Traitement de la thromboembolie : le besoin de perspectives multiples

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1 Traitement de la thromboembolie : le besoin de perspectives multiples http :// Dr Jeffrey Weitz interroge un groupe d experts internationaux à propos de l utilisation des NACO dans différents aspects de la pratique clinique Dr Jeffrey I. Weitz : Bonjour, je suis Jeff Weitz, professeur de médecine et de biochimie à la McMaster University d Hamilton, en Ontario. Bienvenue dans cette série d entretiens intitulée «Traitement de la thromboembolie : le besoin de perspectives multiples». Je suis accompagné aujourd hui, lors du congrès de la Société internationale de thrombose et d hémostase de Toronto en Ontario, par Alex Spyropoulos, directeur des services d anticoagulothérapie et de traitement de la thrombose clinique et professeur de médecine à l école de médecine d Hofstra North Shore-LIJ, à Hempstead, dans l état de New York. Bienvenue Alex. Traitement de la thromboembolie Le besoin de perspec3ves mul3ples 1. Prise en charge péri- interven3onnelle des NACO dans le cadre d actes programmés Modérateur Dr Jeffrey I. Weitz Professeur de médecine et de biochimie McMaster University Directeur exécu9f, Thrombosis & Atherosclerosis Research Ins9tute Hamilton, Ontario, Canada Intervenant Dr Alex C. Spyropoulos Professeur de médecine École de médecine d Hofstra North Shore- LIJ Directeur des services d an9coagulothérapie et de traitement de la thrombose clinique North Shore- LIJ Health System Hempstead, New York Dr Alex C. Spyropoulos : Jeff, je vous remercie de m avoir invité. Dr Weitz : Alex, les anticoagulants oraux non antivitamine K (NACO) sont de plus en plus utilisés dans la pratique clinique. En quoi les NACO simplifient-ils la prise en charge périinterventionnelle des patients subissant un acte programmé?

2 Dr Spyropoulos : Je pense à l un des avantages principaux des NACO utilisés dans le cadre péri-interventionnel. Comme vous le savez bien, ils ont un délai d action rapide et une neutralisation de l effet relativement rapide [1], ce qui les rend parfaits pour une utilisation dans le cadre péri-interventionnel, en matière de stratégie d anticoagulothérapie. Il faut simplement les interrompre, arrêter de les utiliser juste avant l intervention chirurgicale et, selon le risque hémorragique lors de l intervention, reprendre les agents. Dans les 3 heures qui suivent, vous retrouvez le pic de l effet anticoagulant. Dr Weitz : Si nous préparons les patients à des actes programmés, combien de temps avant l intervention devons-nous interrompre leur médicament et cette approche fonctionnet-elle vraiment? Avons-nous appris quelque chose concernant ces approches lors de ce congrès? Pharmacologie des NACO Dabigatran étexilate Rivaroxaban Apixaban Édoxaban Enzyme cible Thrombine Facteur Xa Facteur Xa Facteur Xa T max (h) Élimina9on t ½ vie (h) (pa9ents jeunes) ; (pa9ents âgés) Clairance non rénale/ rénale de la dose absorbée (%) Posologie 20/80 65/35* 73/27 50/50 Deux fois par jour Une fois par jour Heidbuchel H, et al. Europace. 2013;15: [1] ; Savaysa PI [28] Deux fois par jour *Clairance rénale supplémentaire de 33 % après dégrada9on métabolique en substance inac9ve. Une fois par jour Dr Spyropoulos : Dans un premier temps, nous devons penser au risque hémorragique lié à l intervention. S agit-il d un acte à faible ou à haut risque hémorragique? Dans un second temps, nous devons penser à la fonction rénale du patient ; nous le savons, les NACO et en particulier le dabigatran, sont plus sensibles à la fonction rénale du patient que d autres agents [1].

3 La plupart du temps, dans le cas d actes à faible risque hémorragique, nous acceptons la présence d un effet anticoagulant léger, nous attendons qu environ 2 à 3 demi-vies de NACO s écoulent, ce qui signifie que pour la plupart de ces actes à faible risque hémorragique, nous pouvons simplement arrêter les NACO 1 à 2 jours avant l intervention. D autre part, dans le cas d actes à haut risque hémorragique, nous devons attendre 5 demivies complètes, afin que l effet anticoagulant soit éliminé. La plupart du temps, nous ajoutons un jour à chacun de ces modèles, environ 2 à 3 jours d arrêt avant un acte à haut risque hémorragique ; et si les patients ont une insuffisance rénale modérée, nous ajoutons encore un jour. Dr Weitz : Ceci nous indique quoi faire avant l intervention. Que faisons-nous avec un patient ayant subi une intervention à haut risque hémorragique et présentant également un risque modéré à élevé d accident vasculaire cérébral? Par exemple, un patient atteint de fibrillation auriculaire (FA). Que faisonsnous après l intervention, si nous devons réadministrer des NACO à ce patient? Dr Spyropoulos : C est une excellente question, car il y a deux phases dans la prise en charge péri-interventionnelle. Ce que nous avons appris au sujet de la coagulation péri-interventionnelle, c est que l hémorragie survient véritablement au cours de la période qui suit l intervention. Pour ce qui est des actes à haut risque hémorragique, nous savons que si nous administrons les NACO trop près de l intervention (p. ex. dans les 24 heures), il y a un risque hémorragique. Pour les actes à haut risque hémorragique, nous devons attendre au moins 48 à 72 heures avant de reprendre les doses thérapeutiques de NACO. Stratégies d an3coagulothérapie Actes à faible risque hémorragique : 3 demi- vies de NACO doivent s écouler = interrompre 1 à 2 jours avant l interven9on Actes à haut risque hémorragique : 5 demi- vies de NACO doivent s écouler = interrompre 2 à 3 jours avant l interven9on (+ 1 jour pour les pa9ents présentant une insuffisance rénale modérée) Reprise des NACO Risque hémorragique élevé et risque d accident vasculaire cérébral (AVC) modéré à élevé Asendre au moins 48 à 72 heures avant de reprendre les doses thérapeu9ques de NACO + risque de TVP Doses prophylac9ques durant la période intermédiaire/ou HNF, HBPM Au terme de la période de risque hémorragique (~ < 72 heures), reprendre les NACO à pleine dose Ce que nous pouvons faire, en particulier pour les interventions présentant un

