Virologie clinique de l Hépatite Delta

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1 Virologie clinique de l Hépatite Delta VHB VHD AgHBs + C. Scholtès MCU-PH, Laboratoire de Virologie Nord, Hôpital de la Croix Rousse, LYON 09/06/2015

2 L hépatite D en quelques chiffres Porteurs chroniques VHB (AgHBs positif) dans le monde : > 400 millions en France : VHD Mortalité dans le monde : 1,2 millions de morts/an du VHB ou de ses complications (cirrhose, CHC) en France : 1300/an Sous-diagnostiquée Estimations : 5 à 20 % des porteurs VHB chroniques => minimum 20 millions pour mémoire : VIH = 34 millions dans le monde => même ordre de grandeur En Fr : cohorte Deltavir 3 à 4% 86% migrants > 50% Af sub-saharienne 20% Europe de l est

3 Sous-diagnostiquée => Dépistage Quand y penser? Dépistage = Ac Anti-VHD Un dépistage systématique des IgG anti-hd devrait être effectué au moins une fois dans la vie des porteurs de VHB (AgHBs positif) Un dépistage doit être effectué spécifiquement si : Forme sévère (aiguë ou chronique) Réplication du VHB faible avec cytolyse «atypique» Facteurs de risque : immigrant d une région à forte endémicité (Afrique, Europe de l est, Mongolie ) 86% des patients de Deltavir sont des migrants Usagers de Drogue IV

4 VHD = Le + pathogène des virus ayant un tropisme pour le foie! Evolution + fréquente et + rapide vers la fibrose et la cirrhose : 70% des patients VHD+ risquent de développer une cirrhose dans les 5 à 10 ans Mortalité 2x plus élevée que mono-vhb 14% de complications sévères à 4 ans (Cohorte HIDIT-1*, patients traités) (décompensation, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès) *Wedemeyer H. et al. N Engl J Med 2011;364: Heidrich B. et al., 2014 Risque d évolution vers cirrhose et CHC corrélé à la charge virale delta Romeo R. et al., EASL 2013; abstract 426

5 Deltavir (cohorte VHD française) Sévérité de l hépatopathie Suivi médian : 4,4 ans [0,8-8,9] STATUT CLINIQUE Initial Fin de suivi Cirrhose 28% 49% Décompensation hépatique 15% 24% CHC 3% 9% Décès ou Transplantation Hépatique 19%

6 Le VHD : des particularités uniques en virologie humaine Le plus petit des virus animaux (36 nm, génome de 1,7 kb) Proche des viroïdes et ARN satellites des plantes Présence d un ribozyme capable d auto-clivage et auto-ligation 1 ORF encodant pour 2 protéines structurales S-HD L-HD Ribonucléoprotéine ARN VHD 1680 nt 36 nm Pas d enzymes : pas de polymérase, pas de protéase : transcription par des polymérases de l hôte Virus défectif : seul il est incapable de se propager => satellite obligatoire du VHB car utilise l enveloppe du VHB (AgHBs) pour se propager

7 Traitement => Seul «traitement» efficace : vaccination anti-vhb = vaccination anti-vhd Le challenge : Pas de cible enzymatique virale (polymérase/protéase) => pas d antiviraux à action directe Les analogues nucléosidiques utilisés contre le VHB sont inefficaces car - ils inhibent la réplication de l ADN du VHB mais pas celle de l ARN du VHD - et ils n ont aucun effet sur la synthèse d AgHBs En 2015 : maladie orpheline Pistes prometteuses en développement

8 Traitement Efficace chez seulement 20% des patients environ : < 10% perte AgHBs et < 30% ARN indétectable Actuel : Interféron IFN n a pas d activité anti-virale sur le VHD in vitro car le VHD inhibe phases précoces de transduction du signal IFN agirait soit sur VHB, soit par immunomodulation Deltavir : 584 patients traités par IFN /1130) 33% d entre eux sont ARN VHD négatif? intérêt d une association avec Adefovir ou Ténofovir : perte + fréquente AgHBs Brichler et al ; Heidrich B. et al 2014., Boyd et al. 2014? Durée 2 ans surement insuffisant : nombreuses rechutes (56%) tardives au-delà de 6 mois après l arrêt du TT => pas de règle d arrêt Mieux toléré que chez les patients VHC Pas de définition de la RVS Importance du suivi de la CV post-thérapeutique Intérêt du suivi de la quantité d AgHBs : meilleur pronostic si diminution, end-point idéal : perte et séroconversion

9 Traitement Médicaments en développement Particules subvirales /ml Virion VHD /ml Virion VHB /ml 3. Assemblage Lonafarnib Myrcludex B NAP 2. Réplication 1. Entrée

10 Entrée Mécanisme lent (macropinocytose?) similaire à l entrée du VHB La myristoylation de la partie pré-s1 de l AgHBs-L est nécessaire à l infectivité du VHD (Blanchet 2007, Abou-Jaoude 2007) Liaison en surface : héparanes sulfates en surface des hépatocytes (Schulze 2007, Leistner 2008) Implication du récepteur NTCP (transporteur d acides biliaires) récepteur putatif du VHB et VHD (Yan 2012) Essai clinique avec Myrcludex B Implique la fonctionnalité du récepteur purinergique P2X7 (Taylor 2010) P2X7 est impliqué dans réponses inflammatoires, donc cela pourrait expliquer l inflammation hépatique liée à la liaison des VHB et VHD in vitro entrée inhibée par sumarine (antagoniste non-spécifique des récepteurs purinergiques) et par le bleu brillant G (antagoniste + spécifique du P2X7)

