TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS

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1 TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS D. BADOT, C. BROHET, C. SCAVÉE 1 Mots-clefs : Torsades de Pointes, potentiel d action, antiarythmiques, intervalle QT RÉSUMÉ Correspondance : Dr. C. Scavée Cliniques universitaires Saint-Luc, Service de Cardiologie Avenue Hippocrate Bruxelles Les torsades de pointes sont une des complications potentiellement létales de l administration de certains médicaments, notamment les antiarythmiques de la classe Ia et III. Ces molécules, de par leur action sur le potentiel d action, entraînent un allongement de l intervalle QT, augmentant par ce biais la susceptibilité de développer des arythmies. La connaissance des propriétés pharmacologiques et des interactions potentielles de ces médications est une condition indispensable avant de décider de les administrer. SUMMARY The arrhythmia known as Torsade de pointes is a potential lethal complication of some drugs, particulary the class Ia and III antiarrhythmic drugs. These molecules, acting directly on the action potential of the cardiac cells, can induce marked lenghtening of the QT interval, and increase the risk of developing lethal arrhythmias. A knowledge of the pharmacological properties and the possible interactions of these medications is mandatory prior to treatement initiation. 1 Université catholique de Louvain, Cliniques universitaires Saint-Luc, Service de Cardiologie, 1200 Bruxelles INTRODUCTION La prescription d un antiarythmique (AAR) est devenue une chose courante voire dans certains cas presque «trop» banale. En pratique, le but habituel du traitement est la correction d un rythme cardiaque anormal, le plus souvent trop rapide. Un tel traitement nécessite une bonne connaissance non seulement du trouble du rythme visé mais également de l état cardiologique général du patient, de sa fonction hépatique et rénale, et des possibilités d interactions du nouveau traitement instauré avec d autres substances déjà prescrites. Bien que de nombreux progrès ont été réalisés dans la mise au point de nouvelles molécules à visée antiarythmique, de grandes études comme CAST et CASCADE ont démontré que les AAR donnés à mauvais escient ou chez des patients cardiaques pouvaient aggraver une arythmie pré-existante, provoquer à leur tour une arythmie dangereuse, et parfois même conduire au décès (1,2). A la lumière de plusieurs observations cliniques, cet article met en exergue les risques de torsades de pointes (TdP), complications potentiellement mortelles de certains AAR ; 126, 7 :

2 D. Badot et al. CAS CLINIQUE CAS N 1 Une dame de 75 ans traitée pour de la fibrillation auriculaire (FA) paroxystique est admise aux urgences pour des vertiges et plusieurs épisodes de syncope. Le traitement au long cours de la patiente consiste en la prise de sotalol 160 mg 1-1/2 comprimés par jour ainsi que de la flécainide retard à la dose de 200 mg/j. Elle est également traitée par un anticoagulant (acénocoumarol). En salle d urgence, un électrocardiogramme (ECG) de surface est réalisé (fig.1). On observe une bradycardie sinusale modérée avec une fréquence cardiaque de 56/min, un espace PR normal de 154 ms, et des troubles diffus de la repolarisation associant des ondes T négatives et un allongement significatif de l intervalle QT aux alentours de 600 msec. Le contrôle biologique réalisé à l admission ne met pas en évidence de trouble ionique particulier hormis un potassium à la limite inférieure de la normale (K+ 3.8 meq/l [normes du laboratoire : ]). Lors du monitoring électrocardiographique, on observe des tachycardies ventriculaires non soutenues et un épisode soutenu de TdP nécessitant une cardioversion externe en urgence. Un traitement associant une perfusion de magnésium (MgSO4 2gr. I.V. lent), et une perfusion