Synthèse SNV/Effets sur les organes/application pharmacologiques
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- Gérard Germain
- il y a 6 ans
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1 1 Synthèse SNV/Effets sur les organes/application pharmacologiques Il fonctionne à deux niveaux : central et périphérique. Il est chargé de réguler les fonctions vitales de tous les organes internes, de manière involontaire et réflexe. Les centres sont étagés : hypothalamus, tronc cérébral, centres médullaires (cornes latérales de la substance grise de la moelle épinière) n ayant qu une action de régulation. Au plan périphérique, les voies conductrices comportent : les fibres nerveuses sensitives, transmettant les influx des organes vers la zone végétative médullaire (la sensibilité des organes ne parvient à la conscience qu en cas d anomalie de fonctionnement : angine de poitrine, douleurs intestinales ) Les fibres motrices s individualisent en 2 systèmes, parasympathique et sympathique. Il s agit de deux systèmes distincts l un de l autre au plan anatomique : ils diffèrent par la localisation des centres et des ganglions. Fonctionnellement, ils agissent sur la musculature lisse des organes et des vaisseaux, sur la musculature cardiaque et les glandes, souvent de manière antagoniste. Un point, cependant, leur est commun : le fonctionnement selon une chaîne à deux neurones successifs (revoir les schémas du cours se rappeler qu à la terminaison des fibres du 1 er neurone =pré-ganglionnaire, c est toujours l Ach qui est libérée, en ce qui concerne les fibres post-ganglionnaires, le neurone est soit adrénergique, soit cholinergique, selon le système). La libération d acétylcholine à la terminaison des fibres post-ganglionnaires du système parasympathique fait qu on parle volontiers de système cholinergique. De même, les fibres post-ganglionnaires du système sympathique libérant au niveau des organes, noradrénaline +++ et adrénaline, elles font partie du système adrénergique. Certaines classes de médicaments interfèrent avec l action des médiateurs sur leurs récepteurs ou sur leur métabolisme (synthèse, libération, catabolisme ou dégradation enzymatique, recapture). Les conséquences de la liaison d un médicament aux récepteurs d un médiateur sont diverses (agonistes entiers, partiels, antagonistes neutres, agonistes inverses). Un agoniste est capable de reconnaitre et de se fixer aux récepteurs, de les activer, en y induisant la même réponse cellulaire que celle engendrée par son correspondant physiologique. Il mime tous les effets ou une partie de l action spécifique du médiateur (agoniste entier ou partiel) Il est également appelé mimétique. Un antagoniste neutre (compétitif ou non compétitif) est capable de reconnaitre et de se fixer aux récepteurs sans entraîner de réponse cellulaire. Il s oppose à la liaison du médiateur à son récepteur et le bloque, diminuant ainsi ses effets. 1
2 2 L effet attribué à un antagoniste n est que la diminution de l effet du médiateur correspondant. Un antagoniste n a pas d effet propre. De plus, il ne bloque les récepteurs qu en présence du médiateur. On utilise parfois le suffixe «lytique» pour le désigner. Intérêt des agonistes partiels ou agonistes-antagonistes en thérapeutique. Ils ne sont ni agonistes purs, ni antagonistes purs. Étant en compétition avec les ligands endogènes, une telle substance s oppose à leurs effets en se fixant aux récepteurs et présente donc des propriétés antagonistes. Mais elle peut également activer les récepteurs, ayant des propriétés agonistes, avec une réponse plus faible que la réponse aux agonistes endogènes. Ainsi se trouvent réunis dans la même molécule un agoniste et un antagoniste. Les causes sont probablement multiples. Petite note importante, pour vous encourager. Le SNV régule les fonctions vitales de tous les organes internes (œil, cœur, poumons, TD, systèmes circulatoire et glandulaire). Le S Sympathique stimule les organes, les préparant à l action physique et à l enthousiasme en augmentant les pulsations du cœur, la PA, la tonicité musculaire, ce qui déclenche entre autres effets la transpiration et la dilatation des pupilles. Le S Parasympathique fonctionne de manière opposée : il ralentit le fonctionnement des organes afin de préparer le corps au repos, à la digestion et au sommeil. Les 2 aspects du fonctionnement sont en général complètement involontaires et s accomplissent de manière réflexe (SNV ou SNA= végétatif ou autonome, au choix). Toutefois, il est possible pour se libérer des tensions accumulées et se relaxer de pratiquer des respirations conscientes. Durant l inspiration, on favorise l action du sympathique, à l expiration, c est l inverse, on calme. On peut intervenir «en conscience» sur l activité du SN dit autonome. Alors aux applications pharmacologiques, certes, mais également à vos respirations «conscientes». 2
