCA2 : KS 49% et KO 18% à 70 ans (Chen et al, JCO 2007) Variabilité du risque inter et intrafamiliale (Etude GEMO) Justifie la mise en place d une prise en charge adaptée Recommandations Institut National du Cancer (INCa) Avril 2009

8 Surveillance mammaire : - Palpation mammaire 2x/an, dès 20 ans - Mammo, Echo, IRM mammaires 1x/an, dès 30 ans Efficacité du dépistage par IRM : - Sensibilité augmentée / mammographie (Warner et al, JAMA 2004) - Diminue de 70% incidence de K avancé (Warner et al, JCO 2011) - Diminue le risque de K de l intervalle de 50 à 10% (Plevritis et al, JAMA 2006) Surveillance ovarienne : Ex clinique gynécologique et EPEV 1x/an, dès 35 ans Chirurgie prophylactique : mammaire et ovarienne

9 Place de l annexectomie prophylactique (AP) Recommandée car dépistage KO non efficace Après concertation pluridisciplinaire + consultation psy + délai de réflexion Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) PROSE consortium (Domchek et al, JAMA 2010) Nuance BRCA2 mutées : pas de KO à partir de 45 ans BRCA1 mutées : Diminue le risque de 70% KO sans KS préalable et de 85% KO si KS préalable à partir de 40 ans Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008) PROSE consortium (Domchek et al, JAMA 2010) Nuance BRCA2 mutées : diminue KS de 64% sans KS préalable BRCA1 mutées : diminue KS de 37% si réalisé < 50 ans et sans KS préalable Place de la fimbriectomie? (Résultats PHRC en cours) Evite la ménopause précoce Potentiel de fertilité conservé (PMA) Nécessité d un 2 nd geste chirurgical à 50 ans

10 AP recommandée!

11 Mutation identifiée BRCA : Risque accru de KS controlatéral Haffty et al,the Lancet, 2002 Effectifs K même sein (12 ans) K controlatéral (12 ans) Tumeurs sporadiques % 9 % Tumeurs héréditaires % (p = 0.001) 42 % (p = 0,001) Metcalfe et al, JCO, 2004 (n = 491); Pierce et al, JCO, 2006 (cas = 160 vs témoins = 445); Graeser et al, JCO, 2009 (n = 2020) Risque KS controlatéral : 29,5 % à 10 ans; 26 et 39% à 10 et 15 ans vs 3 et 7 %; 47,4 % à 25 ans Facteurs prédictifs : âge de survenue précoce du 1 KS (<50ans), annexectomie non réalisée, +/-Tamoxifène non pris, +/- mutation BRCA1 Metcalfe et al, BJC, 2011 (n = 810) Risque KS controlatéral à 15 ans: 36,1 % pour BRCA1 mutées vs 28.5 % BRCA2 mutées Facteurs prédictifs : âge de survenue précoce (<50ans), atcd familiaux de KS à début précoce, annexectomie non réalisée

12 Place de la mastectomie prophylactique (MP) Alternative à la surveillance mammaire car dépistage par IRM efficace Après concertation pluridisciplinaire + consultation psy patiente et couple délai de réflexion Diminue KS > 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010) Acceptabilité difficile 36 à 50% des femmes choisissent la MP aux USA vs <10% en France (Cohorte GENEPSO)

13 MP : Alternative à la surveillance!

14 Le Syndrome de Lynch Prédisposition au cancer colorectal la plus fréquemment identifiée 3 à 5% des CCR (1% pour la PAF) Transmission autosomique dominante Mutation constitutionnelle des gènes MMR : MLH1 et MSH2++ puis MSH6 et PMS2 «DNA Mismatch Repair» : Complexe multiprotéique de réparation des mésappariements de l ADN

15 Syndrome de LYNCH et phénotype tumoral Immunohistochimie : Perte MLH1/PMS2 ou MSH2/MSH6 Biologie moléculaire : Instabilité des microsatellites (MSI) Phénotype RER positif Microsatellites = séquences répétées dans le génome humain sujettes à des erreurs d appariement de nucléotides au cours de la réplication de l ADN Lynch = Défaut de réparation des mésappariements de l ADN MSI Normal Tumeur MSI Amélioration du dépistage du Syndrome de Lynch : Indication d un test RER Pour tout CCR < 60 ans Quelque soit l histoire familiale

16 Bilan des tests RER réalisés en Aquitaine Année Nb de tests réalisés Nb. de tests positifs Nb. de patients vus en consultation 19 (68%) 26 (54%) Les patients avec un test RER + ne sont pas tous vus en cs d Oncogénétique!