4 risque de thrombose veineuse profonde (TVP), c est administrer des doses prophylactiques de NACO au cours de cette période intermédiaire. Si le patient ne peut tolérer un médicament par voie orale, nous pouvons toujours administrer des doses prophylactiques d héparine par voie parentérale, soit de l héparine non fractionnée (HNF), soit de l héparine de bas poids moléculaire (HBPM). Au terme de cette période de risque hémorragique, qui dure habituellement 72 heures, nous pouvons reprendre les NACO à pleine dose. Dr Weitz : La raison pour laquelle nous tenons à reprendre les NACO peu après l intervention est que, comme vous l avez dit, ils ont un délai d action rapide. Si nous les administrons à des doses thérapeutiques, nous obtiendrons un effet anticoagulant total en quelques heures seulement. Dr Spyropoulos : Tout à fait. Ainsi le profil pharmacocinétique de la plupart des NACO ressemble de près à celui d agents standards administrés par voie parentérale comme les HBPM. Dr Weitz : Est-il nécessaire de mettre en place un relais avec un anticoagulant par voie parentérale pour un patient prenant des NACO avant l intervention? Dr Weitz : Jeff, c est là une excellente question ; à mon avis, «relais» est un terme inapproprié lorsqu il qualifie un NACO.

5 Un des principaux enseignements tirés de ce congrès est que l utilisation de doses thérapeutiques en relais d un traitement par l héparine, l HNF et encore plus avec l HBPM, entrainera par la suite un risque d hémorragie grave presque trois fois plus élevé dans la période qui suit l intervention, et n offre absolument aucun avantage quant à la réduction du risque immédiat d accident vasculaire cérébral ou d embolie systémique dans la période qui suit l intervention [2]. Dr Weitz : N est-ce pas la demi-vie de l HBPM qui avait d abord été utilisée pour un relais avant l intervention, de façon similaire à la demi-vie du NACO? Essai BRIDGE Essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (n = 1884). Les pa9ents ont arrêté la warfarine et ont été 9rés au sort pour recevoir soit l HBPM soit le placebo administré(e) par voie sous- cutanée (SC) deux fois par jour, entre 3 jours et 24 heures avant l interven9on puis 5 à 10 jours après l interven9on. Les pa9ents ont fait l objet d un suivi durant 30 jours. Accidents thrombo- emboliques artériels (%) (AVC, ES ou AIT) Sans traitement de relais n = 950 Avec traitement de relais n = 934 0,4 0,3 Hémorragie grave (%) 1,3 3,2 Douke9s JD, et al. N Engl J Med [Publica9on en ligne avant impression] [2] IC à 95 %; valeur p IC à 95 %, 0,6 à 0,8 ; p = 0,01 pour la non- infériorité RR : 0,41 IC à 95 %, 0,20 à 0,78 ; p = 0,005 pour la supériorité Dr Spyropoulos : Tout à fait. Sur le plan pharmacocinétique, ces agents, l HBPM et les NACO comme agents de relais, ont des profils très similaires. Il n est pas vraiment utile d utiliser un agent plus que l autre. Et nous avons à présent des données très intéressantes. Il s agit d une sous-étude de la base de données RE-LY [3], qui était un essai de phase 3 de grande envergure évaluant le dabigatran administré à des patients atteints de FA ; nous devons avoir à l esprit qu il s agissait d un essai en ouvert. Environ 15 à 17 % des patients dans 2 groupes prenant le dabigatran ont reçu un traitement de relais à base d héparine dans le cadre péri-interventionnel. Nous avons obtenu les mêmes résultats que pour l étude BRIDGE [2], c est-à-dire un risque hémorragique trois fois plus important et absolument aucune réduction du risque d accident vasculaire cérébral, d embolie systémique ou de thromboembolie. Une stratégie de relais doit tout particulièrement être évitée avec des NOCA utilisés dans le cadre périinterventionnel. Sous- étude RE- LY Relais Traitement Sans traitement Arrêt du dabigatran de relais de relais Valeur p Hémorragie grave(%) 6,5 1,8 0,001 Thromboembolie (%) 1,2 0,6 0,16 AVC ou ES 0,5 0,3 0,46 Arrêt de la warfarine Hémorragie grave(%) 6,8 1,6 < 0,001 Thromboembolie (%) 1,8 0,3 0,007 AVC ou ES 0,5 0,2 0,321 Douke9s JD, et al. Thromb Haemost. 2015;113: [3] Dr Weitz : J ai l impression de les NOCA

6 rationalisent la prise en charge périinterventionnelle, par rapport à ce que nous devons faire avec des AVK tels que la warfarine. Dr Spyropoulos : Tout à fait. Je peux vous assurer, en tant que personne ayant mis en place l une des premières cliniques relais aux États-Unis, que l arrêt de la warfarine 5 jours avant l intervention, l instauration d un traitement de relais, puis la réadministration de warfarine, la réadministration du traitement de relais, était une entreprise très complexe et longue et nécessitait des protocoles complexes et détaillés. Nous avons à présent rationalisé et simplifié cette procédure grâce à l utilisation des NACO. Comme je l ai mentionné, nous interrompons simplement les NACO, en fonction du risque hémorragique lié à l intervention et de la fonction rénale du patient, puis nous reprenons l administration des NACO après l intervention. Tous est maintenant beaucoup plus simple grâce à cela. Dr Weitz : Merci Alex.

