Fabrication à l hôpital : exigences légales pour les préparations magistrales et les fabrications en petites quantités

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1 MAS DE PHARMACIE HOSPITALIERE PREPARATION DES MEDICAMENTS PARENTERAUX A L HOPITAL Fabrication à l hôpital : exigences légales pour les préparations magistrales et les fabrications en petites quantités ML Mottier RAQ de la pharmacie du CHUV Responsable technique 9 avril

2 Des exigences en millefeuille Règlementations nationales et internationales Normes qualité générales ISO Bonnes pratiques de Fabrication (BPF) / GMP Référentiels métier : RQPH Exigences spécifiques => essais cliniques (ICH) 2

3 Des exigences proches de celles de l industrie pharmaceutique Fabrication (fab) selon l OAMED Pharmacopoea Helvetica (Ph. Helv.) Même philosophie Organisation des chapitres Gestion de la qualité et des risques (AQ) Traçabilité Formation Locaux Equipements et méthodes 3

4 L objectif de ce cours Connaitre ces exigences et en comprendre les articulations 1. La législation fédérale encadrant la fabrication en petites quantités 2. La fabrication parentérale ad hoc 3. La fabrication parentérale par lot 4. Les cas particuliers : les études cliniques 4

5 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Fabrication d un médicament (art 4 de la LPTh) Production L acquisition des matériaux de base La préparation du médicament Le conditionnement Contrôle de la qualité du produit Analyse de la conformité à la qualité attendue Libération des lots Stockage livraison Mise sur le marché => distribution & remise sous couvert d une autorisation (AMM) 5

6 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Mise sur le marché uniquement après autorisation SWISSMEDIC sauf cas => à destination des clients de l étab : «Formule magistrale» à partir d une ordonnance => pour 1 personne déterminée (fabrication (Fab) ad hoc) «Formule officinale» => monographie de la Ph. Hel. «Formule propre» => publiée dans la littérature ou établissement de santé «Formule hospitalière» => sans équivalent autorisé ou disponible, fabriquée par lot, à partir d 1 liste interne Médicaments pour essais cliniques 6

7 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Fabrication des médicaments autorisés si : Autorisation de fabrication de l institut suisse des produits thérapeutiques «SWISSMEDIC» (SM) Personnel et équipements qualifiés Système d assurance qualité Conformité aux bonnes pratiques de fabrication Principes actifs & excipients conforme à une Ph. reconnue par SM 7

8 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Fabrication à l hôpital : des restrictions Principes actifs autorisés ou Ph. Modalités d étiquetage particulière Autorisation de fabrication cantonale => selon quantité produite / stockée & appréciation du risque consommation annuelle < à 3000 emballage ou unités > => Autorisation fédérale SM 8

9 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Critère risque des autorisations des hôpitaux: Evaluation du risque (R) pour chaque médicament fabriqué (critères de l annexe 1b OAMED) Voie d administration Quantité produite => seuil / type galénique Risques inhérents au principe actif Procédés de fabrication Usage ponctuel R >100 => Autorisation Swissmedic (art 3 OAMED) R<100 => Autorisation cantonale de fabrication (art 6 OAMed) Autorisation de commerce de détail dispensés d AMM (art 9 LPTh) BPF des médicaments en petites quantités 9

10 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) A démontrer pour l autorisation fédérale, 5 ans (OAMed , art 3) Système opérationnel d Assurance Qualité (AQ) Système de documentation à jour Collaborateurs qualifiés et compétents en nombre suffisants Procédés, locaux et matériel adapté au progrès et qualifié 1 Responsable technique indépendant du Contrôle Qualité ou CQ (lui-même indépendant) et de la production 10

11 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) Responsable technique (art 5) Pharmacien (ou autres diplômes) Responsable de la qualité des médicaments fabriqués Garant de la conformité de la fabrication aux BPF Libère ou refuse les lots à partir du dossier de lot 11

12 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) La loi fédérale intègre : Ph Hel. (11 ème édition) Ph. Eur. (8 ème Ed) Règles de bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments en petite quantité (11.1, sept 2013) Principes et lignes directrices des GMP Guidelines européennes (directive 2003/94/CE du 8 octobre 2003) : Notes du CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Product) Bonne pratiques de distribution des médicaments (lignes directrices94/c 63/03) 12