3 3 RESUME DES EFFETS CHOLINERGIQUES ET ADRENERGIQUES Organe Œil -pupille -muscle ciliaire Réponses: SYSTEME PARASYMPATHIQUE Médiateur: acétylcholine Récepteurs muscariniques Myosis Contraction pouvoir d'accommodation Réponses: SYSTEME SYMPATHIQUE Médiateurs: noradrénaline+++/adrénaline Récepteurs: 1, 1, 2 Mydriase ( 1 ) Relâchement vision de loin( 2 ) Glandes salivaires sécrétion salive aqueuse abondante Cœur Ralentissement : BRADYCARDIE (modérée) force des contractions, vitesse conduction Artères Artérioles Poumons Paroi intestinale Foie Pancréas Vasodilatation (modérée) tendance à la de la PA BRONCHOCONSTRICTION broncho sécrétion péristaltisme (motilité + tonus) sécrétions Relâchement des sphincters sécrétion salive visqueuse ( 1 ) Accélération : TACHYCARDIE de la force des contractions/ vitesse conduction ( 1 ) VASOCONSTRICTION=VC Effets ( 1 ) peau, viscères > VASODILATATION=VD effets ( 2) muscles squelettiques, artères coronaires Réponse globale: VC DE LA PA BRONCHODILATATION ( 2) modérée du péristaltisme ( ) sécrétions ( ) Contraction des sphincters ( 1 ) glycogénolyse taux sanguin de glucose hyperglycémie( 2 ) sécrétions exocrine et endocrine: insuline hyperglycémie ( 2) Système urinaire Rein production de rénine ( 1) Vessie Utérus Stimule la miction: - contractions de la vessie - relâchement des sphincters. Inhibition de la miction: -relâchement du la vessie ( 2) -contraction du col vésical et du sphincter lisse ( 1 ) des contractions: utérus gravide ( 2) 3
4 4 Appareil génital masculin Glande médullosurrénale Glandes sudoripares Muscles pilomoteurs Erection Ejaculation Stimulation production d'adrénaline sécrétions ( ) contractions horripilation=piloérection ( 1 ) Comment utiliser ces notions? Les applications pharmacologiques sont nombreuses. L étude porte sur des agonistes, des agonistes partiels, des antagonistes neutres, directs ou indirects, les plus sélectifs possibles à l égard d un type ou d un sous-type de récepteurs. Il faut repérer dans le tableau l organe considéré ou le système, le type de récepteurs. Mais il faut savoir que la sélectivité des médicaments, à l égard d un type de récepteurs, est une notion toute relative. En fonction de la dose utilisée, des substances, des individus, l activité dépasse le cadre d un type de récepteurs, d un organe. On observe alors d autres effets sur d autres organes ou systèmes et on peut expliquer certains effets indésirables. Remarques La spécificité est une notion plus absolue. Les médicaments peuvent agir directement sur les récepteurs ou indirectement sur le métabolisme des médiateurs (synthèse, libération, catabolisme ou dégradation enzymatique, recapture). 1. Système adrénergique 1 er exemple Applications pharmacologiques : exemples Médicaments agonistes des récepteurs adrénergiques ou sympathomimétiques alpha et bêta stimulants, classés parmi les tonicardiaques ou agents inotropes. Epinéphrine=adrénaline voie injectable ADRENALINE : 0.25, 0.5, 1 mg/ ml indiquée en cas de détresse cardio-circulatoire, de choc anaphylactique (ttt de référence), d arrêt cardiaque. ANAPEN (kit auto-injectable) indiqué dans les chocs anaphylactiques et les réactions allergiques graves (ex : venins d hyménoptères). Propriétés : sympathomimétique mixte ayant un effet bêta-1-adrénergique (effets cardiaques inotrope, chronotropes et bathmotrope positifs), un effet alpha-1-adrénergique (VC RP PA, un effet bêta-2-adrénergique (bronchodilatation, inhibition de la libération des médiateurs de l allergie et de l inflammation). On peut observer, en regardant le tableau, l de la fréquence, du travail cardiaque et du débit cardaiques, la vasoconstriction et l de la PA, la bronchodilatation, mais également les effets indésirables tels que les palpitations, la tachycardie excessive pouvant conduire à de l angor ou un IDM chez le coronarien. 4