17 Mutation MMR : Risque tumoral et Prise en charge Expose à une majoration des risques tumoraux essentiellement colorectal et endométrial : 50 % KCR à 70 ans % K Endomètre à 70 ans (Bonadona et al, JAMA 2011 (Etude ERISCAM)) Mais également à d autres cancers : % K Ovaire à 70 ans 6 % K Gastrique (MLH1) < 3 % pour les autres localisations (Bonadona et al, JAMA 2011 (Etude ERISCAM)) Justifie la mise en place d une surveillance adaptée Recommandations Institut National du Cancer (INCa) Avril 2009

18 Surveillance digestive : - Coloscopie avec chromoendoscopie tous les 2 ans dès 20 ans - FOGD tous les 4 ans Améliore la survie +++ (Jarvinen et al, J Clin Oncol,2009) Surveillance utéro-ovarienne : Ex clinique gynécologique et EPEV 1x/an dès 30 ans +/- biopsie endométriales Chirurgie prophylactique : Hystérectomie totale (avec ovariectomie) à partir de l âge de la ménopause Après RCP, Cs psy et délai de réflexion

19 Suivi coloscopique Refus du suivi coloscopique Efficacité de la prise en charge coloscopique 178 sujets : mutation MLH1 p.gln510* Effectif Colorectal cancer Décés CRC (11%) 3 (2%) (27%) 3 (12%) Stupart et al. Colorectal dis. 2009;11:

20 Participation aux programmes de surveillance Défaut de participation Compliance: 58% Compliance: 80% Vasen et al. Gut 2013;62:

21 Suivi des personnes prédisposées : Contexte national puis régional Des expériences pilotes : AAP INCa régions (Nord de la France) AAP DGOS/INCa en 2012 : Projet Aquitaine-Limousin CaPLA (Cancer Prédisposition Limousin Aquitaine) Porté par le Dr Michel Longy (CLCC de Bordeaux) Equipes associées : CHU de Bordeaux CHU de Limoges Réseau de Cancérologie d Aquitaine

22 Le dispositif CaPLA : Une aide à la prise en charge Elaborer un schéma organisationnel permettant de garantir et coordonner la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer en Aquitaine et Limousin Mettre en place un suivi individualisé des personnes prédisposées héréditairement au cancer Assurer l accès aux compétences multidisciplinaires Assurer une activité de recours et d expertise pour les cas difficiles

23 Critères d inclusion Pathologies digestives Mutation identifiée : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MUTHY Patient à haut risque sans mutation identifiée : phénotype RER +, ou avec antécédents personnels ou familiaux évocateurs. Le choix des personnes qui rentreront dans cette catégorie sera laissé à chaque oncogénéticien. Pathologies gynécologiques Mutation identifiée : BRCA1 et 2, PALB2 Patient à haut risque sans mutation identifiée : avec antécédents personnels ou familiaux évocateurs. Le choix des personnes qui rentreront dans cette catégorie sera laissé à chaque oncogénéticien. Autres syndromes : prise en charge ultérieure dans le dispositif Inclusion des patients de façon prospective dans un 1er temps

24 Qui participe à l organisation? Les unités d oncogénétique Aquitaine et Limousin : Oncogénéticiens, Conseillers en génétique, Assistantes médicales et ARC Le laboratoire de génétique moléculaire de l Institut Bergonié pour les 2 régions Les RCP Le Réseau de Cancérologie d Aquitaine : «Cellule de coordination interrégionale» Les médecins suivant ces patients : Ville et/ou établissement : gynécologues, gastro-entérologues, médecins généralistes, radiologues, oncologues Les patients seront sollicités en dernier recours pour le retour d information