13 1 La législation fédérale : sources internationales Guide «Good Manufacturing Practice» = GMP => Homogénéité des inspections mondiales pharmaceutiques PE : GMP principe actif PE : Site Master File (SMF) PE : Guide GMP médicament => 2 parties + 20 annexes dont : Annexe 1 : Produits stériles Annexe 11 : Système informatique Annexe 13 : Produits d études cliniques Annexe 15 : Qualifications et validation Annexe 20 : Management de la qualité et du risque PE : Guide GMP médicaments en établissement de santé 13

14 1 La législation fédérale : sources internationales Pharmacopée américaine : 14

15 1 La législation fédérale : les sources complémentaires BPP Fr (ANSM) Particulières Préparation => production Déclaration préalable ANSM Communes PUI/officine Chapitre 6 : Préparations stériles Chapitre 7 : Préparations de médicaments contenant des substances dangereuses pour le personnel et l environnement 15

16 1 La législation fédérale (LPTh, OAMéd, OASMéd, BPF) : Les sources complémentaires 16

17 1 La législation fédérale : les BPF en pq Ne s applique pas à la confection (reconstitution d un médicament prêt à l emploi) 17

18 1 La législation fédérale (les BPF en pq) Préalable : fabrication ou production 18

19 1 La législation fédérale ( les BPF en pq) Présentation - 1 : règles + commentaires Glossaire avec nouveautés / 2012 Intégration : appréciation du risque, étalonnage, preuve de conformité, spécifications Suppression : préparation (=fabrication), emballage (= conditionnement) Gestion de la qualité => intégration Système de documentation BPF : personnel, locaux, équipements, procédés, traçabilité L évaluation de la qualité des produits à documenter Le contrôle qualité : matières 1ères, Articles de Conditionnement (AC), produits intermédiaires et produits finis (PF) Appréciation du risque 19

20 1 La législation fédérale ( les BPF en petites quantités (PQ)) Présentation - 2 : règles + commentaires Personnel : tous les collaborateurs qui interviennent Formée aux BPF et AQ Documentée (formation initiale et continue) Sous la responsabilité du responsable technique Hygiène et prévention des contaminations Locaux : Déroulement logique du processus (la marche en avant), Séparés et sécurisés Minimiser le risque d erreur ou de contaminations croisée Nettoyage efficace et sans contamination Lutter contre les infestations 20

21 1 La législation fédérale (les BPF en PQ) Présentation - 3 : règles + commentaires Equipements ( matériel) : Nettoyage facile Précision suffisante : mesure, pesée, enregistrement et contrôle Etalonnés régulièrement => validation selon le niveau de risque La documentation : Papier ou électronique Traçabilité de toutes les opérations : comment, quoi Type de documents : spécifications, instruction (préparation, conditionnement, contrôle qualité, libération), procédures, CR Responsable technique : date, approuve et signe Modifications des documents : justifiées, datées et signées 21

22 1 La législation fédérale (les BPF en PQ) Présentation - 4 : règles + commentaires Fabrication en sous traitance Tout ou une partie de la fabrication Contrat écrit (sauf exception documentée) Responsabilités respectives Signé du mandataire et du responsable technique Droit d audit du mandant Sous traitance si accord du mandant Gestion des réclamations et non conformités L auto-inspection 22

23 1 La législation fédérale (les BPF en PQ) Fabrication à l hôpital : 2 cas Fabrication ad hoc («préparation magistrale») => remise immédiate à un patient donné => cytostatiques, TPN, autres Environnement BPF contrôlé Production extemporanée Procédé validé Contrôle Qualité : matières 1eres & AC Dossier du PF => Formulaire + CR de préparation + CR de conditionnement Fabrication par lot («en série») => stockage et remise ultérieure Environnement BPF contrôlé Production stockée en vue d une distribution ultérieure Echantillonnage des PF pour réanalyse Mise en quarantaine durant le contrôle CQ : matières 1eres, AC, PF Libération par le responsable technique Dossier de lot => CR de préparation + CR de conditionnement + CR de CQ 23

24 2 La fabrication parentérale ad hoc Fabrication ad hoc avec exigences supplémentaires => garantir la qualité de la préparation stérile Règle de BPF pour les cytotoxiques en petites quantités (complément) Normes d environnement, locaux, équipements (isolateurs ou poste de sécurité microbiologique «PSM») et d habillage Contrôle périodique : locaux, personnel 24

