Spondylarthropathies Spondyloarthropathies

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1 Spondyloarthropathies Thao Pham* * Service de rhumatologie, hôpital Sainte-Marguerite, CHU de Marseille. Physiopathologie Le misfolding est une anomalie conformationnelle de HLA-B27. Chez le sujet normal, les chaînes lourdes de HLA-B27 s associent à la hβ 2 m pour présenter l antigène. ERAP1, dont l association avec B27 a été démontrée récemment, a pour rôle de découper le peptide à présenter par les molécules HLA à la bonne taille (1). En cas de misfolding, la formation d homodimères de chaînes lourdes de HLA-B27 incapables de présenter l antigène provoque une accumulation des BIP (immunoglobuline binding proteins) [chaperonines] et un stress du réticulum endoplasmique (unfolded protein response [UPR]) (figure 1). On observe ce stress du réticulum endoplasmique chez le rat transgénique HLA-B27 alors que ce n est pas le cas chez le rat témoin HLA-B7. Ces homodimères s accumuleraient dans des vésicules intracellulaires de type ERGIC (Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment), dont le rôle fonctionnel reste à déterminer (C. Jeanty, 1341). L UPR serait l une des sources de stimulation du macrophage et des cellules dendritiques induisant une augmentation de l expression de cytokines proinflammatoires, qui auront une action différente sur les cellules T CD4+ stimulées par l antigène présenté par la cellule dendritique. Selon les résultats présentés par G. Layh-Schmitt et al., l UPR aurait aussi une action sur l ostéoclaste, qui serait pro- ou anti-ostéoclastogénique en fonction de la présence d IL-1α ou d IFNβ (G. Layh-Schmitt, 1703). Dans le modèle de rat transgénique HLA-B27/ hβ 2 m, ces auteurs ont observé que l expression de HLA-B27 ne modifiait pas le nombre d ostéoclastes induits par RANKL, qu elle augmentait le nombre d ostéoclastes induits par le TNF et qu elle induisait une UPR des précurseurs des ostéoclastes dépendant du TNF. De plus, ils ont montré qu inhiber l IFNβ augmente la production d ostéoclastes induits par le TNF alors qu inhiber l IL-1α la réduit (figure 2). Ainsi, le stress UPR induit par HLA-B27 aurait un effet sur les ostéoclastes, pro- via IL-1α et anti- via IFNβ. Figure 1. Rôle de HLA-B27. Épidémiologie : hommes et femmes, même combat? Cette année, plusieurs équipes se sont posé la question les spondylarthropathies (SpA) sont-elles différentes selon le sexe? et ont cherché à y répondre par des études transversales au sein de cohortes. La cohorte CORPOREA, au Portugal, a inclus 369 patients atteints de spondylarthrite ankylosante (SA), dont l âge moyen était de 45 ans, et pour lesquels le délai depuis le début des symptômes était de 8 ans, sans différence entre les sexes (F. Pimentel-Santos, 1317). En revanche, en comparant les 232 hommes et les 137 femmes, on observe que les scores BASDAI et BASFI moyens des femmes étaient supérieurs respectivement de 1,2 point (4,9 contre 3,7 ; p < 0,001) et de 0,7 point (4,5 versus 30 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2012

2 Points forts Les anticorps anti-cd74 : un marqueur diagnostique prometteur des spondylarthropathies (SpA) récentes. Le tabac est un facteur de sévérité symptomatique et structurale de la spondylarthrite ankylosante (SA), avec un effet dose-dépendant. La prise d anti-inflammatoires non stéroïdiens à dose élevée préviendrait l évolution structurale de la SA. L association d un traitement de fond ne permet pas de maintenir plus longtemps les anti-tnf dans les SpA. L aprémilast pourrait être efficace dans la SA. Mots-clés Spondylarthrite ankylosante Tabac AINS 3,8 ; p = 0,01) à ceux des hommes. Alors que les femmes présentaient des marqueurs d activité de la maladie plus sévères, elles témoignaient d une meilleure mobilité et d une atteinte radiologique moins grave, avec un score msasss à 10,2 contre 27,0 (p < 0,001). Cette observation faite dans une population de patients atteints de SA avérée se retrouve aussi dans une cohorte de patients présentant une SpA récente. DESIR est une cohorte française de rachialgies inflammatoires évoluant depuis moins de 3 ans. En comparant les hommes et les femmes répondant aux critères ASAS de SpA axiale, l équipe de