CONTROLE DE LA QUALITE DES VACCINS SOMMAIRE PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES VACCINS CHAPITRE I : VACCINS ET VACCINATION.. 3

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1 PLAN LISTE DES TABLEAUX LISTE DES FIGURES.. LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION 1 I IX X XI PREMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LES VACCINS CHAPITRE I : VACCINS ET VACCINATION HISTORIQUE DE LA DECOUVERTE DES VACCINS A USAGE HUMAIN La période prémoderne La période Jenner-Pasteur Jenner : la vaccination par des microbes atténués naturellement Pasteur : la vaccination par des microbes atténués artificiellement La période «après-pasteur» DEFINITIONS Vaccin Vaccination... 6 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - I -

2 3. BASES IMMUNOLOGIQUES Réponses cellulaire et humorale Réponses primaire et secondaire Réactions immunitaires DIFFERNTS TYPES DES VACCINS Les vaccins vivants atténués Les vaccins inactivés Les vaccins sous-unités (acellulaires) La purification biochimique des molécules La synthèse chimique des molécules La production des molécules par génie génétique VACCINS DU FUTUR Les vaccins ADN Les vaccins recombinants vivants multivalents Les vaccins ADN nu Les avantages des vaccins ADN Les vaccins anti-idiotypes Les vaccins muqueux et les vaccins cellulaires T Les nouveaux procédés de vaccination Le grand défi : la «vaccinogénimique» LES VOIES D ADMINISTRATION LES OBJECTIFS LES ASSOCIATIONS DES VACCINS LES MANIFESTATIONS POST-VACCINALES INDESIRABLES (MAPI) Les effets indésirables locaux Les effets indésirables généraux. 22 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - II -

3 8.3. Les complications graves Les erreurs programmatiques CONTRE-INDICATIONS Les contre-indications temporaires Les contre-indications durables. 26 CHAPITRE II : PROGRAMME ELARGI DE VACCINATION (PEV) LES PROGRAMMES DE VACCINATION AU MAROC 27 Le programme Elargi de Vaccination (PEV).. 27 Le programme National d Immunisation (PNI) LES STRATEGIES VACCINALES.. 28 La stratégie fixe.. 29 La stratégie mobile La vaccination par mini-compagne Les Journées Nationales de Vaccination (JNV) LE CALENDRIER VACCINAL. 30 DEUXIEME PARTIE : QUALITE ET INNOCUITE DES VACCINS GENERALITES. 32 CHAPITRE I : VACCINS ET INDUSTRIE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION PROCEDES DE PRODUCTION DES VACCINS 35 Production de vaccins inactivés ou anatoxines.. 36 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - III -

4 38 Production des vaccins viraux vivants. Production des vaccins recombinants Adjuvants associés aux vaccins. 42 Maîtrise de la sécurité en production des vaccins. 42 CHAPITRE II : CONSERVATION DES VACCINS IMPORTANCE DE LA CHAINE DU FROID.. 44 La structure de la chaîne du froid Les chambres froides 47 L armoire 48 frigorifique.. Le congélateur.... Le réfrigérateur.. La caisse isotherme.. Le portevaccin.. L accumulateur du froid.. Contrôle de la chaîne du froid Cartes de contrôle de 50 température Contrôle 53 instantané PASTILLES DE CONTROLE DES VACCINS Utilisation d une nouvelle technologie. 53 Pastilles de contrôle des vaccins FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - IV -

5 3. THERMOSTABILTE CHAPITRE III : CONTROLE ANALYTIQUE DES VACCINS LABORATOIRE NATIONAL DE CONTROLE DES MEDICAMENTS REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE Autorisation de Débit de Spécialité Pharmaceutique (ADSP) Libération du lot de vaccin CONTROLE ANLYTIQUE DES VACCINS Processus de contrôle Sélection des méthodes d essais Définition des moyens techniques et humains Préparation des essais Réalisation des essais Rédaction du rapport d analyses et validation des résultats d essais Emission du rapport d analyses La nature des contrôles : identité, activité, sécurité Identité Activité/stabilité Sécurité Contrôle analytique des vaccins Vaccin BCG (Intradermique) Vaccin Nom international Composition et conservation Contrôle Identification.. 72 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - V -

6 Recherche des Mycobactéries virulentes Contamination bactérienne et fongique Réactivité dermique excessive Nombre d'unités viables Stabilité thermique Teneur en eau Vaccin Poliomyélitique Oral (VPO) Vaccin Nom international Composition et conservation Contrôle Identification Stabilité thermique Contamination bactérienne et fongique Concentration en virus Vaccin Diphtérique, Tétanique et Coquelucheux adsorbé (DTCoq) Vaccin Nom international Composition et conservation Contrôle Identification Toxicité spécifique Dosage de l'aluminium Conservateur antimicrobien : Dosage de Mercurothiolate sodique Stérilité Formaldéhyde libre.. 84 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - VI -

7 Activité Vaccin Antirougeoleux Vivant (VAR) Vaccin Nom international Composition et conservation Contrôle Identification Stabilité thermique Concentration en virus Contamination bactérienne et fongique Teneur en sérum-albumine bovine Teneur en eau Toxicité anormale Vaccin de l Hépatite B (HB) Vaccin Nom international Composition et conservation Contrôle Identification Dosage de l Aluminium Formaldéhyde libre Conservateurs antimicrobiens Activité Stérilité Pyrogène Limpidité/contrôle optique Neutralité Isotonie et osmolarité 111 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - VII -