de chlorhydrate d isoprénaline permettra de régler le problème rythmologique. L échographie cardiaque réalisée dans un deuxième temps met en évidence une altération discrète de la fonction cardiaque, de même qu une akinésie inférieure et postérieure déjà décrite précédemment. L évolution ultérieure de la patiente a été favorable. Un traitement par bêtabloquant a été instauré à la place des AAR. CAS N 2 Un homme de 82 ans présente des malaises lipothymiques depuis 24 heures. Il est porteur d une cardiomyopathie ischémique avec altération sévère de la fonction ventriculaire gauche. Son traitement consiste en furosémide, lisinopril, molsidomine, phenprocoumone et carvedilol. De l amiodarone à raison de 400mg par jour a été introduite depuis une dizaine de jours pour de la fibrillation auriculaire paroxystique. A l ECG d admission, le rythme est sinusal et on objective un bloc de branche droit complet et un bloc fasciculaire antérieur gauche. On note la présence d ondes Q de V1 à V4 témoignant d une séquelle d infarctus antérieur. L intervalle QT corrigé est quant à lui nettement majoré à 526 ms (fig 2). Notons qu en présence d un bloc de branche droit complet, il est préférable de mesurer l inter- Figure 1 L électrocardiogramme objective une bradycardie sinusale, des troubles diffus de la repolarisation et une majoration significative de l intervalle QTc mesuré à 483 ms. 250

3 TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS Figure 2 L électrocardiogramme objective un rythme sinusal, un bloc complet de la branche droite et un bloc fasciculaire antérieur gauche. Séquelle de nécrose antérieure (ondes Q de V1 à V4) et allongement de l intervalle QTc à 526 ms. valle JT qui est ici mesuré aux alentours de 470ms. La biologie d admission dévoile un potassium et un magnésium normaux (respectivement de 4,1 meq/l et 2,2 meq/l). Lors du monitoring enregistré à l étage, de nombreux épisodes de TdP sont objectivés (fig 3). L arythmie (fig 4) survient ici sur un bloc auriculo-ventriculaire complet (ondes P bloquées*) avec un rythme d échappement lent ( ). Un épisode plus soutenu évoluera en fibrillation ventriculaire et nécessitera une réanimation cardio-pulmonaire et plusieurs défibrillations (fig 5). Le patient est transféré aux soins intensifs mais son évolution finale sera défavorable et marquée par un choc cardiogénique fatal. CAS N 3 Une patiente de 72 ans, sans antécédents particuliers, est hospitalisée pour cardioversion électrique externe dans le cadre d une FA résistante au traitement antiarythmique. Son traitement contient du sotalol à la dose de 320mg/j, du diltiazem retard 200 mg, de même que de l acenocoumarol. Le contrôle sanguin met en évidence un magnésium normal, et une hypokaliémie à 3.4 meq/l. Sur l ECG de surface enregistré lors de son admission, la patiente présente une arythmie supraventriculaire à réponse rapide (130/min en moyenne) avec des troubles de la repolarisation et un allongement modéré de l intervalle QT qui reste toutefois quantitativement difficile à mesurer avec exactitude à cause du rythme ventriculaire rapide. L évolution de la patiente est marquée par un épisode de mort subite alors qu elle est toujours hospitalisée dans sa chambre. Elle est retrouvée inconsciente dans son lit. Une réanimation cardio-pulmonaire est entamée immédiatement et le défibrillateur externe automatique du service (LIFEPAK 500, Medtronic, WA, USA) une fois relié à la patiente délivre quasi instantanément un choc électrique externe. L interrogation ultérieure des mémoires de l appareil (Siemens Draeger médical, Danvers MA 01923, USA) confirmera la présence de multiples épisodes de TdP dont le dernier dégénère finalement en fibrillation ventriculaire. Sur le plan rythmologique, la réanimation a permis de restaurer un rythme sinusal stable mais malheureusement la patiente décèdera quelques jours plus tard dans un tableau de mort cérébrale secondaire à une anoxie prolongée ; 126, 7 :