Clermont-Ferrand a montré que les femmes avaient, à durée d évolution équivalente, des scores d activité de la maladie plus sévères (BASDAI : 46,5 contre 39,6 ; p < 0,001 ; BASFI : 32,7 contre 26,8 ; p = 0,007) et moins d atteintes radiologiques et IRM (score msasss : 1,0 contre 1,4 [p < 0,05] ; sacro-iliite radiographique : 33 % contre 45 % [p < 0,05] ; présence d une sacro-iliite en IRM : 40,3 % contre 58,9 % [p < 0,001] et présence de lésions inflammatoires en IRM [18% contre 35 %; p < 0,001]) [A. Tournadre, 514]. L équipe de J. Braun a pris le problème dans l autre sens, et a montré, chez 100 patients ayant une SpA axiale, que les formes non radiographiques, c està-dire sans sacro-iliite radiographique, étaient plus féminines (68,2 % contre 23,2 % dans le groupe SA ; p < 0,001), sans qu il y ait de différence significative en termes d âge ou de durée d évolution de la maladie (U. Kiltz, 506). Ces différentes observations suggèrent que les SpA non radiographiques ne seraient peut-être pas des formes précoces de SA mais un sous-groupe de SpA plus féminin et moins prompt à développer des lésions structurales. les SpA, N.T. Baerlecken et al. ont détecté des IgG CD74 dans le sérum de 4/5 des sujets atteints de SpA et dans le sérum de seulement 1/5 des sujets témoins (N.T. Baerlecken, 2529). CD74 (peptide invariant de HLA classe II) est présent dans un nombre limité de cellules dans les tissus sains, mais largement exprimé dans certaines pathologies comme le lymphome, le myélome et certaines tumeurs solides. Les cellules exprimant CD74 à leur surface déclenchent une cascade cytokinique responsable de la prolifération et de la survie cellulaires. CD74 est le peptide de la chaîne invariante associée au CHM de classe II. Le fragment appelé CLIP (MHC class II-associated invariant chain peptide) occupe le site de fixation dans la molécule de classe II. N.T. Baerlecken et al. ont ensuite testé cet anticorps dans un échantillon plus important de patients comptant 188 SpA de la cohorte allemande GESPIC (41 SpA indifférenciées, 7 arthrites réactionnelles, 19 rhumatismes psoriasiques et 121 SA), 40 PR et 100 témoins sains. La sensibilité des anticorps anti-cd74 semble intéressante, en particulier dans les formes précoces (figure 3, p. 32). Le seuil de +4 déviations standard (DS) permettrait de différencier les sujets sains des patients avec rhumatismes inflammatoires et le seuil de +18 DS de différencier les SpA des PR (figure 4, p. 32). Les résultats de cette étude transversale sont prometteurs et devront être validés dans une étude longitudinale pour ce potentiel marqueur biologique diagnostique. Highlights Ig anti-cd74 is a potential biomarker for early SpA diagnosis. Smoking appears to be associated with symtomatic and structural severity of AS, with a relation of smoking intensity on radiographic spinal progression. High NSAIDs intake could be associated with retardation of radiographic spinal progression in axial AS patients. Utilisation of a DMARD with an anti-tnf agent is of no additional benefit in SpA patients in terms of drug survival. Clinical improvement on treatment with apremilast is suggested in AS patients. Keywords Ankylosing spondylitis Spondyloarthropathies Smoking AINS Diagnostic des spondylarthropathies Les anticorps anti-cd74 (peptide invariant de HLA classe 2) : un marqueur diagnostique prometteur En utilisant une puce à protéines pour un screening d autoanticorps potentiellement intéressants dans Figure 2. Production d ostéoclastes induits par le TNF en fonction des inhibiteurs associés (anti-ifnβ, anti-il-1α, anti-il-1β). La Lettre du Rhumatologue N o janvier