7 Dr Weitz : Nous venons de discuter de la prise en charge des patients sous traitement anticoagulant qui doivent subir un acte programmé. Discutons à présent de ce que nous devons faire pour ceux qui nécessitent des interventions chirurgicales d urgence ainsi que de la prise en charge de l hémorragie grave chez les patients prenant des NACO. Je suis maintenant avec Mark Crowther, professeur et directeur du Département de pathologie et de médecine moléculaire de la McMaster University, à Hamilton, en Ontario. Mark, prenons tout d abord un patient qui prend des NACO et nécessite une chirurgie d urgence. Que faisons-nous à présent et que ferons-nous lorsque nous aurons l antagoniste spécifique? Dr Mark A. Crowther, MSc : C est une très bonne question, Jeff. Lorsqu un patient nécessite une chirurgie d urgence, vous devez discuter avec le chirurgien et lui faire confirmer si l intervention doit avoir lieu immédiatement. Souvent, l intervention chirurgicale peut être repoussée de 6 à 12 heures. Plus vous pouvez repousser l intervention avec ces agents ayant une courte demi-vie, moins l effet anticoagulant sera présent lorsque le patient se trouvera au bloc opératoire. Si le patient nécessite véritablement d être opéré immédiatement, en l absence d antidotes, le patient devra être transporté au bloc opératoire (BO) et le chirurgien devra être préparé à l éventualité d une hémorragie plus importante que d habitude. Rappelez-vous que l hémorragie est en fait assez inhabituelle et que de nombreux patients sous traitement anticoagulant sont envoyés au bloc immédiatement. La chirurgie vasculaire est souvent réalisée sur les patients prenant 1 à 3 anticoagulants ; tant que la technique chirurgicale est réalisée de manière attentive, l hémorragie est relativement inhabituelle.

8 Néanmoins l opérateur doit être conscient du risque hémorragique et vous devez vous assurer d avoir prévu des stratégies de réanimation, en cas de besoin. La mise à disposition d agents antagonistes spécifiques, ou antidotes, simplifie grandement les choses. Le patient peut nécessiter d être conduit au bloc, mais vous aurez tout de même à discuter du caractère urgent ou non de l intervention. Si l intervention est véritablement urgente, alors j envisagerais d administrer l antidote immédiatement avant l intervention. La bonne nouvelle, c est que des études sur les antidotes (ou agents antagonistes spécifiques) sont en cours, à des doses fixes, sur la base du temps suivant la prise du médicament et de la nature du médicament, et qu ils ne nécessitent aucune surveillance. Vous pouvez administrer l antagoniste et le patient doit pouvoir être envoyé au bloc immédiatement. Dr Weitz : Mais, même si nous disposions des agents antagonistes spécifiques, devrions-nous essayer de repousser l intervention de quelques heures afin de nous assurer que le taux de NACO a baissé, ou pensez-vous que nous devons demander au chirurgien d attendre car nous pouvons neutraliser l anticoagulant? Dr Crowther : C est une très bonne question. Si ces médicaments sont largement disponibles et à bas coût, nous pouvons probablement les administrer au patient et l envoyer directement au bloc. De manière réaliste, ces médicaments sont assez coûteux et peuvent présenter des toxicités. Ce sont des médicaments comme les autres. Si nous pouvons éviter de les utiliser, ou peut-être réduire leur posologie en attendant quelques heures, c est ce qu il y a de mieux à faire. Dr Weitz : Passons maintenant de la chirurgie d urgence à la prise en charge de l hémorragie grave. Que faisons-nous à présent? Et que ferons-nous lorsque nous disposerons des agents antagonistes?

9 Dr Crowther : À l heure actuelle, lorsqu un patient arrive au service des urgences ou à l unité de soins intensifs avec une hémorragie grave potentiellement mortelle, une hémorragie intra-cérébrale ou une hémorragie digestive haute ou basse massive avec hypotension, il doit d abord être réanimé. Nous devons prêter une attention élémentaire à des choses comme les voies respiratoires, la respiration, la circulation, l accès veineux, la surveillance cardiaque, l hypothermie, l hypocalcémie, la transfusion de produits sanguins selon les indications, afin de corriger toutes les défaillances imputables à l hémorragie. Tout cela doit être effectué avec beaucoup d attention. Si nous disposions d un antidote, nous pourrions l administrer, mais nous n avons pas d antidotes à l heure actuelle. Il existe des soins de soutien pour les personnes traitées par dabigatran ; la dialyse est envisagée dans certains établissements, mais les patients nécessitent une exposition prolongée à la dialyse. Ce n est pas un acte important, mais il est disponible dans certains établissements [4]. Nous pouvons envisager les agents prohémostatiques non spécifiques tels que la 1-désamino-8-D-arginine vasopressine, l acide tranexamique ou l acide aminocaproïque. Ces agents peuvent être administrés. Nous ne savons pas s ils sont efficaces mais il y a peu de chances qu ils soient nocifs dans ce cas et sont probablement à envisager. Des stratégies de remplacement des facteurs (le concentré de complexe prothrombique (CCP), ou un CCP activé, un inhibiteur du facteur VIII inhibant l activité du CCP activé, un CCP du facteur 4 ou un CCP du facteur 3, en remplacement du CCP) peuvent être envisagées pour les patients avec une hémorragie potentiellement mortelle. Néanmoins il est important de se souvenir que si vous choisissez ces produits, ils comportent 3 mises en garde.

10 Primo, nous ne savons pas s ils sont efficaces. Ils sont largement utilisés mais sans preuve de leur efficacité. Secundo, ils sont associés au risque de thromboembolie. Nous devrions les choisir pour les patients pour lesquels le risque hémorragique l emporte sur le risque de complications thrombotiques. Tertio, ils sont coûteux et leur disponibilité est limitée. Nous devons être très attentifs en choisissant les patients que nous allons exposer à ces actes potentiellement toxiques et coûteux. Dr Weitz : Imaginons que nous disposons des agents antagonistes spécifiques. Peutêtre l idarucizumab pour le dabigatran et l andexanet pour les inhibiteurs du facteur Xa. Décideriez-vous de les utiliser dans la mesure où ils sont disponibles? Dr Crowther : C est une très bonne question. La décision sera basée sur le type de patient, par exemple s il s agit d un jeune patient, s il s agit d une hémorragie intra-cérébrale et si des agents sont disponibles, alors nous les utiliserons. Ils seront coûteux, leur accès sera limité ; par conséquent, nous devons hésiter à les utiliser à mesure que la sévérité de l hémorragie diminue. Dans certains centres, la procédure d approbation peut être retardée. Ces agents seront utilisés de manière sélective. Mais ils ont tous deux la capacité à neutraliser immédiatement l effet anticoagulant. Mais surtout, cela ne signifie pas que nous pouvons passer outre les mesures de réanimation standards. Il faut vérifier les voies respiratoires, ainsi que la respiration, la circulation, etc. N oubliez pas cela. L antidote ne corrigera que le trouble de la coagulation provoqué par le médicament. Il n aura pas d effet sur la lésion qui est à l origine de l hémorragie. Dr Weitz : Merci Mark. Nous vivons à une époque incroyable, avec la mise à disposition de ces nouvelles stratégies antagonistes