25 Organisation Phase d inclusion Phase de définition du Programme de Surveillance Personnalisé (PSP) Phase de suivi

26 Organisation Phase d inclusion Consultation d oncogénétique Identification des mutations Rendu des résultats note d information CaPLA Consentement Phase de définition du Programme de Surveillance Personnalisé (PSP) Phase de suivi

27 Consultation de remise des résultats d analyse génétique : Proposition de participation au dispositif CaPLA

28 Organisation Phase d inclusion Consultation d oncogénétique Identification des mutations Rendu des résultats note d information CaPLA Consentement Phase de définition du Programme de Surveillance Personnalisé (PSP) RCP PSP Fiche d inclusion Envoi aux médecins référents : PSP, CR RCP puis courrier d information Explication au patient du PSP et envoi d un courrier d information et du PSP Phase de suivi

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30 RCP (Oncogénétique) Sein-Gynéco : Inclusion des patients dans le dispositif

31 RCP (Oncogénétique) digestive : Inclusion des patients dans le dispositif

32 Organisation Phase d inclusion Phase de définition du Programme de Surveillance Personnalisé (PSP) Phase de suivi Consultation d oncogénétique Identification des mutations Rendu des résultats note d information CaPLA Consentement RCP PSP Fiche d inclusion Envoi aux médecins référents : PSP, CR RCP puis courrier d information Explication au patient du PSP et envoi d un courrier d information et du PSP Envoi au RCA des CR d examens par les médecins référents Procédure de relance Sollicitation possible des patients par le RCA

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34 Organisation Phase d inclusion Phase de définition du Programme de Surveillance Personnalisé (PSP) Phase de suivi Événement intercurrent Pouvant modifier le PSP Oncogénéticien contacté par RCA pour inscription en RCP et définition d un nouveau PSP Si cancer : sollicitation des médecins pour récupération des CROP et CRAP

35 Etat d avancement Étapes validées Organisation de la coordination Plan de suivi personnalisé Fiches d inclusion pour les pathologies gynécologiques / digestives Note d information et consentement Items de suivi Courriers médecins/patients Développement du logiciel DiCaPLA Autorisation CNIL après 18 mois d attente! En cours Finalisation des tests du logiciel DiCaPLA Information des professionnels Page dédiée sur le site internet du RCA À venir Transmission des informations par messagerie sécurisée Début des inclusions Mars 2016

36 Merci de votre attention Consultation d oncogénétique en Aquitaine Institut Bergonié : / (Mmes E. GARBAY, F. GUTH) - Dr Michel LONGY - Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET - Dr Virginie BUBIEN (Mme F. LATRECH) - Dr Claire SENECHAL-DAVIN CHU de Bordeaux : (Mme L. JAMEAU) - Dr Julie TINAT (A partir du 1/04/2016) - Dr Virginie BUBIEN (Oncogénétique Pédiatrique) CHU de Limoges : Dr Laurence VENAT-BOUVET - Mme Lynda PERVIEUX (ARC) Consultation avancée au CH de la Côte Basque à Bayonne : / (Mmes E. GARBAY, F. GUTH) - Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET Consultation de suivi des personnes prédisposées Institut Bergonié : (Mme F. LATRECH) - Dr Anne FLOQUET - Dr Claire SENECHAL-DAVIN - Dr Yves BECOUARN Conseil en génétique Institut Bergonié : Mme Eglantine JOLLY - Mme Alice DENISE CHU de Bordeaux : Mme Virginie DORIAN Laboratoire d oncogénétique Institut Bergonié : / Pr Nicolas SEVENET (Pharmacien biologiste) - Mme Françoise BONNET (Ingénieur) - Mme Natalie JONES (Ingénieur) - Mmes B. GASTALDELLO, G. GENESTE, D. LAFON et M J. DOCHE (Techniciens) - Mme Jennifer CHIRON (Bioinformaticienne) Réseau de Cancérologie d Aquitaine RCA : / Dr Véronique Bousser (Médecin Santé publique) - Mme Valérie Dumora (Assistante) - M Fabrice Laborde (Informaticien)