3 Le psoriasis unguéal : un marqueur d enthésite systémique? Figure 3. Sensibilité des anticorps anti-cd74 dans différentes populations : patients souffrant de SpA ou de PR et témoins sains. Figure 4. Détermination d un seuil d anticorps anti- CD74 discriminant les SpA. Le lien anatomique entre l ongle et l enthèse de l interphalangienne distale (IPD) a déjà été évoqué par des études anatomiques ou IRM. Par ailleurs, la présence d un psoriasis unguéal est un facteur de risque de développer un rhumatisme psoriasique (2). Partant de l hypothèse que le psoriasis pourrait être associé à une atteinte infraclinique des enthèses, Z.R. Ash et al. ont voulu évaluer si l atteinte systémique des enthèses était plus liée à l atteinte unguéale qu au psoriasis seul (Z.R. Ash, 2486F). Une échographie de 6 enthèses classiquement évaluées dans les SpA (tendon d Achille, aponévrose plantaire, insertion du quadriceps, tendon patellaire aux 2 extrémités et épicondyle) a été effectuée chez 47 patients ayant un psoriasis sans atteinte articulaire mais dont 67 % avaient une atteinte unguéale, et chez 21 témoins sains. Les patients avec arthrose, arthralgie ou un autre symptôme articulaire n étaient pas inclus. L échographie recherchait des lésions inflammatoires : hypoéchogénicité, épaississement, bursite, score doppler, et des lésions chroniques : calcifications, érosions, enthésophytes. Le score PASI était similaire chez les psoriasiques avec ou sans atteinte unguéale. En revanche, les scores échographiques différaient en fonction de la présence ou non d atteinte unguéale (figure 5). Trois types de lésions étaient significativement plus souvent présents en cas de psoriasis unguéal : hypoéchogénicité, épaississement de l enthèse et présence d enthésophytes. De plus, on retrouvait une corrélation entre la sévérité de l atteinte unguéale et la sévérité du score d enthèses inflammatoires chroniques (r 2 = 0,35 ; p = 0,04) et entre la durée du psoriasis et le score d enthèses inflammatoires (r 2 = 0,29 ; p = 0,05). Il n y avait en revanche pas de corrélation entre les scores d enthèses et le score PASI. Ces résultats sont particulièrement intéressants du point de vue physiopathologique : le lien entre ongle et enthèse ne serait pas seulement anatomique, local, au niveau de l IPD, mais systémique. Facteurs prédictifs de progression structurale La sclérostine Figure 5. Scores échographiques des enthèses chez des patients avec psoriasis sans arthrite, en fonction de la présence ou non d atteinte unguéale. La sclérostine (SOST) est un inhibiteur de la voie de signalisation Wnt qui, en se fixant sur le récepteur de Wnt, bloque la formation osseuse. H. Appel et al. 32 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2012

4 avaient déjà montré que les taux sériques de SOST étaient bas dans la SA et qu elle était faiblement exprimée par les ostéocytes de la SA (3). En revanche, il n existe encore aucune donnée concernant l effet des anti-tnf sur la sclérostine. Une étude prospective cas-témoins de l évolution des taux de SOST chez des patients ayant une SA a été présentée (G.S. Saad, 1647). Les 30 SA répondaient aux critères de New York modifiés, résistaient aux traitements classiques et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et étaient traitées par anti-tnf : 19 par infliximab (IFX), 9 par adalimumab (ADA) et 2 par étanercept (ETN). Parmi ces patients, 66,6 % présentaient une atteinte axiale et périphérique, 90 % étaient traités par AINS et 50 % par sulfasalazine (SSZ). La durée moyenne de la maladie était de 11,9 ans et le score radiographique msasss de 21,1 ± 17,8. Les cas ont été appariés sur l âge et le sexe à 30 témoins sains. Les critères d exclusion étaient les suivants : maladies pouvant altérer le métabolisme osseux : hyperparathyroïdie, syndrome de malabsorption, insuffisance rénale ou hépatique, alcoolisme ; traitement actuel ou antérieur par bisphosphonates ; traitement par corticoïdes > 5 mg/j pour les SA et quelle que soit la posologie pour les témoins sains, et arrêt des anti-tnf pendant les 12 mois de suivi. L évaluation des paramètres cliniques (BASDAI, BASFI, BASMI, ASQoL), biologiques (CRP, VS, MMP3, sclérostine, sclérostine-lpr6) et de la DEXA était faite à l inclusion, à 6 et à 12 mois. Le score radiographique était disponible seulement à l inclusion. Les principaux paramètres observés à l inclusion (tableau I) montrent que les taux de SOST étaient significativement inférieurs dans le groupe SA. À l inclusion, le score msasss et la DMO étaient corrélés positivement dans le groupe SA (r = 0,61 ; Tableau I. Caractéristiques des patients et des témoins à l inclusion. Paramètres à l inclusion SA (n = 30) Témoins sains (n = 30) p Hommes (%) ,00 IMC (kg/m 2 ) 25,7 ± 4,6 25,8 ± 2,9 0,909 DMO au col (g/cm 2 ) 0,864 ± 0,161 0,888 ± 0,135 0,547 DMO au rachis (g/cm 2 ) 1,032 ± 0,175 1,082 ± 0,111 0,201 SOST (pmol/l) 60,5 ± 32,7 96,7 ± 52,8 0,002 SOST-LRP6 0,61 ± 0,13 0,66 ± 0,27 0,387 p < 0,001) [test de Pearson]. Après 12 mois de traitement par anti-tnf, on observait une amélioration statistiquement significative des paramètres cliniques et biologiques inflammatoires (BASDAI, BASFI, BASMI, ASQoL, VS, CRP). On notait aussi une amélioration significative des taux de MMP3 et de la DMO au rachis (pas d amélioration significative au col). À 12 mois, même si on relevait une augmentation significative des taux sous anti-tnf, les taux de SOST des SA restaient significativement inférieurs à ceux des sujets témoins sains (72,7 ± 32,3 contre 96,70 ± 52,85 pmol/l ; p = 0,038) [figure 6]. En cas de persistance d un syndrome inflammatoire, les taux de SOST restent faibles. Les taux de SOST fixée à LRP6 ne changent pas sous traitement (p = 0,472). Ces résultats confirment que les taux plasmatiques de SOST sont inférieurs à la normale chez les sujets spondylarthritiques. Il semble que la persistance du syndrome inflammatoire les maintienne à un taux bas et que, même lorsque le syndrome inflammatoire s amende, l augmentation des taux de SOST n atteigne pas la normale chez les patients ayant une SpA. Selon les auteurs, la persistance de ces taux faibles pourraient être la raison de la néoformation osseuse observée chez les patients avec SA sous anti-tnf. Figure 6. Taux sériques de sclérostine chez les témoins sains et les patients ayant une SA à l inclusion, à 6 et à 12 mois de traitement par anti-tnf, et en fonction du syndrome inflammatoire. La Lettre du Rhumatologue N o janvier

5 Le tabac Plusieurs études se sont intéressées aux effets du tabac sur les SpA. La première a étudié l effet potentiel de la consommation de tabac sur les SpA de la cohorte DESIR. DESIR est une cohorte prospective, longitudinale, multicentrique française de rachialgies inflammatoires récentes évoluant depuis moins de 3 ans. Seuls les patients répondant aux critères de SpA (Amor, ASAS axial ou ESSG) ont été inclus dans l étude de P. Machado et al. incluant 664 patients (P. Machado, 1650). Parmi eux, 37 % étaient fumeurs. Les variables significativement différentes entre les 2 groupes étaient les suivantes : genre, ethnie, HLA- B27, antécédents familiaux, âge d apparition et durée de la rachialgie inflammatoire, AINS, alcool, CRP, VS, inflammation IRM rachis et sacro-iliaques, BASDAI, ASDAS et BASMI. Elles ont été incluses dans une analyse multivariée. Les résultats présentés dans le tableau II montrent que les fumeurs ont une maladie plus précoce, plus inflammatoire, avec plus de dégâts structuraux et une moins bonne qualité de vie que les non-fumeurs. En recherchant les facteurs associés à la sévérité des sacro-iliites de SA, une équipe californienne a montré que la consommation de tabac était un facteur de risque dépendant de la dose (G. Yoon, 512). Les 109 patients avec une sacro-iliite de grade inférieur à IV déclaraient une consommation tabagique à 1,4 paquet-année alors que la consommation des 42 patients ayant une SA avec une sacro-iliite de grade IV était estimée à 6,2 paquets-année (p = 0,04). L analyse multivariée a confirmé que le tabac était associé à la sévérité des sacro-iliites avec un odds-ratio à 1,13 (IC 95 : 1,04-1,23 ; p = 0,006). Enfin, l équipe de J. Sieper a recherché les paramètres associés à la progression radiographique des SpA chez 210 patients de la cohorte allemande GESPIC (D. Poddubnyy, 777). Les patients étaient classés en fonction de la présence d une sacro-iliite radiographique et de la durée de la maladie : les 115 SA répondaient aux critères de New York modifiés et avaient une maladie évoluant depuis moins de 10 ans et les 95 SpA non-radiographiques, c està-dire sans sacro-iliite radiographique, répondaient aux critères de l ESSG et souffraient depuis moins de 5 ans. Tous bénéficiaient de radiographies du rachis à l inclusion et à 24 mois, avec une lecture centralisée par 2 lecteurs indépendants et un calcul du score msasss, en aveugle de l ordre des clichés et des données cliniques. Comme attendu, dans le groupe SA, le pourcentage de patients ayant une progression radiographique de plus de 2 points msasss à 2 ans était