11 qui vont révolutionner la façon dont nous prenons en charge les patients nécessitant une chirurgie d urgence, ou ceux présentant une hémorragie grave liée aux NACO. Merci beaucoup. Dr Weitz : Soyez les bienvenus. Je suis à présent en compagnie de Jan Beyer- Westendorf, de Dresde (Allemagne). Jan, nous avons tous connaissance des essais cliniques de phase 3, à la fois sur la FA et la thromboembolie veineuse (TEV), qui comparent les NACO au traitement conventionnel [7-10]. Parlez-nous de l efficacité et de la sécurité d emploi de ces agents, sur le plan clinique, dans une population de patients très sélective. Que nous disent les données de vie réelle à propos de l efficacité réelle des NACO, maintenant que leur utilisation est répandue, à la fois pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux en cas de FA et pour traiter la TEV? Je sais que vous êtes impliqué dans des études de registre. Dites-moi ce que vous pensez des données de vie réelle et comment elles peuvent nous aider à prendre en charge ces patients? Essais sur les NACO Efficacité et sécurité d emploi RE- LY a Dabigatran, 110 mg p Dabigatran, 150 mg p Warfarine AVC ou ES (%/an) 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 Hémorragie grave (%/an) 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 % ROCKET- AF b Rivaroxaban Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,7 2,2 < 0,001 Hémorragie grave (%/an) 5,6 5,4 0,58 ARISTOTLE c Apixaban Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,27 1,60 0,01 Hémorragie grave ou CINM (%/an) 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d Édoxaban, 60 mg Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,57 1,80 0,08 Hémorragie grave (%/an) 2,75 3,43 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [7] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [8] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [9] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [11]

12 Dr Jan Beyer-Westendorf : Jeff, je pense que c est une excellente question car vous faites référence aux essais cliniques qui sont un contexte artificiel dans la mesure où nous sélectionnons les patients en fonction de critères d inclusion et d exclusion. Dans la pratique médicale de tous les jours, nous devons traiter les patients tout-venant. Nous ne pouvons pas sélectionner les patients en fonction du traitement s ils souffrent d une maladie qui nécessite un traitement. Nous savons, données à l appui, qu environ 1 patient sur 4 ou 5 souffrant d une maladie n est pas éligible pour participer à un essai, mais doit être traité quoi qu il en soit. Cela fait référence aux comorbidités, aux patients avec un poids corporel extrême (un poids corporel très faible ou très élevé). Ces patients ne sont généralement pas bien représentés dans les données des essais cliniques. Nous devons nous assurer d observer les résultats des patients traités dans le cadre de soins quotidiens. Jusque-là, la bonne nouvelle est que si vous regardez les données des études de registre en Amérique du Nord, en Scandinavie, en Europe occidentale et en Allemagne, on retrouve une cohérence dans le taux d accidents vasculaires cérébraux avec ces NACO qui est d environ 2,5 à 3 %, ce qui est excellent, mais c est probablement ce à quoi il faudrait s attendre pour ce type de population à haut risque avec des comorbidités sévères. Dr Weitz : Votre étude de registre de Dresde s intéresse-t-elle uniquement aux patients traités par NACO ou observez-vous également des patients traités par AVK? [11] Dr Beyer-Westendorf : Voilà encore une très bonne question. À l origine nous avions prévu de recruter des patients traités par NACO. Néanmoins, après 18 mois de recrutement, nous nous sommes demandé quels patients recevaient encore un traitement par AVK.

13 Nous avons demandé aux médecins qui avaient activement recruté des patients dans les cohortes NACO au cours des 18 derniers mois et qui avaient une expérience pratique de l utilisation des NACO, quels patients prenaient toujours des AVK et lesquels avaient récemment reçu un traitement par AVK [11]. Nous avons trouvé que les patients de la cohorte AVK avaient un risque d accident vasculaire cérébral et d hémorragie plus faible ; leur score HAS-BLED était bien plus bas, ce qui indique qu un processus de sélection est mis en place instinctivement par les médecins. Si les patients ont un risque d accident vasculaire cérébral et d hémorragie élevé, ils sont plus enclin à recevoir un NACO, par exemple les patients avec un antécédent d accident vasculaire cérébral ou d AIT lors de la prise d AVK. Le reste des patients à faible risque et les patients stables, continuent à prendre les AVK. Dr Weitz : Certaines des études de registre qui prennent les patients avec une FA tout-venant montrent qu il y a toujours une utilisation insuffisante des traitements anticoagulants et une utilisation d agents antiplaquettaires, d aspirine et même parfois d aspirine associée au clopidogrel. Que devons-nous faire pour faire changer cela? Dr Beyer-Westendorf : Nous devons nous assurer que les médecins comprennent la raison pour laquelle il faut utiliser un traitement antiplaquettaire, en particulier pour les patients avec une FA, car auparavant il y avait une crainte que les patients ne soient pas aptes à recevoir les AVK.