5 5 2 ème exemple Médicaments agonistes des récepteurs alpha-1-adrénergiques ou sympathomimétiques alpha-1-stimulants utilisés en ORL. Pseudoéphédrine ACTIFED SUDAFED RHINADVIL ANADVIL rhume RHINUREFLEX : décongestionnants, voie orale (seuls ou en association), utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs au niveau de la muqueuse nasale (très vascularisée) pour réduire la rhinorrhée et l obstruction nasale. Attention à leurs effets indésirables, surtout au plan CV : tachycardie, palpitations, crises angineuses, HTA, troubles du rythme à utiliser avec prudence en cas d HTA, d angor, d hyperthyroidie traitements courts, respect des doses dans tous les cas. DERINOX DETURGYLONE ATURGYL RHINOFLUIMUCIL : décongestionnants, voie transmuqueuse nasale, en pulvérisation ; mêmes indications car vasoconstricteurs ayant une action rapide sur l obstruction nasale due à l œdème des fosses nasales et sur l hypersécrétion lors des affections rhino-pharyngées. 3 ème exemple Médicaments agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques ou sympathomimétiques bêta- 2-stimulants ou bêta-2-mimétiques. Salbutamol=VENTOLINE AIROMIR,terbutaline=BRICANYL :bronchodilatateurs=action dilatatrice des fibres musculaires bronchiques, d action brève, thérapeutique de choix dans le traitement symptomatique de la crise d asthme ou des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou des BPCO. Propriétés : il s agit de d agonistes sélectifs des récepteurs bêta-2- adrénergiques ou 2 - mimétiques agissant sur les muscles lisses des bronches, provoquant une bronchodilatation. Utilisés par voie inhalée, ils ont peu d effets indésirables. Ils sont d action brève et sont destinés au traitement de la crise. (Voir aussi ceux d action longue, destinés au traitement de fond, en association aux corticoïdes). La sélectivité est une notion relative ; à doses élevées ou administrés par voie injectable, ces substances peuvent agir sur les autres récepteurs de type bêta et être à l origine d effets indésirables. Les bêta-2-stimulants sont également utilisés comme utérorelaxants : ce des agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques des muscles lisses de l utérus. Ils ont des indications obstétricales et sont utilisés en cas de menace d accouchement prématuré ou pour obtenir le relâchement de l utérus dans certaines situations, en raison de leurs effets sur la musculature lisse de l utérus gravide. 4 ème exemple Médicaments antagonistes des récepteurs adrénergiques. Ils bloquent les récepteurs adrénergiques alpha ou bêta par un mécanisme compétitif et s opposent aux effets des médiateurs. 5
6 6 Ils sont aussi qualifiés de sympatholytiques (inhibition des effets de la stimulation des récepteurs présents dans les organes : œil, cœur, poumons.) ou adrénalytiques (inhibition des récepteurs présents au niveau du SNC+ organes). Antagonistes alpha-1-sélectifs ou alpha-1-bloquants Système CV : prazosine MINIPRESS ALPRES, urapidil, EUPRESSYL MEDIATENSYL. Ils sont indiqués dans le traitement de l HTA en 2 ème (en complément des médicaments prescrits en 1 ère intention=diurétiques, -bloquants, INCA ou INCa, IEC, ARA2 ou sartans) : ce sont des vasodilatateurs puissants par blocage des récepteurs alpha-1 des muscles lisses de la paroi vasculaire RP de la PA. La prazosine a, en outre, une indication dans l insuffisance ventriculaire gauche et le ttt symptomatique de la maladie de Raynaud. Attention aux effets indésirables et aux précautions d emploi : hypotension orthostatique, tachycardie réflexe, palpitations (conséquences de la chute brutale de la PA) aggravation toujours possible d un angor. Urologie : alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine. Ils sont indiqués dans les manifestations fonctionnelles de l appareil urinaire de l adénome prostatique ou HBP ; ils agissent par blocage des récepteurs alpha-1 des muscles lisses du col vésical, du sphincter lisse de l urètre et de la musculature lisse de la prostate et inhibent leur contraction. Attention à l hypotension orthostatique et à la tachycardie réflexe (surtout chez la personne âgée, et/ou si association aux autres hypotenseurs, chez les coronariens ). Antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou bêtabloquants. Ils exercent une action antagoniste spécifique et compétitive à l égard des récepteurs bêta-adrénergiques (en particulier ceux du cœur, des vaisseaux sanguins, des bronches). DCI : suffixe «ol» produits à revoir dans le cours. S opposant à l action de la Nor et de l Adr sur les récepteurs de type bêta, ( 1 prédominants au plan cardiaque), ils réduisent la fréquence, la force de contraction donc le travail et le débit cardiaques ainsi que la consommation en oxygène du myocarde, ralentissent la conduction dans le nœud A-V* : ils sont indiqués dans l angor, l IDM, les troubles du rythme, l insuffisance cardiaque chronique stabilisée(seules quelques molécules ont une AMM dans cette indication où ils s avèrent très bénéfiques car ils soustraient le cœur à l action des catécholamines, mais attention, prudence!). *effets chronotrope -, inotrope -, dromotrope -. Certains sont sélectifs vis-à-vis des récepteurs bêta-1 ou bêta-1 sélectifs ou cardiosélectifs. Ils peuvent aussi avoir une ASI ou activité sympathomimétique intrinsèque : ce sont des agonistes partiels ou agonistes-antagonistes, ayant une petite activité mimétique. Cette faible activité permet de tempérer la brutalité de leurs effets et de limiter certains effets indésirables. (Modifier cette définition dans votre cours de 2 ème année). 6
7 7 Plusieurs mécanismes sont invoqués : ils sont antagonistes car ils bloquent les récepteurs ; dans le même temps, ils les activent faiblement ils exercent aussi de par leur structure une faible activité stimulante ou mimétique. Attention au risque de confusion en ce qui concerne l action sur les artères : hormis certaines molécules à propriétés dites ancillaires, bêta-2-agoniste comme céliprolol, alpha-bloquante comme labétalol =TRANDATE ou action VD NO-dépendante (comme celle des dérivés nitrés) avec le nébilox=temerit NEBILOX, les produits classiques n ont pas d effet vasodilatateurs. La VC ou la VD concerne surtout la stimulation ou l inhibition des récepteurs alpha-1. Des récepteurs de type bêta-2 sont présents dans la musculature lisse des artères des muscles squelettiques et des artères coronaires. Lorsqu ils sont stimulés, il en résulte une vasodilatation, permettant une meilleure oxygénation des muscles et du cœur, surtout pendant les efforts (c est logique). En inhibant ces récepteurs, les bêtabloquants favorisent la vasoconstriction des artères précitées : les molécules dépourvues d effets propres vasodilatateurs sont à la source d effets indésirables vasoconstriction des extrémités (extrémités froides), aggravation de la maladie de Raynaud ou d une AOMI (surtout les non cardio sélectifs, dépourvus d ASI). Et pourtant ce sont des antihypertenseurs efficaces, dont l action hypotensive, aux doses thérapeutiques, ne s observe que chez l hypertendu. Les mécanismes sont complexes : inhibition du tonus sympathique par effet central, action sur le système rénine-angiotensinealdostérone (inhibition de la libération de rénine), réduction du débit cardiaque. Attention aux effets indésirables parmi lesquels on trouve, outre, les influences vasoconstrictrices, la bronchoconstriction (crise d asthme), les effets bradycardysants, les blocs A-V, l hypoglycémie, le risque aggravé de choc anaphylactique (par inhibition des mécanismes de compensation), le risque de rebond des symptomes ischémiques à l arrêt brutal du -bloquant (surtout chez le coronarien) La liste n est pas exhaustive : il faudrait encore ajouter les médicaments anti-hypertenseurs centraux alpha-2-sympathomimétiques (stimulation des récepteurs 2 -pré-synaptiques des structures vasomotrices bulbaires régulation de la sécrétion de Nor du tonus adrénergique central tonus sympathique périphérique effets sur le cœur, VD PA) comme la clonidine= CATAPRESSAN (très peu utilisé actuellement dans le domaine CV courant) ou la méthyldopa =ALDOMET (vieille molécule utilisable pendant la grossesse) ; un produit d action apparentée, agissant sur d autres récepteurs et aboutissant aux mêmes effets pharmacologiques : la rilménidine ou HYPERIUM (effets indésirables surtout au niveau du SNC) est aujourd hui prescrit, en 2 ou 3 ème intention, en complément des autres thérapeutiques dans l HTA + certains antidépresseurs qui renforcent l action de la NOR au plan central. 2. Système cholinergique L étude ne serait pas non plus complète sans les médicaments agissant au plan du parasympathique, en particulier les parasympatholytiques dont le chef de file est l atropine. 7
8 8 À retenir : les applications pharmacologiques de l atropine et des dérivés mais aussi les effets indésirables, groupés sous le vocable de syndrome «atropinique» ou effets anticholinergiques. Voir le système cholinergique sur le 2 ème fichier. 8
9 9 9
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