EPIGENETIQUE. M.SERRAR & G. GUTIERREZ Paris, 11 janvier 2014

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1 EPIGENETIQUE M.SERRAR & G. GUTIERREZ Paris, 11 janvier

2 EPIGENETIQUE Elle tient entre ses mains le destin de chaque cellule, chaque tissu, chaque organe et chaque êtrevivant 2

3 HISTORIQUE Le terme «épigénétique» fut employé pour la première fois en 1942 par Waddington pour désigner l ensemble des événements moléculaires impliqués dans le développement embryonnaire. Il dérive du grec et signifie «au-dessus de la génétique». 3

4 DEFINITION L épigénétique peut être définie comme étant : L étude des changements de l expression des gènes sans changement de la séquence d ADN L étude des effets de l environnement sur l expression des gènes. Il s agit d un ensemble de modifications réversibles et transmissibles mais sans altération de la séquence nucléotidique. 4

5 EPIGENETIQUE Diversité cellulaire Dans un organisme, toutes les cellules somatiques possèdent le même patrimoine génétique. Cependant, on observe des structures et des fonctions qui sont différentes d un type cellulaire à l autre. Ces différences phénotypiques sont dues à des expressions génomiques différentes. Chaque cellule est caractérisée par un profil d expression génomique ayant été déterminé au cours de sa différenciation. Ces profils génomiques sont susceptibles d être altérés par des changements environnementaux tout au long de la vie d un organisme conduisant à des modulations phénotypiques pouvant être à l origine de certaines maladies. 5

6 MECANISMES Les mécanismes épigénétiques sont des paramètres génomiques flexibles capables d altérer le fonctionnement des gènes sous influences extérieures. Ces mécanismes permettent une propagation stable de l activité génomique d une génération cellulaire à une autre. On distingue au moins 2 mécanismes : La méthylation de l ADN Les modifications des histones (acétylation, méthylation, phosphorylation, etc.) 6

7 METHYLATION DE L ADN C est la fixation d un groupement méthyl sur la cytosine au niveau des dinucléotides appelés CpG La méthylation de l ADN est généralement associée à la désactivation des gènes car elle attire d autres protéines vers les sites CpG rendant ainsi la chromatine plus compacte et donc difficilement accessible aux facteurs de transcription. La méthylation de l ADN est catalysée par la famille des DNA méthyltransférases (DNMTs) 7

8 DNA METHYLTRANSFERASES Il existe 3 DNMTs responsables de la préservation ou de la génération des 5-methyl-cytosines (5mC) : DNMT-1 maintient la méthylation d ADN durant le cycle cellulaire en copiant le motif déjà existant de l ADN hémi-méthylé au brin correspondant au moment de la réplication d ADN. DNMT-3A et 3B appelées de novo méthyltransférases sont, en revanche, responsables de la création de nouvelles méthylations. 8

9 CHROMATINE 9

10 CHROMATINE 10

11 CHROMATINE: DANS LA CELLULE 11

12 NUCLEOSOME 12

13 MODIFICATION DES HISTONES Les histones peuvent subir plusieurs modifications épigénétiques : Acétylation Méthylation Phosphorylation Ubiquitination Ces modifications épigénétiques sont capables d altérer la condensation de la chromatine et par voie de conséquence l accessibilité de l ADN à la machinerie transcriptionnelle. 13

14 MODIFICATION DES HISTONES Acétylation L acétylation des histones régule d une manière directe l expression des gènes, car la fixation du groupement acétyle neutralise la charge positive de la lysine conduisant ainsi à une baisse d affinité entre l histone et l ADN chargée négativement. L acétylation active la transcription des gènes. En revanche, la baisse du taux d acétylation peut induire aussi bien la transcription que la répression. L acétylation des histones est contrôlée par 2 enzymes : Histone acétyltransférases (HATs) Histone desacétylases (HDACs) 14

15 MODIFICATION DES HISTONES Méthylation La méthylation peut avoir lieu aux niveaux de la lysine et de l arginine à des degrés différents. La méthylation peut induire la transcription ou la répression en fonction de : la position de la lysine et de l arginine sur la séquence d un gène. Le degré de méthylation des 2 aminoacides. La méthylation des histones est contrôlée par 2 enzymes : Histone méthyltransférases (HMTs) Histone déméthylases (HDMs) 15

16 CHROMATINE: OUVERTURE ET FERMETURE 16

17 LA NUTRITION DETERMINE LES STATUTS DES ABEILLES Les abeilles vivent dans une ruche comprenant plusieurs dizaines de milliers d individus dans laquelle il y a 2 castes de femelles ; une seule reine fertile et des milliers d ouvrières stériles. Outre leur contraste reproductif, les 2 castes présentent des morphologies et des espérances de vie très nettement différentes. Pourquoi ces différences alors qu elles possèdent le même patrimoine génétique? 17

18 LA NUTRITION DETERMINE LES STATUTS DES ABEILLES Les différences entre la reine et l ouvrière sont le résultat des modulations épigénétiques différentes sous l influence de 2 régimes alimentaires différents. Au cours de leur développement larvaire et de leur vie d adulte : Les reines se nourrissent de la gelée royale Les ouvrières se nourrissent des nectars et du pollen. 18

19 COMMENT LA GELEE ROYALE INDUIT-ELLE LE PHENOTYPE ROYAL? La gelée royale agit comme un stimulus extrinsèque sur la machinerie enzymatique responsable des modifications épigénétiques : Inhibition de l activité DNMT3 (DNA méthyltransférase type 3) Expression des gènes impliqués dans la croissance et le développement des organes. Les larves traitées avec sirna (parni) évoluent en reines avec des ovaires bien développés. 19

20 VERNALISATION MODELE DE REGULATION EPIGENETIQUE CHEZ LES PLANTES 20

21 EPIGENETIQUE RÔLE DANS LE NEURODEVELOPPEMENT ET LES NEUROPATHOLOGIES Proposition de F. Crick en 1984 : Memory might be coded in alterations to particular stretches of chromosomal DNA 20 ans plus tard: Altération dynamique des histones (acétylation) au cours de l acquisition de la mémoire Aujourd hui, il est bien établit que les mécanismes épigénétiques jouent un rôle primordial dans le développement et le fonctionnement normal du système nerveux central (SNC). 21

22 EPIGENETIQUE RÔLE DANS LE NEURODEVELOPPEMENT ET LES NEUROPATHOLOGIES Implication des mécanismes épigénétiques dans plusieurs processus fondamentaux : Développement du système nerveux central Maintien de la survie des neurones Plasticité synaptique Processus d apprentissage et de mémorisation 22

23 EPIGENETIQUE RÔLE DANS LE NEURODEVELOPPEMENT ET LES NEUROPATHOLOGIES 23

24 EPIGENETIQUE RÔLE DANS LE CANCER Les altérations épigénétiques sont aussi importantes que les mutations génétiques dans la transformation cellulaire en cancer : Répression des gènes suppresseurs de tumeurs par méthylation (p53, gènes responsables de la réparation de l ADN) Activation des oncogènes par déméthylation (IGF2, N- myc, erbb2, RET, béta-caténine, etc.) Baisse du taux des formes monoacétylées et triméthylées des histones H3 et H4 24

25 PEUT-ON MODULER LE PHENOTYPE CELLULAIRE PAR DES MANIPULATIONS EPIGENETIQUES? 25