14 Il s agit surtout de considérer la sécurité d emploi avec les NACO, qui ont une fenêtre de sécurité bien plus large et sont plus faciles à utiliser par les médecins et les patients. Le risque d hémorragie grave, ou même d hémorragie mortelle, est bien plus faible. Ainsi il n y a aucune raison de traiter un patient avec un traitement antiplaquettaire, du point de vue de la sécurité d emploi, car nous perdons l efficacité quant à la prévention des accidents vasculaires cérébraux. En résumé, si nous nous préoccupons de la sécurité d emploi, la marche à suivre n est pas un traitement antiplaquettaire mais un traitement par NACO. Essais sur les NACO Efficacité et sécurité d emploi RE- LY a Dabigatran, 110 mg p Dabigatran, 150 mg p Warfarine AVC ou ES (%/an) 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 Hémorragie grave (%/an) 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 % ROCKET- AF b Rivaroxaban Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,7 2,2 < 0,001 Hémorragie grave (%/an) 5,6 5,4 0,58 ARISTOTLE c Apixaban Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,27 1,60 0,01 Hémorragie grave ou CINM (%/an) 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d Édoxaban, 60 mg Warfarine p AVC ou ES (%/an) 1,57 1,80 0,08 Hémorragie grave (%/an) 2,75 3,43 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [7] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [8] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [9] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [11] Dr Weitz : Non seulement la sécurité d emploi, mais aussi l efficacité. Dr Beyer-Westendorf : Évidemment. Dr Weitz : Nous savons que les anticoagulants sont bien plus efficaces que l aspirine. Dr Beyer-Westendorf : Les agents antiplaquettaires, mais pas les AVK. En ce qui concerne l efficacité, il est aussi possible d utiliser des AVK, mais il n y a pas une grande différence. La vraie question derrière le choix d un traitement antiplaquettaire est un problème de sécurité. Dr Weitz : Maintenant que les données de vie réelle sont alignées sur les données des essais cliniques, en quoi cela change-t-il votre perception des NACO pour tous? Auparavant, nous n avions que des données concernant la population de patients sélectionnée qui était entrée dans l essai. Que pensez-vous à présent, de l utilisation généralisée de ces agents à toute la population? Dr Beyer-Westendorf : De nombreux médecins ont compris que les NACO apportent un bénéfice pratique. Ils sont plus faciles à utiliser, le patient démarre le traitement et bénéficie d une protection complète contre les

15 accidents vasculaires cérébraux dans les heures qui suivent la prise du premier comprimé. C est un avantage important. Un autre avantage important est un avantage sur le plan de la sécurité d emploi - un résultat cohérent pour l ensemble des données de vie réelle. Nous savons que dans le contexte des essais cliniques, l incidence des hémorragies graves est de 1,5 à 2,5 % pour les AVK, voire moins dans certains essais. Si nous observons les contextes de vie réelle, le taux d hémorragie grave avec les AVK est facilement de 4 à 6 %. Et ce n est pas ce que nous observons dans les données de vie réelle pour les NACO ; lors des essais cliniques, le taux d hémorragie grave est de 2 à 3 % pour les NACO et il est de 2 à 3 % dans les contextes de vie réelle. Dr Weitz : Alors, j ai une dernière question à vous poser. Qu en est-il de la persistance ou de l observance avec les NACO par rapport aux AVK? Dr Beyer-Westendorf : C est là une excellente question. Un médicament peut uniquement apporter une protection contre les accidents vasculaire cérébraux s il est pris à long terme. Nous savons grâce à l ère des AVK et aux soins quotidiens qu environ 30 % des patients chez qui un traitement par warfarine ou AVK a été commencé l arrêtent en général au cours de la première année [12]. Avec les données sur les NACO que nous avons jusque-là, l observance semble bien meilleure avec les inhibiteurs du facteur Xa, avec un taux d arrêt du traitement d environ 15 % au cours de la première année. Il y a encore des possibilités d amélioration, mais c est véritablement mieux que l observance avec les AVK. Dr Weitz : Merci beaucoup, Jan, je pense que nous entrons dans une nouvelle ère pour les traitements anticoagulants. Dr Beyer-Westendorf : Je suis d accord. Merci.

16 Dr Weitz : Je souhaite maintenant la bienvenue à Rupert Bauersachs dans notre programme. Rupert est professeur de médecine interne et directeur de la médecine vasculaire à Darmstadt, en Allemagne. Bienvenue Rupert. J aimerais vous parler de l utilisation des NACO afin de prévenir la thrombose liée au cancer. Quels sont les défis particuliers rencontrés dans la prise en charge des patients atteints de TEV liée au cancer par rapport à la prise en charge des patients atteints de TEV sans cancer? Dr Rupert M. Bauersachs : Chez les patients non atteints de cancer, nous savons que le traitement anticoagulant est très efficace et sûr. Mais nous savons d après de nombreuses études que ce n est pas forcément le cas des patients avec une TEV. Par exemple, l étude déterminante de Prandoni publiée en 2002 [13] a montré que le risque de récurrence, malgré un traitement anticoagulant, était doublé chez les patients atteints de cancer et de TEV. Par la même occasion, les patients atteints de cancer traités avec des anticoagulants présentaient un risque hémorragique deux fois plus important. Nous sommes face au problème de l inefficacité du traitement anticoagulant, qui est moins efficace chez les patients atteints de cancer par rapport aux patients non atteints de cancer. Dr Weitz : Les patients atteints de cancer présentent un risque de récurrence et un risque hémorragique plus élevés. Mais leur traitement anticoagulant comportait des AVK? Dr Bauersachs : Exactement. Dr Weitz : À présent nous avons les NACO. Qu avons-nous appris à propos des patients atteints de cancer avec une thrombose dans les essais de phase 3 comparant les NACO et les traitements anticoagulants conventionnels administrés aux patients souffrant de TEV aiguës?

17 Dr Bauersachs : Ce sont des études de phase 3 de grande envergure, mais le pourcentage de patients avec un cancer actif recruté dans ces études était faible et ces patients ont eu de bons résultats. Ils avaient un risque de récidive et un risque hémorragique comparables. Mais souvenez-vous que le pourcentage de patients avec un cancer actif était faible. Dr Weitz : Il y avait environ patients dans ces études. Combien de patients avaient un cancer? Dr Bauersachs : Plusieurs méta-analyses ont été effectuées à propos de la TEV chez les patients atteints de cancer ; en les combinant, cela représente environ 1000 patients [22]. Dr Weitz : C est-à-dire 1000 sur ? Dr Bauersachs : Exactement. Dr Weitz : Et les agents comparateurs utilisés dans ces essais étaient principalement des AVK. Quel est à présent le traitement standard utilisé chez les patients atteints de thrombose liée au cancer? Vous n utilisez probablement pas d AVK ; vous utilisez certainement l HBPM.