25 2 La fabrication parentérale ad hoc Documents BPF du CQ GMP/BPF pq & cyto Normes spécifiques parentérales : ISO / : stérilisation indicateurs biologiques ISO : traitement aseptique des produit de santé ISO : salles propres et environnements maîtrisé (maîtrise de la biocontamination) ISO : qualité de l eau, échantillonnage microbiologique EN : critères performance pour les postes de sécurité microbiologiques CEI/IEC. Règles de sécurité app électrique de mesurage FDX métrologie Normes qualité internationales (AQ) ISO = 9000, 9001, 9005, 10012, 14001, 15489, 19011, BS OHSAS => Importance de la veille!!! 25

26 2 La fabrication parentérale ad hoc La formation des collaborateurs => documentée Formation théorique sur instructions : Habillage et comportement en zone Technique de travail aseptique et en PSM Manipulation, CAT si incident, élimination (produits dangereux) Formation pratique adaptée : exercice selon activités Validation : 3 essais consécutifs worst case Qualification initiale via test mediafill Requalification tous les ans (qualification périodique) Particularités des cytostatiques pour la manipulation & nettoyage => qualification possible via marqueurs (fluorescéine, technétium, quinine) à même niveau de fréquence 26

27 2 La fabrication parentérale ad hoc Les locaux : qualité de la zone - Exigences BPF - Exigences spécifiques (fabrication aseptique) : matériaux - Environnement avec contrôles particulaires & microbiologiques selon l équipement (PSM / isolateur / hottes) : Ex : => exigences pour les cytotoxiques 27

28 2 La fabrication parentérale ad hoc Qualification et surveillance des locaux : ISO : «salle propre» EN : PSB ISO : maîtrise microbio Contrôles (ISO ) Points de contrôle Modalités Méthodes d échantillonnage Fréquence Ph. Hel. BFP PQ cytostatique 28

29 3 La fabrication parentérale par lot Normes Qualité des ZAC : 2 classifications Valeurs des contrôles particulaires GMP PE (BPF) Classification en classe : A = ISO 4.8 B = ISO 5 C = ISO 7 ou 8 D = ISO 8 ISO (1999) Classification en ISO (1-9) ISO : enceintes séparatiste 29

30 2 La fabrication parentérale ad hoc Conditions de production Contrôle la plausibilité de la prescription par le pharmacien Validation de chaque procédé via mediafill Matériel stérile et de qualité pharmaceutique CQ des matières 1ere, AC Contrôle des incompatibilités (diluant / PA / conditionnement) Evaluation du risque 30

31 2 La fabrication parentérale ad hoc 31

32 3 La fabrication parentérale par lot Même caractéristiques que la fabrication ad hoc : locaux, environnement, formation Calcul du risque : validation des installations, locaux, équipements, procédés CQ des fabrication par lot des injectables (stériles et apyrogènes) => spécification Ph. Conformité de l identité et du dosage des produits Essais de stérilité du produit Dosage des endotoxines Validation des méthodes Libération du resp technique du PF => sortie de la mise en quarantaine 32

33 3 La fabrication parentérale par lot La libération du produit fini => analyse et validation sur la forme et le fond du dossier de lot Dossier de production signé par le responsable Réconciliation des étiquettes et conformité contenu Réconciliation du formulaire et des contrôles in process (IPC) Réconciliation procédés mentionnés et résultats Dossier de CQ signé par le responsable Réconciliation résultats bruts / inscrits Réalisation des analyses et cohérence des résultats CR certificat d analyse Signature pour sortie de la quarantaine 33

34 4 - Les fabrications pour études cliniques Législation particulière : - Oclin Org LRH Norme - ICH (International Conference on Harmonisation) Q = qualité S = Safety E = Efficacity M = Multidisciplinary 34

35 Conclusion sur la fabrication des médicament parentéraux à l hôpital Compétence spécifique du pharmacien Pleine responsabilité : «il ne suffit pas de fabriquer un produit sans défaut, encore faut-il pouvoir le prouver», LF sur RC produit du Exigences techniques : définies, mais coûteuses et difficiles à mettre en œuvre en pratique Assurance de qualité et gestion des risque : démarche avec méthodes de fabrication et gestion documentaire performante => traçabilité. Conditions de réussite : Respect des exigences techniques, Sensibiliser à la traçabilité Former et qualifier régulièrement le personnel : Gestion performante de l environnement et des équipements Avenir : monitoring totalement des paramètres qualité avec suivi des tendances => rapprochement du milieu industriel 35

36 En mutation. 36