4 D. Badot et al. Figure 3 Plusieurs épisodes de TdP avec arrêt spontané et récidive rapide. Figure 4 Bloc auriculo-ventriculaire complet avec rythme d échappement lent et démarrage d une TdP. 252

5 TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS Figure 5 Intervention du défibrillateur après reconnaissance de l arythmie. DÉFINITION DES TORSADES DE POINTES Les torsades de pointes ont été décrites pour la première fois en 1966 par F. Dessertenne (3). Ce désordre électrique ventriculaire se distingue des autres tachycardies ventriculaires par son aspect électrocardiographique polymorphe et oscillatoire autour de la ligne de base et par ses mécanismes. La fréquence des QRS se situe généralement entre 150 et 240/min. L arythmie est dans la plupart des cas non soutenue (< 30 secondes) et spontanément résolutive n occasionnant que peu de symptômes (malaises, syncopes). Dans les cas où elle est plus soutenue, elle est parfois responsable d une syncope. Dans de plus rares cas, elle peut dégénérer en fibrillation ventriculaire et conduire au décès du patient. Les TdP sont liées à un trouble de la repolarisation ventriculaire qui se traduit sur l électrocardiogramme de surface par un allongement de l intervalle QT. Cet allongement peut être de deux origines. La première forme, qui est rare, est congénitale et est liée à des anomalies des canaux ioniques (syndrome de Romano-Ward ou de Jervell Lange-Nielsen) (4). La repolarisation cardiaque est sous la dépendance de courants potassiques. Des mutations affectant les gênes codant pour les canaux potassiques (KCNQ1, KCNE1, KCNH2) s accompagnent d une «perte de fonction» de ces canaux devenant ainsi la cause d un syndrome du QT long congénital (LQT 1, 2, 4, 5) (5,6). Les mutations du canal sodique (gène SCN5A) se manifestent par un «gain de fonction» et peuvent par ce biais conduire aussi à un syndrome spécifique de LQT (type 3). On rapproche du syndrome du LQT congénital une certaine forme de «prédisposition génétique» liée à des mutations frustes des canaux potassiques ou sodiques insuffisantes pour prolonger l intervalle QT, et donc non détectables sur un ECG de surface (QT/ QTc normal). Les patients porteurs de ces anomalies sont particulièrement exposés au risque de TdP lorsqu ils sont soumis aux effets antiarythmiques de certains médicaments qui démasquent une réserve de repolarisation faible préexistante. La prévention de ces accidents rythmiques passe par un suivi régulier de l intervalle QT sur l ECG lors de l introduction d une substance pharmacologique susceptible d interagir avec le potentiel d action cardiaque. La deuxième forme d allongement de l intervalle QT est acquise et secondaire à la prise de médicaments spécifiques allongeant le QT et/ou à un trouble ionique. Nous ne discuterons ici que cette forme secondaire. Les TdP peuvent survenir de manière imprévisible. Toutefois, certains facteurs favorisant l allongement de l intervalle QT comme l hypokaliémie, l hypomagnésémie, la bradycardie ou la présence de certaines maladies cardiaques coexistantes prédisposent les patients au trouble du rythme. (tableau I) 2007 ; 126, 7 :

6 D. Badot et al. Tableau I Facteurs cliniques et électrocardiographiques favorisants les torsades de pointes Sexe féminin Troubles ioniques : hypokaliémie ( diurétiques!) hypomagnésémie Bradycardie, pauses post-extrasystoliques, cycles longs-courts, blocs auriculo-ventriculaires Conversion d une tachycardie supra-ventriculaire en rythme sinusal lent (surtout avec des drogues majorant le QT) Associations médicamenteuses, administration intraveineuse Anomalies cardiaques (dysfonction ventriculaire gauche, coronaropathie) QT long congénital Anomalies génétiques des canaux potassiques phénotypiquement peu marquées Maladie de Steinert Pathologies