Hépatite B : intérêt clinique de la quantification de l AgHBs

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1 Ann Biol Clin ; 7 (spécial ) : 9- Hépatite B : intérêt clinique de la quantification de l AgHBs Hepatitis B: clinical application of HBsAg quantification Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. doi:.8/abc..898 Michelle Martinot-Peignoux Patrick Marcellin Tarik Asselah Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon (CRB), Inserm U-77, Université Paris-Diderot ; Service d hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France <michelle.martinot@.inserm.fr> Tirés à part : M. Martinot-Peignoux Résumé. Depuis sa découverte par Blumberg en 9, l antigène virus de l hépatite B (Ag HBs) est utilisé comme l empreinte d une infection par le virus de l hépatite B (VHB). Ce marqueur important indique non seulement une infection active, mais permet également d évaluer la probabilité de réponse au traitement. Le titre de l AgHBs est le reflet de l activité transcriptionnelle de ADNccc. Aujourd hui les tests de quantification de l AgHBs sont entièrement automatisés et fiables. Le titre est plus élevé chez les patients antigène HBe positif [AgHBe(+)] que chez les patients AgHBe (-). Il est corrélé négativement avec la fibrose hépatique chez les patients AgHBe (+). Chez les patients AgHBe (-), un titre AgHBs < UI/mL et un ADN-VHB < UI/mL identifient avec précision les porteurs inactifs. La mesure du titre d AgHBs au cours d un traitement par interféron-pégylé (IFN-PEG) permet d identifier, dès la semaine, les patients qui ne bénéficieront pas du traitement, et de l arrêter pour ce sous-groupe de patients. Génotypes A et D : arrêt si absence de décroissance, génotypes B et C arrêt si titre d AgHBs > UI/mL. Dans le cadre d un traitement par analogues nucléos[t]iques [NA(s)] le rôle de la quantification AgHBs doit être clarifié. En pratique clinique, la quantification de l AgHBs est un outil simple et reproductible qui peut être utilisé en association avec l ADN- VHB pour : classer les patients au cours des différentes phases de l histoire naturelle de l hépatite B et ainsi améliorer leurs prises en charge ; optimiser le suivi des patients pendant un traitement. Mots clés : médecine personnalisée, prédiction, IFN-PEG, analogues nucléos[t]iques, outils VHB, pronostic Abstract. Since its discovery by Blumberg in 9, hepatitis B virus antigen (HBsAg) is used as the fingerprint of hepatitis B infection. HBsAg level reflects the transcriptional activity of the cccdna. It is an important marker that might not only indicate active hepatitis B infection, but may also predict clinical and treatment outcomes. Assays for HBsAg quantification are fully automated with a high output capacity. HBsAg titer is higher in HBe antigen (HBeAg) positive chronic hepatitis B than in HBeAg negative patients and is negatively correlated with liver fibrosis in HBeAg positive patients. In HBeAg negative chronic hepatitis B, an HBsAg level < IU/mL and an HBV DNA titer < IU/mL allow the accurate identification of inactive carriers. On pegylated-interferon (PEG-IFN) treatment, HBsAg quantification allows identifying, as early as week PEG-IFN therapy, patients that will not benefit from therapy and thus stop or switch treatment week stopping rule. Genotype A and D: stop at week if no HBsAg decrease; Genotype B and C: stop at week if titer > UI/mL. With regards to nucleos[t]ides analogues therapy the role of HBsAg quantification remains to be clarified. Several studies indicate that baseline and on-treatment HBsAg levels might allow identifying patients Pour citer cet article : Martinot-Peignoux M, Marcellin P, Asselah T. Hépatite B : intérêt clinique de la quantification de l AgHBs. Ann Biol Clin ; 7(spécial ) : 9- doi:.8/abc