11 Inhibiteurs d entrée : Myrcludex B Peptide synthétique mimant la partie prés1 myristilée de la protéine d enveloppe L-HBs Inhibe l attachement de l AgHbs à NTCP Intérêt pour inhiber les réinfections post-th et la transmission verticale Etude pilote présentée à l AASLD 2014 diminution de la CV delta > 1log chez quasiment tous les patients bonne tolérance injectable Phase IIb va débuter Urban, 2014

12 Le VHD inhibe la réplication du VHB mais augmente la synthèse d AgHBs Les protéines du VHD modulent la transcription des ARN du VHB en interagissant au niveau des régions promotrices et régulatrices du cccdna Virion VHD AgHD ARN VHD 2,1 kb 2,4 kb AgHBs Traduction Enveloppes = Particules sub-virales Transcription 3,5 kb ARNpg AgHBe core polymérase RT : ARN->ADN Virion VHB

13 Polymères d acides nucléiques (NAP) (Rep-2139Ca) Inhibiteur de synthèse de l AgHBs AgHBs NAP AgHBs = immunomodulateur ; NAP => restauration de l immunité naturelle ; considéré comme un immunostimulant

14 Titre AgHBs (UI/ml) ARN VHD (UI/ml) Rep-2139Ca Perf 1X/sem Essai de phase II en cours : Rep300 données interimaires 12 patients moldaves VHB-VHD, non cirrhotiques REP 2139-Ca REP 2139-Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. 250 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi PEG IFN-α-2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem. 4, 12 et 24 semaines 10 5 AgHBs (Titre) 10 8 ARN VHD LDQ LDQ Semaines Semaines Bazinet M, Moldavie, EASL 2015, Abs. LO2 actualisé

15 Ac Anti-HBs (UI/ml) Rep-2139Ca Apparition des anticorps anti-hbs mg REP 2139-Ca 1x/s 250 mg REP 2139-Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s Semaine) L ajout d IFN semble favoriser l apparition des anticorps anti-hbs Bazinet M, Moldavie, EASL 2015, Abs. L02 actualisé

16 Assemblage Rôle de la grande protéine delta p27 Localisation à la membrane via résidu farnésyl ajouté par des farnésyltransférases cellulaires Interaction entre domaine de p27 et le «domaine de matrice» conservé de l AgHBs (conservé car correspond au site actif YMDD de la polymérase) IWMM YMDD env pol

17 Inhibition de l assemblage Lonafarnib Inhibiteurs de prénylation (farnésylation) : empêche interaction de l AgHD avec l AgHbs et donc la formation des virions Le Lonafarnib est évalué au long cours dans la progeria Le profil de tolérance est acceptable avec des diarrhées, de la fatigue, une anorexie. Bénéficie d un Fast-Track de la FDA

18 Diminution CV log ARN VHD (c/ml) Lonafarnib = inhibiteur oral de la farnelysation de l Ag delta Réduction de l ARN VHD après 28 jours de TT 0,5 0-0,5 Placebo -0,2 log Lonafarnib 100 mg x 2/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 3/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 300 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + Ritonavir 100 mg x 1/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + PEG-IFNα-2a 180 µg x 1/sem. -1-0,74 log -1,5-1,6 log -1,5 log -1,6 log -2-2,5-2,0 log -1,8 log -2,2 log n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 Yurdaydin C, Turquie, EASL 2015, Abs. O118 actualisé

19 Diminution de la CV VHD (log UI/ml) 0 Efficacité virologique à S8 Traitement Post-traitement -0,5-1 -1,5 HIDIT-2 : PEG-IFN 180 µg x 1/s + tenofovir x 1/j (n = 91) -2-2,5-3,0 LNF 100 mg x 2/j + RTN 100 mg x 1/J (n = 3) LNF 100 mg x 2/j + PEG-IFNα-2a 180 µg 1x/sem. (n = 3) -3,5-4, Semaines Yurdaydin C, Turquie, EASL 2015, Abs. O118 actualisé

20 IgM anti-vhd Place controversée dans le suivi : Suivi virologique Pas de corrélation avec la charge virale Corrélation avec une activité hépatique importante (inflammation, transaminases élevées) (Wranke HIDIT-2) AgHBs quantitatif niveau à la baseline n est pas un facteur prédictif baisse en faveur d un meilleur pronostic de réponse au TT Charge virale delta Suivi de l efficacité des TT Standardisation des techniques en cours Variabilité génétique importante => Attention à la technique utilisée : nombreuses sous-quantifications voire non détections (notamment techniques commerciales)

21 Messages importants Dépister le VHD chez tous les patients porteurs d AgHBs 1 seul TT en 2015 : IFN mais décevant mais Plusieurs essais cliniques encourageants : Inhibiteurs d entrée : Myrcludex Inhibiteur de synthèse de l AgHBs : polymères d acides nucléiques NAP (Rep-2139Ca) Inhibiteurs de prénylation (farnésylation) : Lonafarnib Espoir développement rapide (maladie orpheline) => Meilleur traitement : vaccination anti-vhb

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