cérébro-vasculaires avec ou sans hypertension intracrânienne DIAGNOSTIC ÉLECTROCARDIOGRAPHIQUE : MESURE DE L INTERVALLE QT EN RYTHME SINUSAL Les TdP sont toujours associées à un allongement excessif de l intervalle QT sur l ECG (7). Cet intervalle électrocardiographique reflète la dépolarisation et la repolarisation de l ensemble des 2 ventricules et se mesure en pratique sur l ECG depuis le début du QRS jusqu à la fin de l onde T. Cet intervalle dépend de la fréquence cardiaque. Ainsi donc, une bradycardie s accompagne d un allongement significatif du QT. Pour cette raison, on corrige l intervalle mesuré par la fréquence cardiaque selon la formule de Bazett : QTc= QT/ intervalle R-R (secondes). Donc, pour une fréquence cardiaque (FC) de 60/min ( intervalle R-R= 1), l intervalle QTc et le QT(non corrigé) sont équivalents (8). La valeur maximale tolérée de cet intervalle corrigé pour la FC est de 440ms chez l homme et 460ms chez la femme. Comme on le voit, cette valeur dépend du sexe. Il est plus allongé chez la femme ce qui l expose naturellement à un risque plus élevé de TdP que l homme. La disparité liée au sexe peut s expliquer par des différences hormonales sexuelles et possiblement par des différences de métabolisme hépatique pour certaines substances médicamenteuses (9). Pour des raisons non encore clairement élucidées, ajoutons que les sujets de race noire sont moins exposés que les sujets de race blanche (9). MÉCANISMES ÉLECTROPHYSIOLOGIQUES Il est difficile de comprendre la façon dont se déclenchent les TdP sans faire référence à certains mécanismes électrophysiologiques sous-jacents (9). Parmi eux, la pierre angulaire de l édifice est, comme rappelé plus haut, le potentiel d action cardiaque (PA). Ce dernier est le résultat d une judicieuse balance entre entrées et sorties d ions (Na +, K + et Ca ++ ) au travers de canaux spécifiques trans-membranaires. Ces canaux régulateurs du transport des différents ions au travers de la membrane sont des structures protéiques complexes déterminées génétiquement. Le potentiel d action est composé de 5 phases. La phase initiale, appelée phase 0, représente la dépolarisation rapide de la cellule et est secondaire à une entrée rapide et massive d ions sodiques (courant INa + ). La phase 1 est la conséquence de la fermeture des canaux sodiques et de l ouverture transitoire des canaux potassiques. La phase 2 est marquée par une entrée de calcium assurant la contractilité du myocyte. La repolarisation proprement dite débute lors de la phase 3. Les canaux potassiques (IKr, IKs) sont ouverts et permettent l évacuation des ions dans le milieu extracellulaire. La phase 4 représente la dépolarisation diastolique. Il est aisément compréhensible que la modification des propriétés de certains canaux ioniques (courants potassiques IKr et IKs) induite par l administration d un AAR (de classe Ia, ou III) conduit à une réduction notable du courant de 254

7 TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS «repolarisation» et se traduit finalement par un allongement de l intervalle QT. Cet allongement de la repolarisation ventriculaire n est pas homogène au niveau du myocarde. Cette «inhomogénéité» appelée «dispersion de la repolarisation» se traduit par un retard de la repolarisation de certaines couches cellulaires par rapport à d autres, pouvant induire un phénomène de réentrée et provoquer des TdP. Ce phénomène s aggrave lors de fréquences cardiaques basses ou lors de troubles ioniques surajoutés tels que l hypokaliémie (10). Parmi les cellules repolarisées tardivement, les cellules «M» (M cells) constituent une entité particulière (11). Situées entre l endocarde et l épicarde, ces cellules ont naturellement un PA plus long que les cellules des autres couches musculaires. Cette spécificité est en partie liée à un courant potassique plus faible et à un courant sodique