2 that can end up with treatment with no subsequent risk of reactivation. In clinical practice, HBsAg quantification is a simple and reproducible worthwhile tool that can be used in association with HBV DNA to classify patients during HBV infection and to monitor therapy. Key words: personalized medicine, prediction, PEG-IFN, analogues, HBV tools, prognosis Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. Le virus de l hépatite B (VHB) est un petit virus à ADN. Dès son entrée dans la cellule, après s être libéré de son enveloppe et son manteau de chlatrine, son génome partiellement double brin est transporté dans le noyau de l hépatocyte où il est transformé en un double brin d ADN circulaire fermé de manière covalente (ADNccc). L ADNccc réside dans le noyau des hépatocytes infectés où il agit comme une matrice pour la transcription du gène viral (mini chromosome), il y est recyclé afin de renouveler le réservoir nécessaire pour maintenir la chronicité [, ]. L ADNccc est le reflet le plus exact du nombre d hépatocytes infectés. La quantification de l ADNccc nécessite une biopsie hépatique. Les protéines virales d importance clinique comprennent la protéine d enveloppe «AgHBs» dont la synthèse au cours du cycle de vie du VHB est complexe. Sa production est supérieure à la quantité nécessaire pour l assemblage du virion, l excès est lié de manière covalente pour être sécrété sous forme de particules vides, non-infectieuses, filamenteuses ou sphériques []. Le titre d AgHBs sérique mesure la combinaison de ces protéines (particules complètes, filamenteuses et sphériques), Le titre de l AgHBs sérique semble corrélé à l activité transcriptionelle de l ADNccc, il est considéré comme un marqueur substitutif de l ADNccc. Il a été montré que son titre varie de façon important au cours de l évolution de l hépatite chronique B, qu il est inversement corrélé au contrôle immunitaire, indiquant que le titre de l AgHBs reflète l interaction complexe entre virus et système immunitaire fournissant ainsi des informations complémentaires à la charge virale VHB [-7]. Techniques de quantification de l AgHBs Depuis sa découverte en 97 par Blumberg [8], la détection qualitative de l AgHBs a été largement utilisée à des fins diagnostiques. L intérêt pour la quantification de l AgHBs repose sur l étude princeps [] montrant une association positive avec le ADNccc. La mesure de l ADNccc est une technique invasive nécessitant une biopsie hépatique. À l inverse la quantification de l AgHBs se fait sur un prélèvement sanguin. Des tests quantitatifs automatisés, fiables, spécifiques et sensibles (, à, UI/mL) ont été développés. Ce marqueur est robuste, mesuré de façon équivalente avec les différents tests disponibles [9]. Les tests plus fréquemment utilisés en Europe sont, HBsAg II quant Cobas (Roche Diagnostics GmbH Mannheim, Allemagne), Architecte HBsAg QT assay (Abbott, Chicago, IL États-Unis), ETI-MAK- assay (Diasorin, Turin, Italie) et Monolisa HBs Ag ULTRA assay (Bio-Rad Laboratories Redmond, WA, USA). Applications cliniques Une séroconversion HBs (perte de l AgHBs et de développement des anticorps anti-hbs) est associée à un pronostic favorable ; celle-ci est rarement observée au cours de l évolution naturelle de l infection chronique à VHB. C est le but ultime de la thérapie. L intérêt pour la quantification de l AgHBs a été illustré par l étude de Werlé-Lapostole et al. [], montrant une forte association entre la décroissance de l ADNccc et le titre de l AgHBs sérique, chez des patients recevant un traitement par adéfovir (ADV). Cette étude rapporte que l AgHBs sérique pourrait être un marqueur suppléant de l ADNccc en permettant d évaluer de façon indirecte le nombre d hépatocytes infectés. La quantification de l AgHBs est aujourd hui reconnue comme étant un support important pour le suivi des patients au cours de l histoire naturelle de l hépatite chronique et pour prédire la réponse au traitement [-]. Intérêt de la quantification de l AgHBs au cours de l histoire naturelle Deux études, l une européenne et l autre asiatique, ont rapporté que le titre de l AgHBs variait au cours de l histoire naturelle [, 7] (figure ). Elles montrent que le titre de l AgHBs est plus élevé durant la phase d immuno-tolérance que pendant la phase d immuno-clairance, et que le titre est plus élevé chez les patients AgHbe (+) que chez les patients AgHBe (-). L étude européenne [7] rapporte un titre de,9 vs,7 log UI/mL chez les sujets durant la phase d immuno-tolérance vs la phase de clairance immunitaire, respectivement, alors que l étude asiatique [] rapporte un Ann Biol Clin, vol. 7, spécial, novembre

