Recombinaison! par délétion! d'après Abbas & Lichtman!

Transcription

1 Immunoglobulines et réponse anticorps! Immunoglobulines et réponse anticorps! P. Galanaud! M1 Immunologie! Paris 11! ! P. Galanaud! le parcours d'une Immunoglobuline! avant la rencontre avec l'antigène! ADN génomique et ADN réarrangé! maturation lymphocytaire B! réponse à l'antigène! reconnaissance de l'antigène! activation et différenciation lymphocytaires B! commutation isotypique et augmentation d'affinité! la fonction anticorps! lymphocytes B différenciés! fonction régulatrice! ciblage de l'antigène! Domaines de l'igm membranaire! ADN en conformation germinale! Réarrangement de l'adn! Recombinaison! par délétion! recombinase V(D)J! spécifique des lymphos B et T! exprimée au stade immature! complexe RAG1 (endonucléase)! + RAG2! régulation par! expression en G0-G1! accessibilité de l'adn! autres enzymzes! non spécifiques de lignage! notamment réparation! ex : DNA-PK! déficits! souris scid (mutation de DNA-PK)! souris KO pour RAG! génération de la diversité! (avant contact avec l'antigène)! combinatoire! jonctionnelle! = addition/soustraction de! nucléotides P et N (TdT)! => possibilité de réarrangements! non productifs! => variabilité maximum dans! la région CDR3!

2 chaîne mu intra-cytoplasmique! chaîne mu intra-cytoplasmique! réarrangement H! expression! de VpréB/λ5! récepteur pré-b membranaire! prolifération! réarrangement H! réarrangement L! récepteur pré-b membranaire! mutations de btk! => agammaglobulinémie! liée à l'x! réarrangement L! κ puis λ! maturation! en périphérie! BCR (IgM membranaire)! sélection négative! ou survie! (± édition du récepteur)! BCR (IgM+IgD membranaires)! capacité de! réponse à l'antigène! IgM et IgD membranaires du lymphocyte B mature! Domaines de l'igm membranaire!

3 La réponse lymphocytaire B! Réponses anticorps primaire et secondaire! antigène! activation aide! T 4! prolifération différenciation production! importante! d'anticorps! de forte affinité! d'isotype adapté! réponse secondaire! plus rapide, plus élevée! IgG ± IgA ± IgE! affinité plus élevée! seulement pour antigènes protéiques! migm ou sigm! mig = récepteur! (BCR)! mig = outil! du B APC! Gènes CH et commutation isotypique 5' 3' VDJ µ δ γ3 γ1 α1 γ2 γ4 ε α2 ARNm µ L VDJ C µ 5' 3' VDJ ε α2 recombinaison µ / ε ARNm ε L VDJ C ε

4 Mécanisme de! la commutation! de classe! mutations de AID! (activation induced! (cytosine) deaminase)! => syndrome d'hyper-igm! commutation pour mig! avant sécrétion d'ig! Mutations somatiques dans les gènes V des Ig! NB: pas de! mutations somatiques! pour le TCR! Lymphocytes B différenciés! lymphoplasmocytes producteurs d'igm! (zone interfolliculaire du ganglion)! plasmocytes à longue durée de vie! (moelle osseuse)! Sélection des lymphocytes B! dans le centre germinatif! après mutations somatiques! lymphocytes B mémoire! (organes lymphoïdes périphériques)! commutation! forte affinité! isotype et localisation adaptées! ± tissus périphériques! implications pour les vaccins! importance des rappels! intérêt des vaccins conjugués pour les antigènes non protéiques!

5 Ciblage de l'antigène! Rétrorégulation négative! par les anticorps IgG! propriétés des quatre classes d'ig sécrétées! structure, distribution, concentration, durée de vie! propriétés effectrices dépendantes de Fc! particularités des sous-classes d'igg! les partenaires de l'immunité innée! les cellules effectrices! le complément! les récepteurs cellulaires! pour le Fc des IgG, pour le Fc des IgE! pour les fragments de dégradation de C3! ne pas oublier la rétrorégulation! positive dans le centre germinatif! les méthodes d'élimination de l'antigène! neutralisation! toxicité en phase fluide! phagocytose! toxicité médiée par une cellule! ± inflammation!