plus important. À l état basal, cette différence est responsable d une hétérogénéité intrinsèque cliniquement non détectable et sans conséquence sur la repolarisation. Toutefois, lorsque le PA de ces cellules est fortement allongé, la fin de la repolarisation s accompagne d oscillations électriques (EADs ou «early after depolarizations») pouvant entraîner des activités électriques dites déclenchées, responsables d extrasystoles ventriculaires précoces elles-mêmes capables de déclencher des TdP (11). En effet, un phénomène de «cycle long-cycle court» a été noté lors de l initiation de certains accès de torsades de pointes. Une extrasystole ventriculaire (fig. 6, ) est suivie d une pause postextrasystolique puis d un battement sinusal, alors affecté d une onde TU allongée (fig. 6, ). Une nouvelle extrasystole ventriculaire prenant naissance au sein de cette onde U déclenche l accès de torsades. Ce type d extrasystole ventriculaire doit être considéré comme un signe d alerte de TdP imminentes. ÉTIOLOGIE Nous ne parlerons ici que de la forme dite acquise de LQT. Les substances seules ou en association responsables de la survenue de TdP sont innombrables (12). Il s agit non seulement de certains AAR, mais également d antibiotiques, d anti-allergiques voir même de psychotropes (tableau II). Toutes ces substances ont un point commun : elles ne sont pas neutres sur le plan électrophysiologique. En effet, en agissant sur les canaux potassiques, elles sont capables de modifier le repolarisation myocardique. On peut distinguer 2 types de médicaments : ceux qui agissent directement au niveau des canaux ioniques, principalement potassiques, et ceux qui deviennent potentiellement arythmogènes lorsqu ils sont associés à des médicaments qui prolongent le QT et dont ils Figure 6 Phénomène de «cycle long-court» ; 126, 7 :

8 D. Badot et al. Tableau II Médicaments associés au développement de torsades de pointes A/ Action directe sur les canaux ioniques potassiques : Antiarythmiques: Antibiotiques: Classe Ia : quinidine, disopyramide Classe III : sotalol, dofetilide, ibutilide, amiodarone macrolides : erythromycine, clarithromycine antifongiques: ketoconazole, itraconazole, fluconazole Psychotropes: haloperidol, phenothiazines, lithium, méthadone Antidépresseurs tricycliques: imipramine, amitriptyline Antihistaminiques: astemizole, terfenadine Gastrocinétiques: cisapride Hypolipémiants: probucol B/ Interférence avec le métabolisme hépatique Cyt.P450 : Isoenzyme 3A4 -substrats: terfenadine, astemizole, carbamazepine, ciclosporine, cisapride, sertraline -inhibiteurs: erythromycine, clarithromycine, fluconazole, itrakonazole, zafirlukast ralentissent ou inhibent le métabolisme essentiellement par une action au niveau du cytochrome P 450. Les molécules qui interfèrent avec le métabolisme hépatique peuvent exercer leur action de deux manières différentes. La première en tant que «substrat», c est-à-dire qu elles ont un effet propre sur l intervalle QT car leur métabolisme est directement dépendant du CYT P450. La deuxième en tant qu «inhibiteur» car elles peuvent influencer l effet de certaines médications sur l intervalle QT en ralentissant le métabolisme de celles-ci. Notons que les médications citées ont pour la plupart une action en tant que substrat et en tant qu inhibiteur, et que leur association a, de par ce fait, un effet particulièrement marqué sur l intervalle QT. Les médicaments impliqués agissent essentiellement sur le canal Ikr ; les plus connus sont les substances antiarythmiques, essentiellement celles de la classe Ia (quinidine, disopyramide) et de la classe III (d-sotalol, dofetilide, ibutilide) (13). L amiodarone, AAR de classe III avec ses propriétés anticalciques et béta-frénatrices est rarement impliquée dans les cas de TdP. Les AAR de classe Ic (flecaïnide, propafenone) quant à eux, n ont quasiment aucun