18 Dr Bauersachs : C est un point très important. Comme vous venez de le dire, l agent comparateur utilisé dans ces essais était principalement un AVK. Nous savons grâce à l étude CLOT que chez les patients atteints de cancer ayant une TEV, un traitement par l HBPM à long terme est plus efficace que les AVK [23]. Dans ces essais sur les NACO, l agent comparateur n était pas le meilleur traitement anticoagulant disponible aujourd hui, ou celui figurant dans les recommandations. Le traitement recommandé pour les patients atteints de cancer actif est un traitement à long terme par l HBPM. Dr Weitz : Même si j ai vu des données d études de registre suggérant qu au moins la moitié des patients atteints de cancer avec une thrombose sont toujours traités avec des AVK dans de nombreux pays. Dr Bauersachs : Oui. C est vrai pour diverses raisons. Certains patients n aiment pas avoir des injections quotidiennes. Dans de nombreux pays, c est un problème de coût. Comme vous venez de le dire, environ 50 % des patients atteints de cancer sont traités avec un AVK aujourd hui. Dr Weitz : Si nous voulons faire entrer les NACO dans la sphère de la thrombose liée au cancer, de quelles informations supplémentaires avons-nous besoin?

19 Dr Bauersachs : Il est essentiel de mettre en place un essai comparatif, qui ne compare pas les NACO avec les AVK, mais qui les compare avec un traitement à long terme par l HBPM. Dr Weitz : Si nous commençons à utiliser les NACO chez nos patients atteints de cancer, quels sont pour vous les défis particuliers auxquels nous ferons face avec cette population? Ils peuvent présenter des troubles gastro-intestinaux dus à la chimiothérapie. Que faire lorsqu ils développent une thrombocytopénie ou lorsqu ils nécessitent des interventions chirurgicales telles qu une thoracentèse? Dr Bauersachs : Ce sont des situations cliniques pour lesquelles le traitement est facile, ou plus facile, avec l HBPM, car nous pouvons ajuster la posologie. Au cours de cette phase aigüe, par exemple, si le patient est sujet à des vomissements lors de la chimiothérapie, nous n avons pas à nous préoccuper de l absorption du médicament. Ce sont des situations pour lesquelles nous devons acquérir plus d expérience et ce sont des situations cliniques pour lesquelles le patient peut encore nécessiter une HBPM. Dr Weitz : Évidemment, la courte demi-vie, le délai d action et la neutralisation de l effet rapides des NACO simplifient la prise en charge de ces interventions. Dr Bauersachs : Exactement. Dr Weitz : Et nous pourrions diminuer la posologie des NACO à des doses prophylactiques, en cas de thrombocytopénie moins sévère. Nous devrons apprendre à les utiliser. Dr Bauersachs : Exactement. Nous avons mis presque 20 ans à apprendre comment gérer ces situations avec l HBPM et je suis certain qu il est possible d en faire de même avec les NACO. Il ne faut pas oublier que ce sont des

20 patients atteints de cancer. Leur espérance de vie est réduite, ainsi la qualité de vie est un point important, ce qui est un grand avantage. Dr Weitz : Vous avez tout à fait raison. J ai une dernière question à vous poser, Rupert : nous avons visiblement besoin de plus d informations, mais comment utilisezvous les NACO chez vos patients atteints de cancer et de thrombose veineuse, compte tenu des informations disponibles à ce jour? Dr Bauersachs : J ai de nombreux patients atteints de thrombose liée au cancer qui sont déjà traités avec des NACO ; mais les patients apprécient un médicament par voie orale. C est un avantage important. Ce sont en général des patients stables, ils sont un cancer actif mais ne reçoivent plus de traitement à long terme. Ils sont stables, ils n ont pas de problèmes de thrombocytopénie et ils apprécient de recevoir un médicament par voie orale. Dr Weitz : C est aussi ce que j ai pu remarquer. Je vous remercie d avoir partagé votre expérience ; je pense que nous allons voir le rôle des NACO émerger chez les patients atteints de cancer. Dr Bauersachs : Je vous remercie.

21 Dr Weitz : Mon dernier invité est Phil Wells. Il est professeur et chef du département de médecine de l hôpital d Ottawa et directeur du département de médecine de l Université d Ottawa en Ontario. Bienvenue Phil. Dr Philip S. Wells : Merci Jeff. Dr Weitz : Phil, nous allons discuter du traitement prolongé de la TEV. Afin d aligner notre terminologie sur les recommandations de l American College of Chest Physicians (Collège américain de médecine thoracique), nous avons un traitement initial au cours de la première semaine ou des 10 premiers jours, puis un traitement à long terme durant 3 mois et enfin un traitement prolongé au-delà de 3 à 6 mois [24]. Parlons donc du traitement prolongé. Que nous ont appris les études d extension sur les NACO qui comparent les NACO avec un placebo, ou les NACO avec la warfarine, au sujet de la prévention secondaire prolongée à long terme de la TEV? TEV Traitement et préven-on secondaire Traitement iniaal (période aiguë) : de 0 à environ 7 j AdministraAon parentérale : héparine, HBPM, fondaparinux Traitement à long terme (période subaiguë) : d environ 7 j à environ 3 mois Kearon C, et al. Chest. 2012;141:e419S- e494s. [24] PrévenAon secondaire AVK ou NACO Traitement prolongé : d'environ 3 mois à durée indéterminée AVK : commencé de façon concomitante avec un anacoagulant par voie parentérale ; l anacoagulant par voie parentérale est maintenu jusqu à parvenir à un RNI 2 pour 24 h NACO : commencé après l anacoagulant par voie parentérale (dabigatran/ édoxaban) ou commencé à la place de l anacoagulant par voie parentérale (rivaroxaban/apixaban) et maintenu par la suite

