Allo-immunisations érythrocytaires

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1 Allo-immunisations érythrocytaires B. Carbonne, V. Castaigne, E. Cynober, A. Nguyen, R. Levy, A. Mailloux, A. Cortey, Y. Brossard Centre national de référence en hémobiologie périnatale Service de Gynécologie Obstétrique Hôpital Saint Antoine, Paris

2 Anémie fœtale 1 ère cause : allo-immunisations RhD Kell, Autres (c, E ) Infection materno-fœtale parvovirus B19 Hémorragie foeto-maternelle Syndrome transfuseur transfusé/mfiu d un jumeau -thalassémie Autres infections: CMV, Syphilis

3 Allo-immunisation: mécanisme Mère négative pour un antigène érythrocytaire Fœtus positif pour cet antigène Hématies fœtales Synthèse d Ig maternelles contre Ag érythrocytaires Passage transplacentaire des IgG Hémolyse foetale

4 Conséquences Anémie fœtale Anasarque Mort fœtale in utero Post-natales Anémie Ictère à bilirubine non conjuguée Ictère nucléaire Séquelles neurologiques

5 Suivi d une allo-immunisation Eviter ça! naissances 15% femmes RhD négatif: % ont un enfant RhD positif: % de nouvelles allo-immunisations anti-d: environ % de formes graves: moins de 100 cas par an Entre 0 et 2 cas dans la carrière d un obstétricien

6 Surveillance du risque d anémie fœtale Ac (U CHP) Hb (g/dl) 250 UCHP/ml ou 1mcg/ml ou 5 UI/ml

7 Surveillance du risque d anémie fœtale

8 Doppler cérébral en cas d anémie augmentation du débit cardiaque augmentation du remplissage VD diminution de la viscosité sanguine+++ augmentation de la vitesse du flux sanguin facilement accessible au niveau cérébral écueils techniques ++ limites en pratique

9 Interprétation PSV-ACM 110 pic systolique cérébral (cm/s) âge gestationnel, 95 e percentile 50 e percentile 5 e percentile Mari et al. 2000

10 Corrélation PSV-ACM / hémoglobine fœtale VN FP FN VP VPN: 97,8% R = 0.809, p<0.0001

11 Courbe ROC 100 1,6 MoM 80 1,5 MoM 60 Sensibilité (%) Aire sous Aire la sous courbe la courbe [IC [IC 95%, 95%, ], ], p< p< Spécificité (%)

12 Ecueil technique : angle V.mesurée = V.réelle x cos

13 V.mesurée = V.réelle x cos Si vitesse réelle = 50 cm/sec 0 Vr Vr Vr cos 0 = 1 Vm = 50 cm/sec cos 45 = 0,70 Vm = 35 cm/sec Cos 90 = 0 Vm = 0 Erreur minime si 15 (cos > 0,95)

14 Comment faire (1)?

15 Comment faire (2)?

16 Niveau de recueil du signal? 82% 97% 100% Baisse moyenne de 18% entre partie proximale et distale

17 Traitement : transfusion in utero ou exsanguino-transfusion in utero? 2 6,

18 Traitement : transfusion in utero

19 Comparaison TIU / ETIU ETIU TIU Avantages Pas de surcharge Élimination des GR RhD+ Augmentation du délai entre 2 TIU? Rapide Préférable si abord du cordon difficile Inconvénients Plus long Plus difficile Surcharge? Persistance GR RhD+ Délai plus court entre TIU?

20 Comparaison TIU / ETIU TIU N = 27 ETIU N = 20 Hb initiale 6,8 (1,9) 5,4 (2,3) < 0,05 Hb après TIU 14,3 (1,2) 13,2 (1,8) NS Délai T1-T2 2,1 sem. 1,6 sem. < 0,05 Delta Hb 6,5 (2,5) 4,8 (2,0) < 0,05 p Chute d Hb par semaine 3,2 (1,3) g 3,1 (1,2) g NS Aucun bénéfice de l ETIU / TIU

21 Risques de la TIU 71 TIU chez 47 patientes entre 2003 et IMG et une MFIU dans contexte d anasarque majeure avec lésions cérébrales fœtales 2 MFIU directement imputables au geste de TIU mortalité : 2,8 % par acte transfusionnel comparables à Van Kamp (2005): 3% par acte Anémie de début précoce: jusqu à 5 ou 6 TIU pendant la grossesse

22 Anémies de survenue très précoce 20 SA Rare: 14 patientes en 16 ans Pas de difficulté technique de réalisation du PSV-ACM Difficulté technique de réalisation de la TIU

23 Anémies de survenue très précoce 20 SA Canlorbe et al. Obstet Gynecol patientes/ 21 grossesses/25 TIU 20 SA 2 transfusions intra-péritonéales à 17 SA2j et 17 SA3j 22 TIU intra-vasculaires: la plus précoce : 17SA3j 1 échec 22 succès / 23 actes 20 SA 18 enfants vivants / 21 grossesses Âge gestationnel à la naissance 36 SA (35SA+3 à 37SA+1)

24 Suivi longitudinal: exemple I Mme X. 2ème grossesse: PSF Hb 6,4g/dl ETIU: 12g PSC (cm/s) Alli-immunisation à 90 UCHP Réactivation à 2400 à 26SA Suivi écho-doppler Déclenchement à 36 SA NN Hb 10,2 g/dl PSF Hb 7,5g/dl ETIU: Hb 16g/dl âge gestationnel (SA)