8 Pyrogènes Choix des animaux Matériel Technique de l essai Recherches des endotoxines bactériennes Essai de stérilité Précautions concernant la contamination microbienne Milieu de culture Essai proprement dit 129 CONCLUSION ANNEXES Annexe I : Six étapes pour fabriquer facilement un vaccin comestible 136 Annexe II : Protocole récapitulatif pour la production et le contrôle du vaccin anti-rougeoleux vivant. 137 Annexe III : Circulaire ministérielle Annexe IV : Test de floculation BIBLIOGRAPHIE FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - VIII -

9 LISTE DES TABLEAUX LISTE DES TABLEAUX Tableau I : Classification des principaux vaccins à usage humain.. 9 Tableau II : Principales associations (ou combinaisons) vaccinales disponibles 21 Tableau III : Le calendrier national de vaccination appliqué dans le secteur public 31 Tableau IV a : Stabilité des vaccins couramment utilisés dans les programmes nationaux de vaccination. 57 Tableau IV b : Stabilité des autres vaccins viraux et bactériens 58 Tableau V : Liste non exhaustive des monographies européennes et des normes OMS concernant les vaccins à usage humain.. 68 Tableau VI : Méthodes de contrôle d activité des vaccins préconisées par la pharmacopée européenne 70 Tableau VII : Solution de référence pour étalonnage de l osmomètre 114 Tableau VIII : Essai des pyrogènes : interprétation des résultats 118 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - IX -

10 LISTE DES FIGURES LISTE DES FIGURES Figure 1 : Mécanisme d action des vaccins. 8 Figure 2 : Vaccin vivant atténué génétiquement. 10 Figure 3 : Vaccin vivant atténué recombinant multivalent.. 14 Figure 4 : Vaccin ADN nu Figure 5 : Démarche à suivre pour garantir la qualité des vaccins 33 Figure 6 : La production de vaccins inactivés ou anatoxines. 37 Figure 7 : La production des vaccins viraux vivants. 39 Figure 8 : La production des vaccins préparés par la technique de l ADN recombinant.. 41 Figure 9. a : Maillons de la chaîne du froid concernant le secteur public.. 45 Figure 9. b : Maillons de la chaîne du froid concernant le secteur privé 46 Figure 10 : Carte de contrôle de température 52 Figure 11 : Pastille de contrôle des vaccins avec les quatre stades de l exposition 55 Figure 12 : Le logigramme du processus de contrôle d un vaccin.. 63 FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - X -

11 LISTE DES ABREVIATIONS LISTE DES ABREVIATIONS AC : Anticorps. ADSP : Autorisation de Débit des Spécialités Pharmaceutiques. Ag : Antigène. AMM : Autorisation de Mise sur le Marché. ANR : Autorité Nationale de Réglementation. BCG : Bacille de Calmette et Guérin. BP : British Pharmacopoeia. BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication. DC : Diphtérie-Coqueluche. DICC 50 : Dose Infectante pour 50% des Cultures Cellulaires : Quantité d une suspension virale capable d infecter 50% des cultures cellulaires utilisées dans l expérience. DL 50 : La quantité statistiquement établie d une substance, dont on peut s attendre à ce qu elle provoque la mort de 50% des animaux d expérience dans un temps donné, après administration par la voie indiquée. DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie. DMS : Dilution Maximale Significative. DT : Diphtérie-Tétanos. DTCa : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche acellualire. DTCoq : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche. DTCP : Diphtérie-Tétanos-Coqueluche-Poliomyélite. EDA : Epreuve de Dégradation Accélérée. EEB : Eau pour Essai des Endotoxines Bactériennes. FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - XI -

12 LISTE DES ABREVIATIONS EI : Etalon International. EPPI : Eau Pour Préparation Injectable. HepB ou (HB) : Hépatite B (vaccin de). Hib : Haemophilus influenzae type b. ID : Intra-dermique. IM : Intra-musculaire. Ir/100 : Dose Ir/100 : La plus petite quantité de toxines qui, dans des conditions déterminées, mélangée à 0,01 U.I d anatoxine, puis injectée par voie intra-dermique, provoque chez l animal d expérience une réaction caractéristique au point d injection dans un temps donné. JNV : Journées Nationales de Vaccination. Lf : Dose Lf : La quantité de toxine ou d anatoxine qui permet la floculation le plus rapidement en présence de l U.I d anatoxines. LNCM : Laboratoire National de Contrôle des Médicaments. OMS : Organisation Mondiale de la Santé. PCV : Pastille de Contrôle du Vaccin. PEV : Programme Elargi de Vaccination. PNI : Programme National d Immunisation. ROR : Rougeole-Oreillons-Rubéole. SC : Sous-cutanée. SIAAP : Service d Infrastructure d Actions Ambulatoires Provinciales. SRT : Série des Rapports Techniques. UFP : Unité Formatrice de Plage : La plus petite quantité d une suspension virale capable de former une plage sur des cultures en couches monocellulaires. UI : Unité Internationale. UNICEF : Fonds des Nations Unies pour l Enfance. FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - XII -

13 LISTE DES ABREVIATIONS VAR : Vaccin Anti-Rougeoleux. VAT : Vaccin Anti-Tétanique. VIH : Virus de l Immunodéficience Humaine. VPI : Vaccin Poliomyélitique Inactivé. VPO : Vaccin Poliomyélitique Oral. FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE / DAKAR - XIII -