3 Quantification de l AgHBs AgHBE positif AgHBE négatif p =.7 p =. Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. HBsAg log U/mL Immuno-tolérance Immuno-clairance Porteurs inactifs Hépatite chronique AgHBe négatif Figure. Titre de l AgHBs au cours de l histoire naturelle de l hépatite chronique B. Le titre est plus élevé chez les patients AgHBe positif que chez les patients AgHBe négatif. Chez les patients AgHBe positif le titre est plus élevé durant la phase d immunocompétence que durant la phase d immuno-clairance. Chez les patients AgHBe négatif le titre est plus élevé chez les patients avec une hépatite chronique avec activité fluctuante que chez les porteurs inactifs. titre de, vs, log UI/mL chez les sujets durant la phase d immuno-tolérance vs la phase de clairance immunitaire, respectivement (figure ). L observation d un titre plus bas chez les patients asiatiques est peut-être liée à une différente expression de l AgHBs en fonction du génotype. En effet, chez les patients européens les génotypes A et D sont les plus fréquemment rencontrés, alors que les génotypes B et C sont prévalents en Asie. Prédiction de la séroconversion HBs La perte de l AgHBs est l indicateur le plus fiable pour mesurer la guérison d une hépatite B. Chez les patients AgHbe (+), il a été rapporté qu après séroconversion HBe la décroissance de l ADN VHB était prédictive de la perte de l AgHBs []. Plus récemment, la même équipe a montré que la valeur prédictive, pour la perte de l AgHBs à et ans, était plus exacte avec la combinaison du titre de l AgHBs et de la charge virale VHB []. Enfin, un seuil de décroissance annuelle de l AgHBs de, log UI/mL permettrait d identifier les patients avec forte probabilité de perte de l AgHBs avec une valeur prédictive négative (VPN) 9 % et une valeur prédictive positive (VPP) 8 % []. Identification des porteurs inactifs Chez les patients AgHBe (-) deux profils sont rencontrés : patient avec une hépatite chronique avec activité fluctuante (phases de rémission avec ALT normales et charge virale VHB < UI/mL) (figure ) et le porteur inactif de l AgHBs défini par : présence de AgHBs, absence AgHBe/présence anti-hbe, ALT normal de façon persistante (> an) et ADN VHB < UI/mL []. Il est important de différencier le vrai porteur inactif d un patient en phase de rémission, car ce dernier a un risque d évolution vers la cirrhose, et est donc candidat au traitement. La combinaison d une seule mesure de l AgHBs et de l ADN VHB permettrait de différencier le vrai porteur inactif d un patient en phase de rémission. Un titre d AgHBs < UI/mL et d ADN VHB < UI/mL permettrait l identification des porteurs inactifs avec 8 % de VPP et 9 % de spécificité. Plus important, un titre d AgHBs > UI/mL et d ADN VHB > UI/mL permettrait l identification des patients avec fort risque de réactivation avec 9 % de VPN et 9 % de sensibilité [-7]. HBsAg et histologie du foie Deux études rapportent une corrélation négative entre le stade de fibrose et le titre de l AgHBs chez les patients avec une hépatite chronique AgHBe (+) (figure A) [8, 9]. Cette corrélation n est pas observée chez les patients avec une hépatite chronique AgHBe (-) (figure B). Chez les patients, de génotypes B ou C (très fréquemment rencontrés en Asie) un seuil d AgHBs de,8 log UI/mL pourrait permettre d identifier les patients avec fibrose minime ( F) de ceux avec fibrose modérée ou sévère ( F), avec une VPN de 9 % [9]. Le titre de l AgHBs en combinaison avec la charge virale VHB serait fortement prédictif du risque de développement d un carcinome hépatocellulaire (CHC). Une récente étude asiatique rapporte que chez les patients AgHBe (-), avec un ADN VHB < UI/mL, l incidence du CHC à ans estde%siletitre de l AgHBs est < UI/mL ; ce Ann Biol Clin, vol. 7, spécial, novembre

4 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. A ans ans Porteur Inactif B Hépatite chronique B AgHBe négatif AgHBs log UI/mL ADN VHB log UI/mL ALT (xn) Figure. Cinétique de l AgHBs, ADN VHB et ALT (A) patient, naïf AgHBe négatif ALT normales de façon persistante, (B) patient avec un profil de porteur inactif (ALT normales, ADN VHB < UI/mL), présentant plusieurs épisodes de réactivation sévère (ALT > x normales et ADN HVB > UI/mL), au cours de suivi, alors que le titre de l AgHBs reste stable durant toute cette période. AgHBs log UI/mL A - AgHBe positif.9 ±.7. ±. p<..9 ±.9.8 ±.7. ±. F F F F F B - AgHBe négatif. ±.8. ±.8.7 ±.9.7 ±.8 ns F F F F F ± Figure. Titre de l AgHBs en fonction de stade de fibrose. (A) Il existe une forte corrélation inverse entre le stade de fibrose et le titre de l AgHBs chez les patients AgHBe postif. (B) Cette corrélation n est pas retrouvée chez les patients AgHBe négatif. risque est de8%siletitre de l AgHBs est > UI/mL. Cette association titre AgHBs et CHC n est pas observée si l ADN HVB > UI/mL []. Intérêt de la quantification de l AgHBs et traitement Schématiquement, on peut distinguer deux stratégies : l interféron ou un analogue. Les avantages de l interféron sont : une durée de traitement limitée (8 semaines de traitement), la possibilité d une réponse prolongée après arrêt du traitement, un taux relativement élevé de séroconversion HBe à court terme et de séroconversion HBs à long terme, l absence de résistance. Les inconvénients de l interféron sont l administration sous-cutanée et la fréquence des effets secondaires. Toutefois, on observe une meilleure tolérance chez les malades traités par l interféron pégylé pour hépatite B que chez les malades traités pour hépatite C. Les avantages des analogues sont la rapidité et la puissance de l effet antiviral après un an de traitement, une charge virale indétectable chez 7 % et 9 % des malades Ann Biol Clin, vol. 7, spécial, novembre

5 Quantification de l AgHBs Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. respectivement AgHBe (+) et AgHBe (-), la prise orale et l excellente tolérance. Les inconvénients sont la nécessité d une durée indéfinie du traitement chez la plupart des patients et le risque de résistance à long terme. En outre, la tolérance à très long terme n est pas connue. Une régression de la fibrose a été observée à long terme [, ]. AgHBs et traitement par interféron pégylé Un traitement par interféron pégylé est de durée limitée à 8 semaines. C est le seul traitement qui permet d obtenir une séroconversion de l AgHBs, chez % des patients ayant une charge virale négative, dans les années après l arrêt du traitement. A Serum HBV DNA (Log copies/ml) 8 7 Patients AgHBe positif Les données actuelles indiquent que la quantification AgHBs pourrait aider à identifier les patients, soit avec une forte probabilité de réponse virologique soutenue (RVS) soit non-répondeurs [-9]. Il a été rapporté que le titre de l AgHBs avant l initiation d un traitement était prédictif d une séroconversion HBe [objectif du traitement des patients HBe (+)]. Cependant la majorité des études montrent que la décroissance de l AgHBs au cours du traitement est le meilleur indicateur de réponse. À la e semaine de traitement, un titre d AgHBs UI/mL ou > UI/mL est associé à une RVS chez % ou % des patients, respectivement []. Selon d autres auteurs, à ou semaines de traitement un titre d AgHBs < UI/mL est associé à une forte probabilité de séroconversion HBe ( %), alors qu une séroconversion HBe est rarement observée ( %) chez les patients avec un titre > UI/mL [, 7]. Tous ces auteurs proposent un arrêt du traitement à semaines chez les patients avec un titre d AgHBs supérieur à UI/mL. Plus récemment, des auteurs ont rapporté que la «règle d arrêt» devrait être génotypes spécifiques à la semaine, génotypes A et D : arrêt si absence de décroissance, génotypes B et C : arrêt si titre d AgHBs > UI/mL. Le traitement devrait être arrêté chez tous les patients avec un titre d AgHBs > UI/mL à la semaine quel que soit le génotype []. Patients AgHBe négatif Une réponse virologique soutenue est plus rarement observée chez les patients AgHBe (-) [9-]. Le suivi de ces patients est difficile, la plupart d entre eux sont répondeurs (ADN-VHB non-détectable) à la fin du traitement, mais rechutent après l arrêt du traitement [-]. La quantification de l AgHBs est le seul marqueur qui permet au cours d un traitement d en prédire son issue. En effet comme illustré sur la figure, au cours du traitement l ADN VHB décroît de façon équivalente chez les patients qui rechutent à l arrêt du traitement et chez les patients avec RVS (figure A), alors qu une décroissance de l AgHBs est observée uniquement chez les patients avec RVS (figure B) []. Une étude montre que la prédiction de la réponse peut être optimisée par la combinaison d une décroissance de l AgHBs et de l ADN VHB à la e semaine de traitement. B Serum HBsAg (Log IU/mL),,,, BL W W W8 W7 W9 BL W W W8 W7 W9 Treatment Follow-up Treatment Follow-up Relapsers Sustained responders Figure. Cinétique de l AgHBs et ADN VHB chez un patient AgHBe négatif ayant reçu 8 semaines d un traitement par IFN PEG. (A) Pendant le traitement la décroissance de l ADN VHB est équivalente chez les patients rechuteurs et les patients avec une réponse virologique soutenue. (B) Une décroissance de l AgHBs est observée uniquement chez les patients avec réponse virologique soutenue. Ann Biol Clin, vol. 7, spécial, novembre

6 Tableau. Règle d arrêt à semaines. Semaine versus initiation du traitement Décroissance AgHBs Décroissance ADN log Probabilité RVS Recommandation Non Non Aucune Arrêt +++ Non Oui Faible Continuer + Oui Non Faible Continuer + Oui Oui Forte Continuer +++ Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. Une absence de décroissance de l AgHBs et une baisse d ADN VHB < log UI/mL ont une VPN de % pour le RVS []. Une autre étude rapporte qu une diminution de l AgHBs. log UI/mL à la semaine et l absence de diminution log IU/mL à la semaine ont une VPP de 89 % et VPN de 9 %, respectivement []. Le titre de l AgHBs en fin de traitement serait prédictif de la RVS et de la perte de AgHBs dans les ans après l arrêt de celui-ci. Une étude rapporte qu un titre d AgHBs UI/mL à la fin d un traitement est associé à 8 % de RVS et % de perte de l AgHBs pendant les ans de suivi posttraitement. Si le titre d AgHBs est > UI/mL, une RVS n est observée que chez % des patients et une perte de l AgHBs au cours du suivi chez seulement % des patients []. Règle d arrêt Semaine La majorité des études ont rapporté qu à semaines de traitement la combinaison d une absence de décroissance de l AgHBs et d une diminution de l ADN VHB < log UI/mL était associée à une VPN de 8 % - % pour la RVS. Des auteurs ont proposé un algorithme basé sur la combinaison de ces marqueurs à la e semaine de traitement avec IFN-PEG [] (tableau ). AgHBs et traitement par nucléos(t)ides analogues En cas de traitement à long terme avec les nucléotis(t)ides analogues [NA(s)], l objectif est une suppression virale. Les NA (s) inhibent la réplication virale en perturbant la synthèse de l ADN viral. Les analogues de deuxième génération, l entécavir (ETV) et le ténofovir (TDF), sont de puissants inhibiteurs du VHB et ils ont une haute barrière génétique de résistance. Les avantages du traitement sont la rapidité et la puissance de l effet antiviral avec, après un an de traitement, une charge virale indétectable chez 7 % et 9 % des patients AgHBe (+) et AgHB(e-) respectivement. L administration est orale, quotidienne, avec une excellente tolérance. Les inconvénients sont la nécessité d une durée indéfinie du traitement chez la plupart des patients, leur arrêt étant généralement associé à une réactivation virale. Une séroconversion HBs est rarement observée. Les études montrent que la décroissance de l AgHBs, avec un traitement par NA (s) est très lente comparativement à un traitement par IFN-PEG, bien que la diminution de la charge virale VHB soit plus prononcée. Plusieurs études ont rapporté que le titre de l AgHBs à l initiation du traitement et/ou une décroissance pendant le traitement sont prédictifs d une RVS [-9]. Deux études pivots du TDF montrent, chez des patients recevant ans de TDF, que la décroissance de l AgHBs est plus marquée chez les patients AgHBe (+) que chez les patients AgHBe (-), et qu une décroissance de l AgHBs log UI/mL à semaines de traitement était associée à une perte de l AgHBs uniquement chez les patients AgHBe (+) [, ]. Une étude, incluant des patients HBe (+) ou HBe (-), recevant 8 semaines de IFN-PEG ou ETV, montre que dans le groupe ETV, une décroissance de l AgHBs est observée uniquement chez les patients HBe (+) et que cette décroissance est plus importante chez les patients recevant de l IFN-PEG que chez les patients recevant un traitement par NA (s) (figure ) [7]. Les recommandations de la Société d hépatologie Asie Pacifique (APASL) () suggèrent qu un traitement par NA (s) puisse être interrompu chez les patients HBe (+) après séroconversion HBe et avec un ADN-VHB nondétectable pendant mois []. Chez les patients HBe (-) celui-ci peut être interrompu si la durée est supérieure à ans avec un ADN VHB non-détectable à reprises sur une période de mois []. En appliquant ces recommandations, des auteurs ont montré que le titre de l AgHBs à l arrêt AgHBs Log UI/mL 8 Semaines IFN-PEG HBe+ IFN-PEG HBe- Entécavir HBe+ Entécavir HBe- Figure. Cinétique de l AgHBs chez des patients AgHBe (+) ou AgHBe (-) traités 8 semaines par IFN PEG ou ETV. La décroissance de l AgHBs est toujours plus marquée chez les patients ayant reçu un traitement par IFN PEG que chez les patients ayant reçu un traitement par ETV, cela quel que soit leur statut AgHBe. Ann Biol Clin, vol. 7, spécial, novembre

7 Quantification de l AgHBs Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 9/7/7. du traitement était très fortement prédictif de la rechute. Ils rapportent une rechute chez 9 %, % et 7 % chez les patients avec un titre AgHBs en fin de traitement < log UI/mL, - log UI/mL et > log UI/mL, respectivement []. Conclusion De nombreuses études confirment l importance clinique de la quantification de l AgHBs, pour suivre, d une part, l histoire naturelle de l hépatite B chronique et, d autre part, pour permettre un meilleur suivi des patients pendant un traitement. En effet, le titre est plus élevé chez les patients antigène HBe positif [AgHBe (+)] que chez les patients AgHBe (-). Il est corrélé négativement avec la fibrose hépatique chez les patients AgHBe (+). Chez les patients AgHBe (-), un titre AgHBs < UI/mL et un ADN-VHB < UI/mL identifient avec précision les porteurs inactifs. La mesure du titre d AgHBs au cours d un traitement par interféronpégylé permet d identifier, dès la semaine, les patients qui ne bénéficieront pas du traitement, et de l arrêter pour ce sous-groupe de patients. Génotypes A et D : arrêt si absence de décroissance, génotypes B et C : arrêt si titre d AgHBs > UI/mL. Dans le cadre d un traitement par analogues nucléos[t]iques le rôle de la quantification AgHBs doit être clarifié. Plusieurs études montrent que le titre de l AgHBs permettrait d identifier les patients pouvant arrêter le traitement sans risque ultérieur de réactivation. Ces observations devraient permettre le développement de nouvelles stratégies de suivi des patients et d algorithme de réponse guidée. Liens d intérêts : Références aucun.. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med ; : McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 9 ; 9 : S-.. 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