Comment Traiter une Hépatite. Chronique B en 2009

Transcription

1 SEMINAIRE ATELIER 4 Février 2009 Comment Traiter une Hépatite Chronique B en 2009 CHABI S., BERKANE S.

2 Hépatite Chronique Virale B millions de personnes infectées dans le monde 1,2 Millions décès par an Séroprévalence Ag Hbs en Algérie 2,18% (1998) Histoire naturelle variable Survient chez moins de 5% des cas chez l adulte et dans 90 à 95% des cas d infection périnatale Gravité : risque de cirrhose et de cancer du foie Suivi à vie; détecter chez qui et quand introduire le traitement

3 DÉFINITION Atteinte nécrotico- inflammatoire et fibrosante du foie Liée à la persistance de l infection par le VHB Ag Hbs + > 6 mois

4 2 différentes formes d Hépatite chronique B Ag Hbs + > 6 mois Transaminases > 2N Activité histologique HAI > 4 Sauvage Ag Hbe + DNA VHB > IU/m (> 105 copies/ml) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125: Mutant pré-c / C Ag Hbe DNA VHB > 2000 IU/mL (> 104 copies/ml)

5 Biopsie Hépatique Avantages Stade de fibrose Activité Lésions associées Immunomarquage ADNccc Inconvénients Morbidité Coût Reproductibilité Echantillonnage

6 Hépatites chroniques B: Qui Traiter?

7 4 Phases de l infection VHB chronique AgHBe Ac Anti-HBe ALT activité DNA VHB Phase Immuno- Tolérance Clairance Immune Etat de portage inactif Réactivation Foie Inflammation et fibrose minimes Inflammation chronique active Hépatite modérée et fibrose minime Inflammation active Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;43:S173-S181. Indications optimales du traitement

8 Hépatites chroniques B: Quand Traiter?

9 . Lok ASF & McMahon BJ Hepatology 2007;45: Recommandations thérapeutiques Patients au stade d hépatite chronique(1) AASLD Guidelines HBeAg Positive HBeAg Negative ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN ALT < 1 x ULN ALT > 2 x ULN ALAT + DNA 6 / 12 mois HBV DNA > 20,000 IU/mL HBV DNA < 2000 IU/mL HBV DNA 2,000 IU/mL ALT 1-2 x ULN HBV DNA > 20,000 IU/mL si persistantes et ou âge > 35 ans, ATCD familial de cirrhose ou de CHC, faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2) Traitement indiqué ALAT + DNA 6 / 12 mois ALT 1-2 x ULN HBV DNA ,000 IU/mL faire PBF et traiter si nécessaire ( A2F2) Traiter si persistance

10 Recommandations thérapeutiques Patients au stade d hépatite chronique (2) EASL Guidelines HBV DNA ALT Recommendation EASL guidelines 3 HBeAg(+/-) >2,000 IU/mL ALT >2x ULN Faire la PBF et traiter si atteinte A2 / F2 EASL guidelines 3 ALT <2 x ULN Lésions histo. < A2F2 METAVIR Trt non requis; suivi EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:

11 Recommandations thérapeutiques Patients au stade de cirrhose Cirrhose Compensée Cirrhose Décompensée Qui traiter? Ag HBe positif ou négatif DNA VHB > 2000 UI/mL; ALT non spécifiées DNA VHB < 2000 UI/mL; considérer traitement si ALT élevées DNA VHB négatif; observer Qui traiter? AgHbe positif ou négatif Quelque soit le taux de DNA VHB Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: EASL 2009

12 Objectifs du traitement Ag HBe + ADN VHB Séroconversion HBe Normalisation ALAT Ag HBe ADN VHB Normalisation ALAT Séroconversion HBs Séroconversion HBs Diminution de l ADN super enroulé (cccdna) Diminution des complications de la cirrhose (HTP ou CHC?) Amélioration de la survie

13 Traitements disponibles

14 Hépatite chronique B Immuno-modulateurs IFNa IFNpeg autres cytokines vaccinothérapie CD8+ HBV Antiviraux Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Emtricitabine Clevudine Valtorcitabine Elvucitabine Pradefovir

15 posologie INF PEG 180 ng / semaien, / 48 semianes Lamivudine 100 mg / J > 1 an Adefovir 10mg /J > 1 an Entecavit 0,5 mg / J > 1 an Telbuvidune 300mg/j > 1 an

16 Choix du traitement initial (1) PEG interféron Analogues nucléos(t)idiques -Durée de traitement définie -Réponse au traitement durable -Pas de résistance -Taux élevés de séroconversion AgHBe et AgHBs Avantages -Administration orale, bien tolérés, -Effets secondaires négligeables -Pas de CID en cas de cirrhose décompensée et après transplantation hépatique Inconvénients -Administration sous cutanée -Durée de traitement indéfinie -Effets secondaires fréquents -Risque de résistance antivirale -Contre indiqué si cirrhose avancée -Faible taux de séroconversion Ag Hbs