supérieur à celui du groupe SpA non radiographique : 20,0 % contre 7,4 %. En analyse univariée, les paramètres associés de façon statistiquement significative à la progression structurale étaient une sacro-iliite radiographique (SA contre SpA préradiographique), des syndesmophytes, un syndrome inflammatoire (initial et aire sous la courbe du syndrome inflammatoire pendant les 2 ans), le tabagisme, le sexe et HLA-B27. Après analyse multivariée, seuls 3 critères restaient significatifs : présence de syndesmophytes, CRP ou VS augmentée pendant les 2 années (aire sous la courbe) et tabagisme (tableau III). En d autres termes, ces 3 facteurs, dont le tabac, sont associés à une plus Tableau II. Variables associées au tabac (analyse multivariée). Coefficient de régression (IC 95 ) p ASDAS-CRP 0,20 (0,02-0,38) 0,03 BASDAI 0,50 (0,17-0,83) 0,003 SF-26 (composante physique) 4,89 ( 7,24 ; 2,54) < 0,001 Inflammation IRM (rachis et SI) 1,91 (1,34-2,72) < 0,001 msasss 0,54 (0,05-1,03) 0,03 Tableau III. Variables associées à la progression radiographique (analyse multivariée). Paramètres à l inclusion OR (IC 95 ) p SA versus SpA non radiographique 1,6 (0,6-4,6) 0,358 Syndesmophytes (présents contre absents) 4,8 (2,0-11,7) 0,001 CRP pendant 2 ans (> 6 mg/l contre 6 mg/l) 2,5 (1,0-6,2) 0,047 Fumeur (actif contre non actif) 2,4 (1,0-5,8) 0,048 Sexe (homme contre femme) 1,0 (0,4-2,6) 0,980 Figure 7. Relation dépendant de la dose entre le tabagisme et la progression structurale axiale. 34 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2012

6 Figure 8. Lésions inflammatoires IRM du rachis : Les lésions graisseuses correspondent à un hypersignal en séquence T1. forte progression structurale, qu il s agisse de SA avérées ou de formes non radiographiques. L effet du tabac dépendait de la dose (figure 7). Ainsi, le tabac apparaît comme un facteur de sévérité symptomatique et structurale de la SA, avec un effet dépendant de la dose. Les lésions inflammatoires et graisseuses en IRM Différentes études ont montré que la présence initiale d inflammation en IRM était un facteur de risque de formation osseuse ultérieure. Cependant, le lien entre inflammation et formation osseuse n est pas encore complètement élucidé. D une part, un grand nombre de syndesmophytes apparaissent dans les coins vertébraux où aucune lésion IRM n a été mise en évidence. D autre part, toute lésion inflammatoire (hyposignal en séquence pondérée T1 et hypersignal en séquence STIR) n induit pas systématiquement la formation d un syndesmophyte dans les études avec un suivi de 2 ans. R. Lambert a décrit 2 types de lésions inflammatoires IRM du rachis spondylarthritique (4). Le type A est un signal évocateur d œdème médullaire alors que le type B est un signal graisseux entouré d un halo inflammatoire. Les lésions graisseuses correspondent à un hypersignal en séquence T1 (figure 8). À partir des données d un essai contrôlé et randomisé comparant l ADA au placebo chez 76 patients atteints de SA, W. Maksymowych a étudié quelles lésions IRM étaient associées à la progression structurale (W. Maksymowych, 778). Jusqu à présent, les autres études visant à évaluer une association entre lésions IRM initiales et apparition ultérieure de syndesmophytes avaient retrouvé un lien entre lésions inflammatoires (sans différencier le type A et le type B) et n avaient pas analysé le lien avec les lésions graisseuses. Les principales caractéristiques des patients à l inclusion étaient l âge : 41 ans en moyenne, le sexe : 78 % d hommes, la durée de la maladie : 13 ans, le score BASDAI : 6,3 et la CRP : 2 mg/l, sans différence significative entre les groupes ADA (n = 38) et placebo (n = 44). Les patients bénéficiaient de radiographies et d IRM à l inclusion et à 2 ans. À 2 ans, on observe que la majorité des syndesmophytes s est développée dans des coins vertébraux où il y avait des lésions inflammatoires et/ou des lésions graisseuses initiales et que 59 nouvelles lésions graisseuses sont apparues dans des coins vertébraux où il y avait des lésions inflammatoires (type A : 17,5 % ; type B : 28 %) et, plus rarement, dans des coins sans lésion inflammatoire initiale (2,7 % ; p < 0,001). Après analyse multivariée, seules les lésions de métaplasie graisseuse étaient associées à la formation osseuse. Le type B pourrait correspondre à l étape intermédiaire entre inflammation et involution graisseuse (tableau IV, p. 36). La Lettre du Rhumatologue N o janvier