22 Dr Wells : Les NACO ont été comparés à un placebo, au dabigatran ainsi qu à la warfarine ; il est assez évident qu il y a une réduction significative du risque associé au traitement prolongé pour ce qui est de la TEV récurrente. Mais ces essais ont aussi mis en évidence qu il y a un risque hémorragique très faible. Lorsque vous comparez les NACO au placebo, il y a des différences marginales et non significatives quant au risque d hémorragie associée à ces nouveaux médicaments. Dr Weitz : Sont-ils très sûrs? Dr Wells : Ils sont très sûrs. Leur facilité d administration et la faible nécessité de surveillance a changé le modèle selon lequel nous allons aborder ce traitement prolongé. Essais d extension sur la TEV Résultats concernant l efficacité et la sécurité d emploi AMPLIFY- EXT a Apixaban à 2,5 mg Apixaban à 5 mg Placebo Valeur p TEV récurrente ou décès lié à la TEV 1,7 1,7 8,8 < 0,001 Hémorragie grave 0,2 0,1 0,5 - - RE- MEDY b Dabigatran Warfarine Valeurp TEV récurrente ou décès dû à la TEV 1,8 1,3 0,01 Hémorragie grave 0,9 1,8 0,06 RE- SONATE b Dabigatran Placebo Valeurp TEV récurrente ou décès dû à la TEV 0,4 5,6 < 0,001 Hémorragie grave 0,3 0 1 EINSTEIN- EXT c Rivaroxaban Placebo Valeurp TEV récurrente 1,3 7,1 < 0,001 Hémorragie grave 0,7 0 0,11 a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368: [17] ; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368: [19] ; c. EINSTEIN InvesBgators, et al. N Engl J Med. 2010;363: [14] Dr Weitz : Les recommandations indiquent que si un patient a reçu un traitement anticoagulant pendant 3 à 6 mois, nous devons évaluer le risque de récidive en cas d arrêt ainsi que le risque hémorragique si nous le maintenons. Pour nos patients atteints de TEV non provoquée présentant un risque de récidive en cas d arrêt, comment le rapport bénéfice-risque va-t-il changer, par rapport à ce que nous faisons avec la warfarine? Dr Wells : Le rapport bénéfice-risque se déplace franchement dans la bonne direction, en faveur des NACO, en raison du faible risque hémorragique. La warfarine est toujours hautement efficace pour ce qui est de prévenir la récidive, mais présente un risque hémorragique plus élevé lors de la phase de traitement prolongé ainsi qu une gêne liée à la méthode de traitement. Cela nous permet de prolonger le traitement plus facilement. Ceci dit, le choix est souvent plus facile pour les hommes car ils présentent visiblement un risque de récidive plus élevé. À moins de pouvoir identifier un groupe ayant un risque hémorragique très élevé, un traitement prolongé est indiqué pour tous les hommes et

23 c est ce qui facilite la prise en charge de ces cas. Pour les femmes, la situation n est pas aussi claire ; elles ont un risque de récidive environ moitié moins élevé que les hommes, mais notre analyse récente de l étude d extension EINSTEIN a montré que le rapport risque-bénéfice est largement en faveur de la poursuite du traitement pour les femmes [25,26]. Le risque de récidive chez les femmes était moitié moins élevé que chez les hommes, mais le risque hémorragique était également moitié moins élevé que chez les hommes. Cela modifie la façon dont nous allons considérer le traitement prolongé pour les femmes. Dr Weitz : Phil, pensez-vous qu à l avenir nous verrons plus de patients avec une TEV non provoquée recevoir un traitement prolongé avec les NACO, que ce soient des hommes ou des femmes? Dr Wells : Si cela revient à faire le bon choix en matière de bénéfices pour la santé, alors oui, tout à fait. Évidemment, le coût et la facilité d administration influencera toujours certains patients, tout comme les interactions médicamenteuses et la fonction rénale. Néanmoins en général, nous verrons une augmentation de l utilisation des NACO comme traitement prolongé. Dr Weitz : Parlons de la posologie. Nous avons vu avec l étude d extension AMPLIFY [17] que la posologie du traitement était aussi efficace que la dose prophylactique, par rapport au placebo, afin de réduire le risque de récurrence. Et il y avait une tendance en faveur d une diminution des hémorragies graves avec le schéma posologique de plus faible intensité. Est-ce quelque chose qui ferait d autant plus pencher pour le traitement prolongé, si sur le long terme nous pouvions diminuer l intensité et améliorer le profil de sécurité dans une plus large mesure? Dr Wells : Je pense que ce concept est

24 attrayant pour les médecins ; c est une croyance naturelle et cela a du sens à nos yeux, que si une dose plus faible est tout aussi efficace, elle apportera un produit plus sûr. Mais ce ne sera pas nécessairement sûr, ou il n y avait pas de différences significatives entre la dose de 2,5 mg et 5 mg par jour. Et nous ne pouvons pas encore le comparer avec d autres agents ; il n y a pas encore de comparaison directe. Ce concept est attrayant et c est ce qui a conduit à l étude EINSTEIN CHOICE [27]. Dr Weitz : Parlez-nous de l étude EINSTEIN CHOICE. Dr Wells : Elle suggère un certain bénéfice tiré de l aspirine dans la phase d extension. C est un peu sujet à controverse, selon qui a effectué la méta-analyse, selon s il s agit d une méta-analyse en réseau ou une méta-analyse de patients individuels, mais, à titre d exemple, nous pouvons dire que certaines preuves suggèrent une réduction du risque associée à l aspirine. Dr Weitz : Dans quelle mesure le risque est-il réduit avec l aspirine? Dr Wells : Il s agit probablement d une réduction du risque de 30 % ; généralement avec les NACO, nous parlons d une réduction du risque de 80 à 90 %. La question qui se pose, c est de savoir si la facilité d administration et l éventuelle sécurité accrue de l aspirine, telle qu elle est, est une meilleure alternative lorsque l on compare les risques et les bénéfices. L étude EINSTEIN CHOICE aborde directement cette question, en comparant l aspirine avec une dose prophylactique de rivaroxaban, 10 mg/j par rapport à la dose standard d extension de 20 mg/j qui a été étudiée. Puis nous aurons plus d informations quant au confort, car nous aurons une idée du rapport risque-bénéfice de cette dose intermédiaire de 10 mg/j. Dr Weitz : Je vois bien que votre boule de cristal est peut-être un peu trouble, mais que vous attendez-vous à voir avec ces 2 schémas