17 Facteurs prédictifs de réponse à l interféron pégylé Patients Ag Hbe positf Sujet jeune < 60 ans et sans comorbidité DNA VHB basal 10 9 copies/ml ALAT basales > 2-3 x ULN Génotype A ou B Activité nécrotico-inflammatoire à l histologie en l absence de cirrhose Option attractive chez la femme en âge de procréer qui préfère suivre un trt de durée définie

18 Facteurs prédictifs de réponse aux analogues nucléos(t)ides Adulte quelque soit l âge DNA VHB basal 2 x 10 8 IU/mL ALAT basale > 5 x ULN Tout Génotype HBV Cirrhose avec ou sans décompensation

19 Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe +

20 Patients With Undetectable HBV DNA (%) Réponses virologique (DNA VHB indétectable*) à semaines; patients Ag Hbe Essais non comparatifs; populations et design des essais différents PLB LAM ADV ETV LdT TDF Peg- IFN *PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except pour certaines études LAM. Adapted from Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6.

21 HBeAg Seroconversion (%) HBsAg loss (%) Séroconversion AgHbe, Perte de l Ag Hbs, après 1 an de traitement 40 Données à partir des études individuelles, pas de comparaisons directes (différentes populations, différentes valeurs basales) Séroconversion Hbe Perte de l Ag Hbs PegIFN TBV ETV LAM ADV Lau G, et al. N Engl J Med. 2005;352: Janssen H, et al. Lancet. 2005;365: Dienstag J, et al. N Engl J Med. 1999;341: Baraclude [package insert]. Tyzeka [package insert]. Hepsera [package insert]. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Perrillo RP, et al. N Engl J Med. 1990;323: Lok AS, et al. Gastroenterology. 1987; 92: Untreated

22 Patients (%) Séroconversion AgHbe en fonction de la durée du traitement Essais non comparatifs; populations et design des essais différents LAM 40 ETV * Années de traitement ADV LdT Années de traitement *(ETV ETV-901) 16% additional to 31% HBeAg seroconversion in ETV-022 (Year 2). Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19: Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125: Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348: Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD A938.

23 Résultats thérapeutiques Sujet Ag Hbe -

24 Patients With Undetectable HBV DNA (%) Réponse virologique (DNA VHB indétectable*) à semaines; patients Ag Hbe - Essais non comparatifs; populations et design des essais différents ~ LAM ADV ETV LdT TDF Peg- IFN *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies. Adapted from Lok AS, et al. Hepatology 2007;45: Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Peg- IFN + LAM

25 Suivi du traitement par interféron pégylé FNS à 2s puis toutes les 4 semaines, ALAT / mois et TSH / 3 mois DNA VHB sérique / 12 à 24 semaines durant le traitement si réduction à 6 mois < 3Log, changez de traitement Après arrêt du traitement Hbe +: Ag/Ac Hbe / 6 mois Hbe -: Ag/Ac Hbs / 12 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: AASLD guidelines[1]

26 Suivi du traitement par les analogues: Les 2 piliers du traitement oral de l infection VHB Suppression virale Eviter la résistance

27 Suivi du traitement par les analogues: Réponse au traitement Résistance Durée prolongée

28 Patients (%) Incidence cumulée de la résistance aux Analogues N. Essais non comparatifs; populations et design des essais différents LAM ADV, HBeAg negative ETV 46 LdT, all patients LdT, HBeAg positive LdT, HBeAg negative <1 3 0 <1 11? 1.2?? 1.2?? 1.2?? Year 71 TDF 65 Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Adefovir [package insert]. Colonno R, et al. EASL Abstract 781. Lai CL, et al. Gastroenterology. 2005;129: Zeuzem S, et al. AASLD Abstract 994. Marcellin P, et al. AASLD Abstract LB2. Heathcote EJ, et al. AASLD Abstract LB6. Tenney DJ, et al. APASL Abstract PL02

29 Prise en charge de la résistance anti-virale VHB Définition de la résistance? Comment évaluer la résistance? Que faire en cas de résistance?

30 ALT (U/L) HBV DNA log copies/ml Chronologie des évènements de survenue de la résistance Codon 180 Codon 204 Codon 207 Lamivudine 2. Rebond de charge virale 3. Montée des ALAT L L L/M M M M M M M M M M M/V M/V V V V V V V V V V V Mois 1. Résistance génotypique Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: ; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: ; Yuen et al Hepatology 2001; 34: ; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:

31 Change in HBV DNA (log 10 IU/mL) Non réponse, Réponse suboptimale, et échappement virologique Ananalogue Oral Non réponse primaire Réponse suboptimale Virologic breakthrough Nadir 1 log Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Months

32 Change HBV DNA (log 10 IU/mL) Relation entre la détection de la résistance et la sensibilité des tests (PCR en temps réel) 1.0 Drogue anti virale Echappement viral Assay LOD 1 log Nadir 1 log Mois Reproduced with permission from Locarnini S, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Ther 2004; 9: International Medical Press. All rights reserved.

