CRP : Acteur ou Marqueur?

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1 CRP : Acteur ou Marqueur? Professeur Atul PATHAK Service de Pharmacologie Clinique Fédération des Services de Cardiologie INSERM U 858 Toulouse, FRANCE La Philosophie On identifie un paramètre (Physiopathologie expérimentale) On observe son association dans une population avec une maladie (Physiopathologie clinique) C est un marqueur On identifie si ce marqueur prédit la survenue d évènement de manière robuste (différentes populations, par rapport à d autres marqueurs ) C est un Facteur de risque Ce paramètre est une cible thérapeutique d intérêt C est un acteur.

2 CRP : Physiopathologie expérimentale et clinique CRP: Physiopathologie expérimental et clinique Modèles animaux Approche expérimentale humaine Quelque soit le stade de la maladie, le type, la sévérité CRP est associé à l athérosclérose, l HTA, la coronaropathie, l insulinorésistance ou l insuffisance cardiaque

3 Potential Mechanisms Linking CRP to Atherothrombosis Confounding by cigarette consumption Innocent bystander - Acute phase response Cytokine surrogate - IL-6, TNF-α, IL-1β Direct effects of CRP - Innate immunity - Complement activation - CAM induction Prior infection - Chlamydia, H pylori, CMV Marker for subclinical atherosclerosis - EBCT / IMT / ABI Marker for insulin resistance/ obesity Marker for endothelial dysfunction Marker for dysmetabolic syndrome Marker for plaque vulnerability Inflammation (hs-crp) Correlates with Abdominal Fat N = 159 men, mean age 43 years Waist circumference Inches CRP quintiles P < vs quintile 1; quintile 2; quintile 3 Lemieux I et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21: Després J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.

4 CRP: Epidémiologie Clinique CRP: Epidémiologie Clinique

5 hs-crp comme FdR CV MRFIT (Kuller 1996) PHS (Ridker 1997) PHS (Ridker 1997) CHD Death CHS/RHPP (Tracy 1997) PHS (Ridker 1998) WHS (Ridker 1998, 2000) MONICA (Koenig 1999) Helsinki (Roivainen 2000) MI Stroke CHD PVD CVD CHD CHD Caerphilly(Mendall 2000) CHD Britain (Danesh 2000) CHD Relative Risk (upper vs lower quartile) hscrp and CVD Independent marker for CVD Non-specific acute-phase liver protein produced with tissue injury/inflammation < 1 Low risk 1-3 mg/l Average risk > 3 mg/l High risk > 10 Non-CV inflammation

6 Apport d un nouveau marqueur Message Il ne suffit pas de dire qu un marqueur augmente le risque de x % Il faut montrer ce qu il apporte de plus à l estimation du risque

7 hscrp and CVD Puissance respective de divers paramètres C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of Inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. John Danesh, N Engl J Med 2004;350: Framingham : les grandes étapes >1500 articles scientifiques publiés 1960 Cigarette smoking found to increase the risk of HD 1961 Cholesterol level, blood pressure, and electrocardiogram abnormalities found to increase the risk of HD 1967 Physical activity found to reduce the risk of HD and obesity to increase the risk of HD 1988 High levels of HDL cholesterol found to reduce risk of death 1998 Development of simple coronary disease prediction algorithm involving risk factor categories to allow physicians to predict multivariate coronary heart disease risk in patients without overt CHD

8 Cardiovascular event-free survival in women using combined LDL-C and CRP measurements 1.00 Probability of eventfree survival Low LDL-C, low CRP High LDL-C, low CRP Low LDL-C, high CRP High LDL-C, high CRP LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein Median LDL-C=3.2 mmol/l (124 mg/dl) Median CRP=1.5 mg/l Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: hs-crp, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS) Quartile of TC: HDL-C Quartile of hs-crp 2 3 4

9 Message Associer les marqueurs est plus discriminant Si le nouveau marqueur modifie significativement la classification du niveau de risque des patients The Reynolds Risk Score More predictive than Framingham or ATP III scoring Re-classified 40-50% of intermediate risk women into higher or lower categories Ridker et al, JAMA. 2007; 297

10 Reynolds Risk Score Clinical Risk Algorithms Best Fitting Model A Age HbA1c (diabetic) BP Current smoking hscrp Parental Hx < 60 yo ApoB100 Apo A-1 Lp(a) if Apo B100 >100 Clinically Simplified Model B Age HbA1c (diabetic) BP Current smoking hscrp Parental Hx < 60 yo Non-HDL-C HDL-C Reynolds Risk Score Clinical Risk Algorithms Best Fitting Model A Age HbA1c (diabetic) BP Current smoking hscrp Parental Hx < 60 yo ApoB100 Apo A-1 Lp(a) if Apo B100 >100 Clinically Simplified Model B Age HbA1c (diabetic) BP Current smoking hscrp Parental Hx < 60 yo Non-HDL-C HDL-C

11 CRP : Pharmacologie expérimentale Un modèle d inflammation le continuum HTA et athéroscl roscléroserose Progression de la maladie vasculaire Hypertension Microinflammation Remodelage vasculaire Athérosclérose Atteinte des organes cibles

12 Effets sur l athérosclérose de l olmesartan De l HTA à l athéroscléroserose Progression de la maladie vasculaire Hypertension Microinflammation Remodelage vasculaire Athérosclérose Atteinte des organes cibles

13 Protocole EUTOPIA 2 semaines de placebo J0 n = 99 placebo S6 +/- HCTZ 12,5 mg ou 25 mg S6 + Pravastatine 20mg/j S12 olmesartan 20 mg/j n = 100 MESURES hs-crp, TNFα, IL-6, ICAM-1, MCP-1 PAS et PAD, cholestérol, HDL, LDL, triglycérides Fliser et al Circulation 2004 EUTOPIA: l olmésartan réduit les marqueurs de l inflammation Placebo Olmesartan % Change in serum week 6 hs CRP 5 week 12 week # % Change in serum hstnf-alpha hs TNF-alpha week 6 week 12 IL-6 MCP-1 LDL-cholesterol % Change in serum IL week 6 week 12 % Change in serum MCP-1-6 # # week 6 week 12 % Change in serum LDL-cholesterol week 6 week 12 p<0.02, p<0.05, # p<0.01 vs. baseline p<0.05 olmesartan vs. placebo Fliser et al. Circulation. 2004;110:

14 CRP: Pharmacologie Clinique Essais Population Critères intermédiaires Effets sur la mortalité Antibiothérapie et Athérosclérose Coronarien Paramètres inflammatoires Aucun Cyclines CORONA 10 mg de rosuvastatine GISSI HF 10 mg de rosuvastatine Insuffisance cardiaque ischémique Insuffisant cardiaque Réduction du LDL de 45% Réduction du LDL de 40% Aucun Aucun AURORA 10 mg de rosuvastatine JUPITER 20 mg de rosuvastatine Insuffisants rénaux chroniques? Réduction de 50% du LDL et de la CRP Réduction de 40% du LDL et de la CRP Aucun Reduction de la mortalité totale mais pas CV Les inhibiteurs de la COX et les AINS Population différente Réduction de la CRP Effet neutre ou augmentation

15 Qu apporte un nouveaux marqueurs? Critère intermédiaire EPIDEMIOLOGIE Morbi Mortalité CV PHARMACOLOGIE Critère intermédiaire Effet attendu pharmacodynamique Morbi Mortalité CV Critère intermédiaire??? Effet inattendu Morbi Mortalité CV Marqueurs du risque cardiovasculaire Le risque CV peut être quantifié avec des abaques reposant sur des paramètres D obtention aisée, Reproductibles, Peu onéreux Largement validés

16 Marqueurs du risque cardiovasculaire Ces paramètres majeurs sont : L âge, le sexe, Les antécédents familiaux CV La pression artérielle, Le CT, le LDL et le HDL cholestérol, La présence ou non d un diabète Le tabac. Messages 1. Un marqueur n est pas toujours un facteur 2. La CRP est un marqueur, pas un FDR ni un acteur 3. Le poids des facteurs est différent 4. Les marqueurs sont synergiques 5. La modification d un marqueur est parfois sans effet 6. Utiliser des marqueurs simples pour évaluer le risque 7. Modifier les facteurs de risque, pas les marqueurs

17 Le risque cardiovasculaire c est simple comme les 5 doigts de la main! LDL HTA Tabac Hérédité Diabète Facteurs non modifiables : Prise en charge L âge, le sexe, les antécédents familiaux CV Facteurs modifiables à haut niveau de preuve La pression artérielle, Le tabac, le poids (hors médicaments), LDL (régime ) Facteurs modifiables à haut niveau de preuve avec certains médicaments LDL et Statine Facteurs modifiables à haut niveau de preuve mais dépend du médicament et du malade Diabète Facteur modifiable à faible niveau de preuve TG Poids avec les médicaments