25 posologiques d anticoagulants par rapport à l aspirine, dans ce type d étude? Dr Wells : Ce n est pas très juste que j apporte mon parti pris à ces discussions, mais je pense que l effet de l aspirine sera minime. Dr Weitz : Et pour ce qui est des hémorragies? Dr Wells : Je pense qu il y aura des taux d hémorragie comparables entre les 3 agents. Dr Weitz : C est là que je voulais en venir, sur le fait que la sécurité d emploi des NACO est bonne, en particulier parce que les patients qui entrent dans cet essai ont déjà reçu un traitement anticoagulant durant 6 à 12 mois et n ont probablement pas connu d hémorragie. Ainsi leur risque hémorragique est certainement plus faible. Dr Wells : Par exemple, dans l étude d extension EINSTEIN, les femmes ont connu moins d hémorragie que les hommes [25,26]. Dr Weitz : Voilà qui est intéressant. Dr Wells : On nous a demandé comment cela est possible. Nous pensons qu il peut y avoir une incidence plus importante de ménorragies chez les femmes, mais ce que j ai suggéré est exactement ce que vous dites : les personnes sujettes aux ménorragies ont peut-être déjà été retirées de l étude et c est un groupe avec un risque plus faible qui démarre à 6 mois. Je suppose que la sécurité d emploi sera comparable. Dr Weitz : Excellent, Phil. Il semble que les NACO vont changer notre approche de l évaluation du bénéfice vis-à-vis du risque pour le traitement prolongé et nous verrons probablement plus de patients avec une TEV non provoquée sous traitement avec des NACO à long terme. Dr Wells : C est ce que je pense.

26 Dr Weitz : Phil, je vous remercie de votre présence aujourd hui. J aimerais aussi remercier tous mes invités ayant contribué à ce programme et je vous remercie d avoir participé à cette activité. Vous pouvez à présent effectuer le post-test en cliquant sur le lien «Earn CME Credit». Veuillez également prendre le temps de compléter l évaluation de ce programme qui suit. Je vous remercie. La transcription a été éditée pour améliorer le style et la clarté. Abréviations AIT = accident ischémique transitoire AMPLIFY = Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy (Apixaban pour la prise en charge initiale de l embolie pulmonaire et de la thrombose veineuse profonde en tant que traitement de première intention) AMPLIFY-EXT = Efficacy and Safety Study of Apixaban for Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism (Étude sur l efficacité et la sécurité d emploi de l apixaban pour le traitement prolongé de la thrombose veineuse profonde ou de l embolie pulmonaire) ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (Apixaban pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire) AVK = antivitamine K BO = bloc opératoire BRIDGE = Bridging Anticoagulation in Patients who Require Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or Surgery (Relais de traitement anticoagulant chez les patients nécessitant une interruption temporaire du traitement par warfarine dans le cadre d un acte invasif programmé ou d une intervention chirurgicale) CCP = concentré de complexe prothrombinique

27 CCPa = concentrés de complexe prothrombinique activés CINM = (hémorragie) cliniquement importante mais non majeure CLOT = Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (Comparaison randomisée de l héparine de bas poids moléculaire avec un traitement anticoagulant par voie orale pour la prévention de la thromboembolie veineuse récurrente chez les patients atteints de cancer) ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (Traitement anticoagulant efficace avec un facteur Xa de dernière génération chez le patient en fibrillation auriculaire thrombolyse en cas d infarctus du myocarde, 48) EP = embolie pulmonaire ES = embolie systémique FA = fibrillation auriculaire HAS-BLED = score d évaluation du risque hémorragique en fonction des facteurs suivants : hypertension artérielle (non contrôlée, pression artérielle systolique > 160 mm Hg), insuffisance rénale/hépatique, accident vasculaire cérébral, antécédent d hémorragie ou prédisposition (anémie), RNI instable (< 60 % dans la zone thérapeutique), patient âgé ( > 65 ans), médicaments/alcool concomitants (agents antiplaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) HBPM = héparine de bas poids moléculaire HNF = héparine non fractionnée IC = intervalle de confiance NACO = nouveaux anticoagulants oraux (non antivitamine K) RE-COVER = Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism (Efficacité et sécurité d emploi du dabigatran par rapport à la warfarine dans le cadre du traitement de la thromboembolie veineuse aigüe symptomatique sur 6 mois) RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (Évaluation randomisée d un traitment anticoagulant à long terme) RE-MEDY = Secondary Prevention of Venous ThromboEmbolism (Prévention secondaire de la thromboembolie veineuse) RE-SONATE = Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic VTE (Administration par voie orale directe deux fois par jour de l inhibiteur de thrombine, le dabigatran étexilate, pour la prévention à long terme de la TEV récurrente symptomatique)

28 RNI = rapport normalisé international ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Essai sur le rivaroxaban administré une fois par jour, par voie orale, pour l inhibition directe du facteur Xa par raport aux antagonistes de la vitamine K afin de prévenir les risques d accident vasculaire cérébral et d embolie en cas de fibrillation auriculaire) RR = risque relatif RR = risque relatif SC = sous-cutané TEV = thromboembolie veineuse T max = durée jusqu à la concentration maximale dans le sérum Références 1. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al; European Heart Rhythm Association. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013;15 : Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Jun 22. [Epub ahead of print] 3. Douketis JD, Healey JS, Brueckmann M, et al. Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RE-LY trial. Thromb Haemost. 2015;113 : PRADAXA [package insert]. Ridgefield, CT : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; revised January Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med Jun 22. [Epub ahead of print] 6. Recombinant Factor Xa Inhibitor Antidote. ClinicalTtrials.gov website. https ://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT Accessed July 14, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361 : Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365 : Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365 :