33 Tests de quantification du DNA VHB Weiss J, et al. J Clin Virol 2004; 30: HBV Digene HybridCapture I Digene Corp. HBV Digene HybridCapture II Ultra-SensitiveDigene HybridCapture II Bayer Versant HBV DNA 1.0 Healthcare Versant HBV DNA 3.0 Roche Molecular System Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor Cobas Taqman 48 HBV Diagen/Artus HBV PCR Kit Abbott Abbott RealTime HBV Molecular inc ADN du VHB UI/mL

34 Quand tester la résistance durant un traitement par analogues? Evaluation régulière du DNA VHB sérique AASLD guidelines [1] Tous les 3 à 6 mois 2007 HBV Drug Resistance Working Group [2] DNA VHB avant traitement puis tous les 3 mois sous trt EASL 2009 : tous les 3 mois 1. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok, AS, et al. Hepatology. 2007;46:

35 Que faire en cas de survenue de la résistance virale? 1) Confirmer la résistance (2 prélèvements à 1 mois d intervalle) éliminer une mauvaise compliance +++, non nécessaire si ALAT élevées 2) Adaptation précoce avant l élévation des ALAT Au moment du rebond virologique 3) Adaptation en fonction des données de résistance croisée Changer de famille anti-virale +++

36 Recommandations AASLD en cas de résistance aux analogues Résistance Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Traitements de secours Add adefovir (meilleur que switcher) Switch à l entecavir (augmente le risque de résistance à l ETV) Add tenofovir* ou switch to emtricitabine/tenofovir* Add lamivudine (meilleur que switcher) Switcher ou add entecavir (si pas de résistance à la lamivudine) Switch to emtricitabine/tenofovir* Add ou switcher adefovir or tenofovir* Add adefovir (superior to adefovir switch) Switch to entecavir (increased risk of entecavir-r development) Add tenofovir* or switch to emtricitabine/tenofovir* *Off label. Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:

37 Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap Initiaton du traitement oral A 12 semaines Evaluer la non réponse primaire Réponse primaire Chute du DNA VHB 1 log 10 IU/mL Echec primaire au traitement Chute du DNA VHB NA < 1 log 10 IU/mL Si adhérant, Ajouter une drogue plus puissante Si non adhérant, Corriger A 24 semaines Evaluer les Facteurs prédictifs précoces de l efficacité Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:

38 Suivi du traitement par les analogues: Concept du HBV Roadmap A 24 semaines Evaluer les F. prédictifs précoces de l efficacité Réponse complète DNA VHB négative en PCR Réponse partielle DNA VHB 60 à < 2000 IU/mL Réponse inadéquate DNA VHB 2000 IU/mL Poursuivre le traitement; Contrôle / 6 mois Ajouter une drogue plus puissante; Contrôle / 3 mois Antiviral: faible barrière génétique Ajouter une seconde drogue sans résistance croisée Antiviral: barrière génétique élevée Contrôle / 3 mois; continuer à 48 semaines Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: Antiviral: activité antiviral sous optimale Contrôler / 3 mois; continuer à 48 semaines*

39 Durée du traitement par Analogues nucléos(t)idiques : Ag HBeAg positif 6-12 mois après séroconversion AgHbe; réduire le taux de récidive AgHBe négatif Récidive fréquente à l arrêt du traitement Un traitement à long terme est recommandé Cirrhose Traitement à long terme +++ Traitement combiné fréquemment utilisé Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:

40 QUELLE MOLECULE UTILISER EN 1 ère INTENTION? Bénéfice Risque Décision thérapeutique Forme de HVB Stade

41 Hépatite chronique B active, 1ère ligne thérapeutique AgHBe positif 1) Interferon pégylé Si critères favorables de réponse 2) Analogues nucléos(t)ides Entecavir et Tenofovir: puissance antivirale et faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité lente

42 1ère ligne thérapeutique Ag Hbe négatif 1) Interféron pégylé Pas de critères de réponse pré-thérapeutique Incompatible avec une longue durée de traitement 2) Analogues de nucléosides Entecavir ou Tenofovir : puissance antivirale faible taux de résistance Lamivudine: A éviter +++ Adefovir: efficacité à 5 ans (contrôle virologique et histologique)

43 Patient au stade de cirrhose décompensée Interféron CI (aggrave IHC + infection) Combainaison TRT Liste d attente pour TH Effet antiviral Amélioration de la maladie Retirer de la liste Transplantation Poursuivre la bithérapie + Ig anti HBs

44 Le meilleur Traitement La prévention vaccination +++

45 Conclusions Suivi régulier des hépatites chroniques B (ALAT, DNA VHB, PBF) Savoir: -qui traiter? (bonne indication) -comment traiter? (le bon choix) INF: durée de traitement définie, pas de résistance Antiviraux: risque de résistance, une adaptation précoce des traitements évite la progression de la maladie Majorité des patients maintenus en rémission par un traitement mérite une surveillance optimale Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à long terme des antiviraux Ne pas oublier la vaccination!!!