Hépatite E : une infection émergente?

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1 Hépatite E : une infection émergente? Pr Jacques IZOPET Institut Fédératif de Biologie CHU Toulouse & INSERM UMR1043 / CNRS UMR5282 Journée Claude Bernard Paris 17/11/2016

2 Virus de l hépatite E Microscopie électronique Virus nu nm Balayan, Intervirology 1983 Capside icosaédrique T = 3,180 monomères Xing, J Biol chem 2010 ARN sb (+) 7,2 kb 7m G 5 UTR MTMT ORF1 Y Pro PPR X Hel Pol ORF3 ORF2 3 UTR Poly A kb Reyes, Science 1989 ; Tam, Virology 1990

3 Hépatite E classique 20 millions d infections/an 3 millions d hépatites aiguës décès & avortements Khuroo, Am J Med 1980

4 Hépatite E zoonotique

5 Répartition géographique VHE 3 VHE 4 VHE 1 & 2 VHE 1 & 2 : strictement humains VHE 3 & 4 : zoonotiques

6 Hepeviridae Génomes complets Orthohepevirus Orthohepevirus A Avian-Australia 3ra 3a3j3h3i 3c 3c 3c 3b 3f 3f 3f 3g 3e3f 100 3ra 3ra 3ra ra 100 3ra e 4a 4i 4g 4f 4c 4h 4b 4d 100 1e 1d 1f 1a 1b 1c Ferret Ferret Orthohepevirus B Avian-USA Avian-Europe Rat Rat Orthohepevirus C Bat Orthohepevirus D 0.1 Trout Piscihepevirus Abravanel, Emerg Infect Dis 2009 ; Izopet, Emerg Infect Dis 2012 ; Smith, J Gen Virol 2014

7 Evolution de la répartition des souches HEV3 en France 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 3a 3b 3c 3e 3f 30% 20% 10% 0% Lhomme, Infect Genet Evol 2015

8 Diagnostic de l infection VHE Nombre de semaines post-infection

9 Marqueurs d infection par le VHE Tests sérologiques IgM anti-vhe bonne sensibilité et très bonne spécificité Abravanel, J Clin Virol 2013 ; Pas, J Clin Virol 2013 ; Abravanel, J Clin Virol 2015 ; Chionne, J Clin Virol 2016 IgG anti-vhe grande hétérogénéité dans la performance LDD 0,25-2,5 unités/ml Bendall, J Med Virol 2010 ; Mansuy, Emerg Infect Dis 2011 Tests directs ARN VHE : LDD IU/ml Abravanel, J Clin Microbiol 2012 ; Abravanel, J Clin Microbiol 2013 Ag VHE Wen, J Clin Microbiol 2015 ; Trémeaux, J Clin Virol 2016 ; Behrendt, J Infect Dis 2016

10 Algorithme diagnostique Diagnostic Hépatite E aiguë Patients immunocompétents Patients immunodéprimés Détection IgM anti-vhe Détection IgM anti-vhe IgM - IgM + IgM - IgM + Aucune infection récente Infection récente ARN VHE pour la caractérisation moléculaire ARN VHE - Aucune infection récente ARN VHE ARN VHE + Infection récente ou active Kamar, Clin Microbiol Rev 2014 Détermination du statut i.e. clairance ou persistance en testant l ARN VHE

11 Activité CNR VHE Nombre de cas Optimisation des tests & stratégies diagnostiques Cas autochtones 44 % avant 2004 > 99 % après Années Nb patients testés

12 Transmission Kamar, Lancet 2012

13 Transmission par transfusion Documentée en Asie et en Europe Japon : Matsubayashi, Transfusion 2004 & 2008 ; Tamura, Hepatol Res 2007 UK : Boxall, Transfus Med 2006 ; Hewitt, Lancet 2014 France : Colson, Emerg Infect Dis 2007 ; Haim-Boukobza, J Hepatol 2012 ; Coilly, Transplantation 2013 ; Hauser, Blood 2014 ; Mallet, Ann Intern Med 2016 VHE détecté dans des mélanges de plasma : 0,7 % - 10 % Ijaz, Vox Sang 2011 ; Baylis, Vox Sang 2011

14 ARN VHE chez les donneurs de sang Pays USA Japon Royaume-Uni Allemagne Pays Bas France Chine Fréquence 1:9500 1:8173 1: : :7040 1:2848 1:6925 1:4525 1:1240 1:2700 1:2200 1:1430 Référence Stramer, Transfusion 2016 Minagi, Vox Sang 2016 Cleland, Vox Sang 2013 Ijaz, Vox Sang 2012 Hewitt, Lancet 2014 Corman, Vox Sang 2013 Baylis, Vox Sang 2012 Vollmer, J Clin Microbiol 2012 Slot, Eurosurveillance 2013 Gallian, Emerg Infect Dis 2014 Guo, J Clin Microbiol 2010

15 Ile de France Séroprévalence anti-vhe chez les donneurs de sang n = donneurs IgG anti-vhe : 22,4 % 1 à 10 % 10 à 20 % 20 à 30 % 30 à 40 % 40 à 50 % 60 à 70 % > 80 % IgM anti-vhe : 1 % Mansuy, Hepatology 2016

16 Facteurs associés à la séroprévalence IgG anti-vhe Paramètre Analyse multivariée p OR CI95% Age > 45 ans < 0,0001 2,51 [2,23-2,51] Région < 0,0001 2,28 [2,01-2,59] Saucisse de foie < 0,001 1,30 [1,13-1,50] Figatellu < 0,001 1,72 [1,48-1,99] Gibier < 0,01 1,20 [1,05-1,38] Abbats < 0,0001 1,38 [1,22-1,57] Eau en bouteille < 0,01 0,76 [0,61-0,93] Mansuy, Hepatology 2016

17 Un virus quasi-enveloppé evhe Vaisseaux sanguins Canaux biliaires (acide désoxycholique) Canal pancréatique (trypsine) VHE Tractus digestif Protection contre les anticorps neutralisants Influence sur le tropisme tissulaire Takahashi, J Clin Microbiol 2010; Feng, Trends Microbiol 2014

18 Cycle viral Sinusoïdes Espace de Disse porf1 ARN(-) ARN ARN subgénomique génomique porf3 Canaux biliaires porf2

19 VHE & immunité innée Debing, J Hepatol 2016

20 Tropisme du VHE Système nerveux central Foie Rate Rein Estomac Placenta Intestin grêle, côlon Debing, J Hepatol 2016

21 Conséquences cliniques de l infection VHE Infections aiguës sévères : maladies chroniques du foie femmes enceintes PED Seuil diagnostique Infection chronique : immunodéprimés Manifestations extra-hépatiques : neurologiques rénales hématologiques Infection asymptomatique Infections asymptomatiques % Kamar, Lancet 2012

22 Facteurs associés à la chronicité VHE Faible numération plaquettaire et utilisation de tacrolimus versus cyclosporine Kamar, Gastroenterology 2011 Faible réponse T CD4 anti-vhe Suneetha, Hepatology 2011 ; Abravanel J Infect 2016 Plus grande hétérogénéité des quasi-espèces Lhomme, J Virol 2012 ; Lhomme, J Infect Dis ,5 p = 0,006 p = 0,002 Patients avec clairance virale (A) Patients avec infection chronique (C) Diversité -2,0-2,5-3,0 A C A C

23 Manifestations extra-hépatiques Thrombocytopénies, cryoglobulinémies Colson, J Clin Microbiol 2008 ; Fouquet, J Clin Virol 2010 ; Pishke, Lancet Infect Dis 2015 ; Guinaut, AJKD 2016 Glomérulonéphrites Kamar, AJKD 2005 ; Kamar, Am J Transplant 2011 ; Kamar, Transplantation 2012 Complications neurologiques : Guillain-Barré, Parsonage-Turner, encéphalite/myélite Kamar, Am J Transplant 2010 ; Kamar, Emerg Infect Dis 2011 ; Maurissen, Infection 2011 ; Despierres, Emerg Infect Dis 2011 ; Colson, Clin Res Hepatol 2013 ; Geursvankessel, Clin Infect Dis 2013 ; van den Berg, Neurology 2014 ; van Eijk, Neurology 2014 ; Dalton Nat Rev Neurol 2016

24 LCR & compartimentation des quasi-espèces 86 VHE dans le LCR VHE dans le sang 0.01 Kamar, Am J Transplant 2010

25 Efficacité de la ribavirine Kamar, New Engl J Med 2014

26 Facteurs prédictifs d éradication virale Pas d influence des concentrations sériques de ribavirine Influence de la réponse virale initiale 0.5 log c/ml à J7 Kamar, Transplantation 2015 La détection de l ARN VHE dans les selles après 3 mois de traitement prédit la rechute Abravanel, Clin Infect Dis 2014

27 Mutation 1634R sur la polymérase & résistance du VHE à la ribavirine In vitro : capacité réplicative du VHE Debing, Gastroenterology 2014 In vivo : pas d influence sur la réponse à la ribavirine Lhomme, Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2016 Deep sequencing Proportion of 1634R v ariant (%) Eradication patient Pas d éradication WT 1634R

28 Activité anti-vhe du sofosbuvir? In vitro Dao Thi, Gastroenterology 2015 In vivo HCV RNA (IU/ml) HEV RNA (log 10) van der Valk, J Hepatol 2016 Donnelly, Gastroenterology sous presse

29 Protéine de capside & vaccins anti-vhe Firme Antigène Production Dose Population vaccinée Efficacité (95% CI) GlaxoSmithKline, Belgium VHE 495 Protéine de capside (aa ) Baculovirus cellules d insecte 20 µg hyd. alum. 0, 1, 6 mo Jeunes militaires népalais N = ,5% (89%-99%) Xiamen Innovax Biotech, China VHE 239 Hecolin* Protéine de capside (aa ) Escherichia coli 30 µg hyd. alum. 0, 1, 6 mo Pop. générale (chinois adultes) N = % (72%-100%) Shrestha, New Engl J Med 2007 ; Zhu, Lancet 2010 ; Zhang, New England J Med 2015

30 Synthèse L hépatite E n est pas une infection émergente Les progrès majeurs dans les techniques sérologiques et moléculaires ont révélé plusieurs facettes de cette infection : réservoir animal étendu large diffusion à l échelle mondiale spectre clinique élargi : hépatites chroniques chez l immunodéprimé et manifestations extra-hépatiques L optimisation des systèmes cellulaires et les modèles animaux permettront de nouveaux sauts de connaissance

31 Remerciements Service de Virologie CHU de Toulouse Centre National de référence VHE Florence Abravanel Sébastien Lhomme Martine Dubois Jean-Michel Mansuy Sabine Chapuy-Regaud Caroline Lefèvre Romain Carcenac Service de transplantation CHU de Toulouse Nassim Kamar Olivier Marion Service de Gastroenterologie & Médecine Interne CHU de Toulouse Jean-Marie Péron Laurent Alric Ecole Nationale Vétérinaire Toulouse Jean-Luc Guérin Stéphane Bertagnoli LBM français Réseau CNR EFS & INTS Pierre Gallian Yves Piquet Syria Laperche LFB Benoit Flan Steve Simoneau Bruno You Truro UK Harry Dalton Richard Bendall