effet sur les canaux potassiques à doses thérapeutiques. Le risque de TdP avec ces molécules est donc quasi nul. Les substances «non antiarythmiques» potentiellement actives sur les canaux potassiques sont les antimalariques dérivés de la quinine, les macrolides, le cisapride, la terfenadine ou l astemizole. D autres substances interférant avec le métabolisme hépatique (cytochrome P 450 ) de certains médicaments ou métabolites potentiellement arythmogènes par leur action sur le QT sont dangereuses (14). Parmi ces traitements, on retiendra le ketoconazole et des substances similaires (itraconazole, metronidazole), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (sertraline, fluoxetine), d autres antidépresseurs (nefazodone), les inhibiteurs de la protéase du HIV (saquinavir), certains antibiotiques (erythromycine en injection I.V.). Notons que le jus de pamplemousse ralentit l activité du cytochrome P450 et peut, lorsqu on en abuse, augmenter le taux sérique de ces médications. 256

9 TORSADES DE POINTES ET FIBRILLATION VENTRICULAIRE LIÉES À LA PRISE DE MÉDICAMENTS PRISE EN CHARGE DES TORSADES DE POINTE SUR LONG QT ACQUIS Le diagnostic de cette arythmie doit être immédiat. Il est indispensable d arrêter tout médicament potentiellement responsable d un allongement du QT, d identifier et de corriger les facteurs précipitants (hypokaliémie, hypomagnésémie, bradycardie, ). L administration de magnésium est généralement salvatrice (réduction du courant calcique et en conséquence des EAD). Cette administration se fera d office, même si la magnésémie au moment de l arythmie est dans les limites de la normale. Il est également utile de donner des suppléments potassiques afin d atteindre des concentrations à la limite supérieure de la normale et d augmenter la sortie de potassium des cellules myocardiques, dans le but de favoriser une repolarisation plus rapide (16). Le mécanisme des TdP sur QT long acquis étant fréquemment bradycardie-dépendant, l accélération de la fréquence cardiaque par isoprénaline voire dans de rares cas par stimulation cardiaque temporaire, est utile. Lorsque la TdP dégénère en fibrillation ventriculaire, une cardioversion externe immédiate est indispensable. Aucun traitement au long cours n est requis après un épisode de TdP. La poursuite du médicament en cause sera en général contrindiquée, sauf dans des cas exceptionnels où le traitement est indispensable pour le patient (17). EN PRATIQUE Il est difficile de prédire les futurs patients à risque de TdP. Pour ces raisons, il est souvent recommandé de débuter certains traitements en milieu hospitalier (par ex. D-sotalol), particulièrement chez les patients de sexe féminin avec une pathologie cardiaque sousjacente. Notons que pour les antiarythmiques qui prolongent l intervalle QT au-delà de 500 ms, l amiodarone mise à part, le risque est assez bien identifié et est supérieur à 1% de présenter des TdP (18). L association d un antiarythmique de classe III et d un diurétique de l anse est fortement déconseillée. Les diarrhées ou vomissements importants peuvent également perturber sévèrement les électrolytes et doivent imposer une réduction ou un arrêt momentané des antiarythmiques. Il y a peu de relation linéaire entre l incidence des TdP et les concentrations plasmatiques des substances arythmogènes. Toutefois, pour certaines médications telles que le d-sotalol par exemple, ce risque est clairement lié à la dose. Rappelons l importance d identifier la présence d extrasystoles ventriculaires de type R/T à couplage long avec pauses post-extrasystoliques qui, en présence d un allongement de l intervalle QT supérieur à 500 ms, doivent être considérées comme un signe de menace de TdP. CONCLUSIONS Ces différentes observations illustrent bien la prudence qu il est tenu d observer avant d administrer certaines médications antiarythmiques et la nécessité