25 Suivi longitudinal: exemple II MCA-PSV (cm/s) Mme D. 3 grossesses en Afrique: 1999: MFIU à 34 SA 2000: MFIU à 34 SA 2002: MFIU à 32 SA: HTA? Grossesse actuelle: Allo- Immunis. Anti-D sévère PSF Hb, g/dl Césarienne à 34 SA pour prééclampsie et RCIU Enfant vivant de 1700g Hb 11,5g/dl UCHP UCHP UCHP âge gestationnel (SA)

26 Perte de valeur prédictive du PSV-ACM après TIU? (Mari 2005; Scheier 2006) Faut il décider du moment de la prochaine TIU sur: Les mesures répétées de PSV-ACM? Le taux d Hb attendu en fonction du taux d Hb post-tiu et de la chute d Hb prévisible? Methodes 201 TIU chez 64 femmes de 2003 à 2009 Allo-immunisation RhD 74% Kell 20% c 3% autres 3% au moins 1 TIU: 64 (100%) au moins 2 TIU: 43 (67%) au moins 3 TIU: 23 (36%)

27 Area under ROC curve of MCA-PSV according to rank of IUT Before IUT1 Before IUT2 Before IUT3 AUC 0.85 [ ] AUC 0.86 [ ] AUC 0.72 [ ]

28 Predictive value of MCA-PSV according to gestational age 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 < 24 weeks -24 GRAPH 0,8 FP 14% 0,7 FP 19% 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, weeks 0 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3, ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, weeks 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 > 32 weeks FP 47% FP 60% NPV > 90% whatever gestational age and rank of IUT 0 0,5 1 1,5 2 2,5

29 Prediction of fetal Hb from post-transfusion value Mean drop in fetal Hb : after 1 st IUT : 0.43 g/dl/day (± 0.17) after 2 nd IUT : 0.36 g/dl/day (± 0.08) after 3 rd IUT : 0.32 g/dl/day (± 0.07)

30 Fetal Hemoglobin (MoM) Prediction of fetal Hb from post-transfusion value Mean drop in fetal Hb : after 1 st IUT : MoM/day [ ] IUT 1.0 (NORMAL) 0.5 (SEVERE ANEMIA) 8 days 14 days 1 25 days Days post-iut

31 Fetal Hemoglobin (MoM) Prediction of fetal Hb from post-transfusion value Mean drop in fetal Hb : after 2 nd IUT : MoM/day [ ] IUT (SEVERE ANEMIA) 13 days 17 days 1 25 days Days post-iut

32 Fetal Hemoglobin (MoM) Prediction of fetal Hb from post-transfusion value Mean drop in fetal Hb : after 3 rd IUT : MoM/day [ ] IUT (SEVERE ANEMIA) 15 days 1 20 days 26 days Days post-iut

33 Conclusion (2) Timing of 1 st IUT: Decision based on MCA-PSV alone Timing of 2 nd IUT: pre-decision made on post-transfusion Hb level Date may be moved up or postponed according to MCA-PSV Timing of 3 rd IUT and next ones Decision mainly based on post-transfusion Hb level If MCA-PSV remains < 1.5 MoM, IUT may be delayed If MCA-PSV > 1.5 MoM: try not to intervene!... (more than 50% false positive) increase frequency of Doppler measurements Intervention if MCA-PSV > 1.7MoM only?

34 Suivi de grossesse RAI 1 er trimestre + Identification +/- dosage-titrage Si Ig anti-rhd ou Kell Génotypage fœtal sur sang maternel Si fœtus positif (ou si autre immunisation) Ac < 1 mg/ml ou < 1/16 Pas de surveillance écho surveillance des Ac tous les 15j à partir de 20 SA (risque de réactivation brutale) Ac > 1 mg/ml ou > 1/32 surveillance écho + PSV-ACM Hebdomadaire dès SA Surveillance dosage-titrage des Ac tous les 15 jours (recherche réactivation)

35 Pronostic de l anémie A court terme; vision classique: Soit régression des signes d anémie (anasarque): bon pronostic a priori Absence de régression de l anasarque: mauvais pronostic Pronostic à long terme: Peu de séries prospectives Développement neurologique normal > 90% à 100%

36 Observation Mme D., 28 ans, 2ème geste 1 ère grossesse normale Allo-immunisation anti-kell à 12SA (titre 1/256) 19 SA: élévation du pic systolique / artère cérébrale moyenne 2.5 MoM SA: Anasarque PSV-ACM 3.6 MoM Reverse flow à l ACM pic systolique cérébral (cm/s) , 95 e percentile 50 e percentile 5 e percentile Transfusion in utero: Hb=1,3g/dl avant la transfusion Remonté à 11,3g/dl âge gestationnel

37 Observation (suite) Evolution Disparition de l anasarque à J8 Normalisation du PSV-ACM 22 SA: 2 ème TIU 23 SA: Dilatation ventriculaire à 12 mm 25 SA : 3 ème transfusion 26 SA: dilatation ventriculaire à 14mm IRM cérébrale fœtale précoce

38 IRM cérébrale fœtale

39 Conclusion I Allo-immunisation reste une maladie grave Ne pas oublier la prévention (RhD uniquement)! Prévention sur signes d appel Réduction des immunisations de 90% depuis 1970 Prévention systématique 300 mcg IM ou IV à 28 SA Réduction des immunisations de 60-80% supplémentaires Bientôt une immunoglobuline anti-d recombinante?

40 Conclusion II Majorité des anémies fœtales = contexte d allo-immunisation connue On ne devrait pas se retrouver en situation d anasarque Nécessite un suivi rapproché Intérêt+++ du PSV-ACM En lien avec centre spécialisé Anémie fœtale majeure + anasarque Proposer IRM cérébrale fœtale