7 Tableau IV. Risque de progression structurale à 2 ans en fonction des lésions IRM initiales. Paramètres à l inclusion OR IC 95 p Lésions IRM de type A 1,54 0,68-3,49 0,30 Lésions IRM de type B 2,17 0,64-7,40 0,21 Lésions IRM graisseuses 3,98 1,74-9,08 0,001 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens Une étude publiée en 2005 avait rapporté un effet structural bénéfique, évalué par le score msasss, d une prise continue de célécoxib contre une prise à la demande (5). Deux travaux présentés au congrès de l ACR 2011 se sont intéressés à l influence des AINS sur la progression structurale de la SA. La première étude prospective et non randomisée avait pour objectif d évaluer les effets de la poursuite des AINS chez des patients traités par anti-tnf (N. Haroon, 1303). Tous les patients inclus souffraient de SA répondant aux critères de New York modifiés et étaient traités par anti-tnf. La décision de poursuivre ou non les AINS Figure 9. Progression radiographique selon la prise d AINS (score msasss à 2 ans) dans les groupes SA et SpA non radiographique. Tableau V. Paramètres associés à une progression du score msasss d au moins 2 à 2 ans (analyse multivariée). Paramètres à l inclusion SpA non radiographique (n = 76) SA (n = 88) OR (IC 95 ) p OR (IC 95 ) p était prise conjointement par le patient et le médecin en fonction des symptômes. Les données recueillies étaient le BASDAI, la CRP, la VS, le BASFI, le BAS-G, le BASMI et le score radiographique msasss. Les 20 patients inclus dans chaque groupe présentaient des caractéristiques similaires, en dehors d un BASDAI plus élevé dans le groupe continuant les AINS (3,9 contre 2,6 ; p = 0,05). Après 2 ans de traitement, le groupe avec AINS montrait un score msasss qui avait progressé de 0,2 ± 3,4, contre 3,1 ± 2,7 dans le groupe sans AINS. Bien qu ils ne soient pas statistiquement significatifs, ces résultats suggèrent une moindre progression structurale quand on associe des AINS aux anti-tnf dans les SA axiales. On regrette qu aucune donnée sur la quantité ou la fréquence de prise des AINS n ait été fournie. Le second travail a étudié la corrélation entre l atteinte structurale évaluée par le score msasss (0-72) et la consommation quotidienne d AINS évaluée par l indice de l ASAS (0-100) à partir des données de 164 patients de la cohorte GESPIC (88 SA répondant aux critères de New York modifiés et 76 SpA non radiographiques répondant aux critères de l ESSG) [D. Poddubnyy, 2486B]. Les patients avec un indice de prise d AINS en dessous de 50 étaient considérés comme ayant des doses faibles d AINS et ceux au-dessus de 50 comme ayant des doses élevées. La majorité des patients prenait des doses faibles d AINS : 75 % et 72 % dans les groupes SpA non radiographique et SA, respectivement. Les patients prenant des doses élevées d AINS avaient des scores BASDAI significativement supérieurs à ceux des patients en prenant de faibles doses. Comme le montre la figure 9, la progression radiographique des patients avec SA consommant des doses élevées d AINS était ralentie par rapport à celle des patients en consommant peu. La différence de progression n était pas significative dans le groupe de patients ayant une SpA non radiographique. Le tableau V résume les paramètres associés à une progression du score msasss d au moins 2 à 2 ans et montre que la prise d AINS à dose élevée préviendrait l évolution structurale de la SA. Cet effet des AINS n a été démontré que dans la population des SA avec sacro-iliite. Dose d AINS (indice 50 contre < 50) Syndesmophytes (présents contre absents) CRP (> 6 contre 6 mg/l) Fumeur (actif contre non actif) 0,60 (0,06-6,61) 0,679 0,15 (0,02-0,96) 0,045 15,4 (2,59-91,7) 0,003 6,80 (1,78-25,95) 0,005 0,37 (0,03-4,36) 0,432 1,34 (0,37-4,93) 0,656 1,01 (0,14-7,26) 0,989 3,45 (0,97-12,23) 0,055 Thérapeutique Intérêt de l association d un traitement de fond (DMARD) aux anti-tnf L analyse des données des SpA du registre suisse SCQM-SpA traités avec au moins un anti- TNF a évalué si l association d un DMARD améliore 36 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2012

8 le taux du maintien thérapeutique des anti-tnf (M.J. Nissen, 2637). Les SA, les 535 rhumatismes psoriasiques et les 35 SpA indifférenciées inclus dans l analyse étaient tous traités par anti- TNF (ADA : 37,3 % ; ETN : 33,7 % ; IFX : 29,1 %) et avaient un traitement de fond associé dans 31,1 % des cas (MTX : 72 % ; SSZ : 21 % ; léflunomide : 14 %). La durée moyenne de suivi a été de 4,4 ans. Le tableau VI reprend les principaux paramètres pour lesquels il existait une différence statistiquement significative entre les patients traités seulement par anti-tnf (monothérapie) et ceux traités par anti-tnf + DMARD (association). Il n y avait pas de différence entre les groupes concernant le sexe, le poids, la durée de la maladie, le niveau d éducation, le BASDAI, le BASFI ou le pourcentage de patients répondant aux critères de SpA axiale de l ASAS. La courbe présentée dans la figure 10 montre que le maintien des anti-tnf est similaire qu il y ait association avec un DMARD ou non : HR = 1,06 (IC 95 : 0,90-1,24). Aucun des paramètres suivants n avait d influence sur le taux de maintien thérapeutique : la forme de SpA (axial contre périphérique et mixte contre axial), le diagnostic (SpA axiale contre rhumatisme psoriasique), l anti-tnf (ADA contre IFX et ETN contre IFX). En conclusion, l association d un DMARD ne permet pas de maintenir plus longtemps les anti- TNF dans les SpA, même dans les formes périphériques et ce, quel que soit l anti-tnf utilisé. Peut-on espérer une rémission sans traitement dans la SA? Pour répondre à cette question, I.H. Song et al. ont utilisé le suivi les patients en rémission à la fin de l essai ESTHER (I.H. Song, 2534). Pour mémoire, ESTHER était un essai contrôlé randomisé évaluant l efficacité de l ETN et de la SSZ dans des SpA axiales actives récentes avec inflammation active en IRM. Parmi les 76 patients inclus, les 13 patients du groupe ETN et les 4 du groupe SSZ en rémission à la fin de l étude à S48 ont été inclus avec un suivi de 1 an (S108), sans traitement. La rémission était clinique et IRM, cette dernière étant définie comme l absence complète de signaux inflammatoires en IRM. À S108, 25 % des patients étaient encore en rémission sans traitement, quel que soit le traitement d origine. Pour les 75 % avec reprise d activité, le délai moyen de rechute était de 24 semaines dans le groupe ETN contre 40 semaines dans le groupe SSZ (non significatif). Les patients retraités par ETN répondaient Tableau VI. Principaux paramètres statistiquement différents entre patients traités par anti-tnf seuls ou en association avec un DMARD à l inclusion (analyse univariée). Paramètres à l inclusion Monothérapie (n = 1 123) Figure 10. Maintien des anti-tnf chez les patients avec SpA du registre SCQM-SpA, en monothérapie ou associés à un traitement de fond. bien (65 % de rémission ASAS). Ainsi, après l arrêt du traitement, seul un quart des patients avec SpA en rémission peuvent espérer le rester 1 an plus tard. Aprémilast dans la spondylarthrite ankylosante Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4) sont des traitements à action anti-inflammatoire développés en particulier dans l asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive et dont aucun n a encore été mis sur le marché. L aprémilast, inhibiteur oral de la PDE4, semble prometteur : il a une action inhibitrice sur les cytokines pro-inflammatoires via l inhibition de l AMP cyclique. Il a déjà été testé dans le psoriasis cutané en essai ouvert, avec une efficacité sur la taille et l épaisseur des lésions cutanées (6). Les résultats de son efficacité dans le rhumatisme psoriasique avaient été présentés lors du congrès de l ACR en 2009 et n ont toujours pas été publiés. E. Pathan et al. ont présenté les résultats d un étude pilote de phase IIa en double insu randomisée évaluant l aprémilast contre Association (n = 507) Âge (ans) 43,2 45,9 < 0,0001 HLA B27 + (%) 65,9 52,4 < 0,0001 SpA axiale (%) 73,7 45,8 < 0,0001 Rhumatisme psoriasique (%) 24,9 50,3 < 0,0001 SpA indifférenciées (%) 1,4 3,9 0,001 p La Lettre du Rhumatologue N o janvier

9 placebo dans la SA (E. Pathan, 1652). Les critères d inclusion étaient les suivants : SA répondant aux critères de New York modifiés évoluant depuis au moins 2 ans avec un score supérieur à 1 aux questions 2 et 5 du BASDAI et présence d œdème en IRM aux sacro-iliaques ou au rachis. Les 38 patients inclus avaient 42 ans en moyenne, une maladie évoluant depuis 10 ans et un score BASDAI moyen à 4,6 à l inclusion. Ils ont reçu soit un placebo, soit de l aprémilast 30 mg x 2/j (posologie atteinte en 5 jours) et la variation du BASDAI, critère principal, était évaluée après 12 semaines de traitement. On n observait pas de différence significative entre les 2 groupes de traitement sur le critère principal, mais Figure 11. Variation du score BASDAI par rapport à l inclusion des SA traitées par placebo et par aprémilast. Figure 12. Rhumatisme psoriasique : réponse ACR à S6 dans les groupes placebo et sécukinumab et les sous-groupes préalablement traités ou non par anti-tnf. les effectifs de cette étude pilote étaient faibles (figure 11). En revanche, on notait une efficacité de l aprémilast sur les marqueurs du remodelage osseux, avec une diminution statistiquement significative de RANKL, du rapport RANKL/OPG et de la sclérostine. La tolérance du traitement était bonne, sans différence significative des taux d infections, de nausées et de diarrhées entre les groupes, mais on constatait plus de céphalées et de selles molles. Sécukinumab (anti-il-17a) dans le rhumatisme psoriasique Le sécukinumab est un anticorps monoclonal humanisé inhibant l interleukine 17 (IL-17). L IL-17 semble être une cytokine au rôle central dans les SpA et ses maladies associées, dont le psoriasis et les maladies inflammatoires chroniques de l intestin. En 2010, D. Baeten et al. avaient présenté à l ACR les résultats d une étude évaluant le sécukinumab dans la SA, avec des résultats encourageants (ACR 2010, D. Baeten, LBA7). En 2011, les résultats d une étude de phase II en double insu randomisée contre placebo dans le rhumatisme psoriasique ont été présentés (I. McInnes, 779). Les 42 patients inclus répondaient aux critères CASPAR et souffraient d un rhumatisme insuffisamment contrôlé par au moins un DMARD donné pendant au moins 3 mois. Leurs principales caractéristiques à l inclusion étaient les suivantes : 64 % de femmes, âge : 47 ans en moyenne, nombre d articulations douloureuses : 23, nombre d articulations gonflées : 9, CRP : 5 mg/l, DAS28 : 4,8, psoriasis associé : 92 % et traitement antérieur par un anti-tnf : 43 %. Après randomisation, les patients recevaient 2 injections à S0 et à S3, soit de placebo (n = 14), soit de sécukinumab 10 mg/kg i.v. (n = 28). La figure 12 résume les taux de réponse ACR à S6, la réponse ACR 20 étant le critère principal. Il n y avait pas de différence significative entre les groupes. Même s il semble que les patients naïfs d anti-tnf aient une meilleure réponse avec le sécukinumab qu avec le placebo, ces résultats ne sont pas significatifs, peut-être du fait de la petite taille de l échantillon. Le taux d infections était similaire dans les 2 groupes de traitement. Références bibliographiques 1. Evans DM, Spencer CC, Pointon JJ et al. Interaction between ERAP1 and HLA-B27 in ankylosing spondylitis implicates peptide handling in the mechanism for HLA-B27 in disease susceptibility. Nat Genet 2011;43: Wilson FC, Icen M, Crowson CS et al. Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a population-based study. Arthritis Rheum 2009;61: Appel H, Ruiz-Heiland G, Listing J et al. Altered skeletal expression of sclerostin and its link to radiographic progression in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2009;60: Lambert R, Pedersen S, Maksymowych W et al. Active Inflammatory lesions detected by 38 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2012 magnetic resonance imaging in the spine of patients with spondyloarthritis definitions, assessment system, and reference image set. J Rheumatol 2009;36[S84]: Wanders A, Van der Heijde D, Landewé R et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52: Gottlieb AB, Strober B, Krueger JG et al. An open-label, single-arm pilot study in patients with severe plaque-type psoriasis treated with an oral anti-inflammatory agent, apremilast. Curr Med Res Opin 2008;24: