La toxicologie: des connaissances dès l antiquité

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1 La toxicologie au 21ème siècle: quoi de nouveau? Professeur Francelyne Marano «Réponses Moléculaire et cellulaires aux xénobiotiques» Unité Biologie Fonctionnelle et Adaptative CNRS UMR 8251 Université Paris Diderot La toxicologie: des connaissances dès l antiquité Chez les égyptiens: Le papyrus d Ebers daté de 15 siècles av JC compile les connaissances de plus de 700 drogues et poisons. Chez les chinois: Pen Ts ao (-1750 ans av JC) est le père de la médecine chinoise. Description de plantes médicinales et de poisons avec les antidotes. 1

2 L apport d Hyppocrate «Pour approfondir la médecine, il faut considérer d abord les saisons, connaître la qualité des eaux, des vents, étudier les divers états du sol et le genre de vie des habitants» Hippocrate (-400 av JC) Traité «Airs, eaux, lieux» Paracelse: le père de la toxicologie ( ) 1. L expérimentation est nécessaire pour comprendre la réponse aux toxiques. 2.«La dose fait le poison» 2

3 La toxicologie réglementaire: mêmes concepts Détermination d une valeur de référence biologique à partir de la relation dose interne - dose externe Détermination d une valeur de référence biologique à partir de la relation dose effet - dose interne Concentration du bioindicateur VTRB Mesure de l effet VTRB VTRA Concentration environnementale du contaminant VTRB1 VTRB2 Concentration du bioindicateur 1. Courbe Dose-réponse 2. Recherche d un seuil Les grandes voies de toxicité Toxicité par perturbation des régulations physiologiques Xénobiotique Toxicité par réactivité Chimique Facteurs aggravants Toxicité par adaptation au stress Toxicité par persistance (surcharge, polluants persistants) 3

4 Les faibles doses et les mélanges: les questions cruciales en toxicologie environnementale. Pour la majorité des contaminants chimiques environnementaux: Plus de produits chimiques d usage courant Métaux dont métaux lourds ( Pb,Hg ), métaux de transition (Fe, Cd ) Molécules organiques: HaP, dioxine, résidus de médicaments, d hormones, pesticides, produits ménagers, toxines dont mycotoxines Particules atmosphériques, amiante, nanoparticules. Exposition multiple. Exposition répétée. Les méthodes d analyse classiques sont devenues insuffisantes! Quelle définition pour Environnement? définition très large : Environnement = tout ce qui n est pas génétique inclut alimentation, tabagisme actif, alcool définition plus restrictive: Environnement = essentiellement ce qui est subi C est-à-dire pollution, tabagisme passif, contamination alimentaire Controverses! 4

5 Source: INERIS Les agents physiques: radiations, ondes électromagnétiques 5

6 Des inégalités souvent criantes notamment de l exposition Air pollution: PM µg/m3 IARC Loomis 6

7 La complexité des relations Expositions- effets Les multi-expositions vie entière Et les fenêtres d exposition Wild et al, Environ Mol Mutagen,

8 Perturbateurs endocriniens Importance de l écotoxicologie premières observations écologiques lacs et étangs contaminés micropénis chez les alligators hermaphrodisme chez les amphibiens Vulnérabilité foetale Courtesy from JJ Heindell,,NIEHS 8

9 Qu est-ce que l exposome? Wild, Int J Epidemiol, 2012 La toxicologie nécessite de renouveller sa boite à outils! 9

10 De la réponse adaptative à la toxicité: le concept d hormésis revisité. «la réponse hormétique est biphasique: - à faible dose, une réponse adaptative potentiellement bénéfique mais pouvant être à l origine de troubles physiologiques à long terme. - à forte dose, une rupture de l homéostasie conduisant à la toxicité» Calabrèse ( 2004) NAS vision report Tox-21c Nouveau départ pour la toxicologie. Leçons apprises des méthodes alternatives et de leur validation. Rôle des nouvelles technologies: les biotechnologies dont les omiques et la bioinformatique. Mapping des voies de toxicité (PoT) 10

11 Current Paradigm: The Exposure-response Continuum Exposure Tissue Dose Biologically Effective Dose Early Responses Late Responses Pathology Physiologically Based toxicokinetic Models Tissue Dose Metric Mode of Action Toxicokinetics Toxicodynamics Journée scientifique UFR Sciences du Vivant

12 La démarche en toxicologie environnementale Exposition ambiante Exposition personnelle Dose interne Troubles fonctionnels Maladies Détermination des sources de polluants Mesure individuelle Marqueurs D exposition Marqueurs d effet Susceptibilité génétique Application aux faibles doses, aux mélanges aux effets chroniques. Etablir un lien de causalité: Mécanismes de toxicité Stress cellulaire Xénobiotiques Intermédiaires réactifs Réponse de la cellule au stress Dommages sévères Nécrose Modulation de l'expression des gènes Adaptation : Gènes de défense Enzymes du métabolisme Enzymes anti-oxydantes Gènes de réparation Dommages irréparables Apoptose 12

13 Exemple: La réponse au stress oxydant,un mécanisme multiétape Ratio GSH/GSSG élevé Ratio GSH/GSSG faible Niveau de stress oxydant Étape I Étape II Étape III Réponses: défense anti-oxydante inflammation cytotoxicité Voies de signalisation: nrf2 MAP kinase cascade NF-κB Pore de transition de perméabilité mitochondriale Réponse génétique: ARE (élément de réponse aux antioxydants) AP-1 NF-κB Effet: enzymes de phase II cytokines chimiokines apoptose Métabolisme des xénobiotiques XOH Phase I Phase II Phase III O 2 ROH X X XOH XOR Monooxygénases Ex: GST Ex: MRP P450 Phase IV XOR Elimination Phase I: fonctionnalisation Ex: PGP Phase II: conjugaison (+ hydrophile) Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP) : expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué 13

14 Les récepteurs légitimes et illégitimes des xénobiotiques hormones stéroïdes Xénobiotiques lipides ER AhR PXR - CAR Récepteurs des xénobiotiques PPAR Perturbation endocrinienne Adaptation et stress Perturbation métabolique Régulation de l expression génique 14

15 Intérêt des «omiques» dans l étude des faibles doses et des mélanges (Barouki et coll ERS 2006) physiome Métabolomique métabolome Protéomique protéome Génomique fonctionnelle Transcriptomique transcriptome génome Génomique structurale des centaines de voies de signalisation pour tuer une cellule 15

16 Cartographie des voies métaboliques de toxicité ( PoT) Déterminations: - Cytotoxicité - Caractéristiques moléculaires du toxique - Type cellulaire - Espèce Recherche d une signature métabolique pour un ou une famille de toxiques Toxicologie Traditionnelle Toxico-cinétique Toxicodynamie Histo-pathologie OMIQUES Haut Débit Biologie structurale Méthodes in silico Réseaux; Bases de données; Modèles Mathématiques Description de systèmes en toxicologie 16

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