de s assurer de l absence d effets proarythmiques éventuels et de cofacteurs arythmogènes tels que les diurétiques (tableau III). Tableau III Considérations essentielles avant de débuter un traitement par antiarythmique De quelle arythmie s agit-il? Un traitement est-il nécessaire? L ECG de repos avant traitement est-il normal? - mesure du QT - anomalies secondaires de la repolarisation - bradycardie Traitement médicamenteux concomitant? Altération de la fonction rénale ou hépatique? Histoire personnelle ou familiale de syncopes ou mort subites? Antécédents de torsades de pointes? Initialisation du traitement en milieu hospitalier recommandée pour : - la quinidine et le sotalol - sous monitoring pour les associations ou les formes IV 2007 ; 126, 7 :

10 D. Badot et al. Ceci passe avant tout par une bonne connaissance des propriétés pharmacologiques et des interactions potentielles des différents traitements prescrits. Ces TdP sont plus dangereuses que l arythmie traitée, du moins si celle-ci est d origine supraventriculaire. Elles peuvent dans de rares cas dégénérer en fibrillation ventriculaire et être à l origine d une mort subite cardiaque. Il est donc important de reconnaître cette arythmie potentiellement létale et de reconsidérer très soigneusement le rapport bénéfice/risque du médicament incriminé. L avis d un spécialiste en rythmologie est ici indispensable. L alternative au traitement par antiarythmiques qu est l ablation par radiofréquence constitue un choix thérapeutique de premier ordre pour certains cas de troubles du rythme soutenus. RÉFÉRENCES 1. Goldstein S, Brooks M, Bigger JT: CAST : Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. Circulation. 1995; 91: Maynard C: CASCADE : Cardiac Arrest in Seattle. Am. J Cardiol. 1993; 72: Dessertenne F :La tachycardie ventriculaire à 2 foyers opposés variable. Arch Mal du Cœur et des Vaisseaux. 1966; 59: Jervell A, Lange-Nielsen F: Congenital deaf-mutation, functional heart disease with prolongation of the QT interval and sudden death. Am Heart Journal. 1957; 54: Guicheney P., Barhanin J., Le Marec H : Bases moléculaires des arythmies héréditaires. Médecine/Sciences. 1998; 14: Antzelevitch C, Shimizu W, Gan-Xin Yan, Sicouri S: Cellular basis for QT dispersion. Journal of Electrophysiology. 1998; 30: Hii JT, Wyse DG, Gillis AM et al.: Precordial QT interval dispersion as a marker of torsades de pointes. Circulation. 1992; 86: Sana M. Al-Khatib, Robert M. Califf: What Clinicians Should Know About the QT Interval. JAMA. 2003; 289: Vos Marc A : Electrophysiologic parameters and predisposing factors in the generation of drug-induced Torsade de pointes arrythmias. Pharmacology and therapeutics. 2001; 92: Brachman J, Scherlag BJ, Rosenthrauch LV, Lazzara R: Bradycardia-dependent triggered activity Relevance to druginduced multiform ventricular tachycardia. Circulation. 1983; 68: Antzelevitch C, Sicouri S, Litovsky SH: Heterogeneity within the ventricular wall : electrophysiology and pharmacology of epicardial, endocardial and M cells. Circ Res. 1991; 69 (6): Markus Zabel, Michael R., Franz: Differential effects of d-sotalol, quinidine, and amiodarone on dispersion of ventricular repolarization in isolated rabbit heart. Cardiovasc. Electrophysiol. 1997; 8: Dan M. Roden: Drug-induced prolongation of the QT interval. N Eng J Med. 2004; 350: Shenfield G., Gross A: The cytochrome P450 system and adverse drug reactions. Adverse Drug Reaction Bulletin. 1999; Ramesch M et al.: Torsades de pointes; the clinical considerations. International journal of cardiology. 2004; 96: Napolitano C, Priori S, Schwartz: Torsades de pointes, Mechanism and Management. Drugs 1994; 47 (1): Sami Viskin: Long QT syndromes and torsade de pointes. Lancet. 1999;354: Barnay C., Pizigo E: Acquired long QT Syndrome: a preoccuping problem? Annales de cardiologie et d angiologie ; 55: