Polyarthrite rhumatoïde : thérapeutique Rheumatoid arthritis: therapeutics

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1 Polyarthrite rhumatoïde : thérapeutique Rheumatoid arthritis: therapeutics Daniel Wendling* * Service de rhumatologie, CHRU, et université de Franche-Comté, Besançon. Tableau I. Étude ADACTA : réponse clinique à S24. p Δ DAS28 1,8 3,3 < 0,0001 ACR 20 (%) 49,4 65 < 0,01 ACR 50 (%) 27,8 47,2 < 0,01 ACR 70 (%) 17,9 32,5 < 0,01 Rémission DAS28 (%) 10,5 39,9 < 0,0001 Tableau II. Étude ADACTA : profil de tolérance. Biothérapies : études face-face Étude ADACTA (Kavanaugh, 772) ADACTA est une étude de supériorité comparant en face-face 2 biothérapies en monothérapie, le tocilizumab et l adalimumab, selon le schéma suivant : tocilizumab i.v. 8 mg/ kg/ 4 sem. + placebo s.c./2 sem. et adalimumab 40 mg s.c./2 sem. + placebo i.v./4 sem. (326 patients randomisés). Le critère principal d évaluation est la variation du DAS28 à S24. Les critères d évaluation secondaires sont la rémission, la réponse ACR, le CDAI et l évaluation de la tolérance. Il s agit de polyarthrites rhumatoïdes (PR) actives. Le traitement par méthotrexate (MTX) est arrêté au moins 2 semaines avant l inclusion ; la corticothérapie est autorisée à une dose stable 10 mg/j. Événement indésirable grave (%) Événement indésirable grave infectieux (%) 3 3 Élévation ALAT (%) Neutropénie (%) Les données de la population étudiée révèlent, à l inclusion, un âge moyen de 54 ans, une durée d évolution de la maladie de 6,8 ans, un DAS28 à 6,8, un score au HAQ de 1,6, 75 % de patients ACPA+, 56 % de patients traités par corticothérapie et un nombre moyen de DMARD antérieurs de 2. L efficacité est supérieure pour tous les paramètres évalués dans le groupe tocilizumab comparativement au groupe adalimumab, et ce de façon significative (tableau I). Cela est également vrai pour le CDAI et le HAQ, c est-à-dire sur des paramètres non influencés par la protéine C réactive (CRP). Le profil de tolérance est conforme à celui des 2 bio médicaments, sans différence nette entre les 2 groupes. Il ne révèle pas d effet indésirable nouveau, mais une tendance à l augmentation des transaminases et à la neutropénie plus fréquente dans le groupe tocilizumab (tableau II). En conclusion, d après cette étude, le tocilizumab en monothérapie a, à 6 mois, une efficacité supérieure à celle de l adalimumab en monothérapie sur les signes et symptômes de la PR. Étude AMPLE (Weinblatt, 2449) AMPLE est une autre étude comparative en face-face de 2 biomédicaments : abatacept s.c. versus adalimumab s.c. Il s agit d une étude de non-infériorité (12 % de non-infériorité, autorisant une différence absolue maximale de 4,7 %) randomisée, en simple aveugle (uniquement le médecin). Quatre-vingtquatre pour cent des patients terminent l étude à 1 an. Les malades inclus ont une PR qui évolue depuis moins de 5 ans ; ils sont FR+ ou ACPA+, en échec au MTX et naïfs de biothérapie. Leur âge moyen est de 51 ans, l ancienneté moyenne de la maladie 14 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2013

2 Points forts Des études en face-face concernant les biomédicaments sont disponibles. Inhibiteurs de kinases : le tofacitinib dans tous ses états ; le baricitinib arrive. Passage à l administration sous-cutanée pour le tocilizumab et l abatacept. De nouvelles cibles potentielles : l IL-20, le PPARγ, la protéine staphylococcique, la GnRH, et une nouvelle façon de bloquer le TNF : le TNF kinoïde. Mots-clés Inhibiteur de JAK IL-20 PPARγ est de 1,8 an et le DAS28 est à 5,5. Le traitement par MTX est poursuivi, en association avec la biothérapie : abatacept 125 mg s.c./ sem. (n = 318) ou adalimumab 40 mg s.c./ 2 sem. (n = 328). Le critère principal d évaluation est la réponse ACR 20 à 1 an. Résultats Les résultats sont strictement superposables (figure 1), y compris pour le délai d obtention de la réponse thérapeutique. La réponse DAS28, l évolution du score HAQ et l évolution de la CRP sont identiques dans les 2 groupes. Les effets structuraux sont comparables, mais l étude n a pas été conçue dans le but de les étudier (84,8 % et 88,6 % de malades sans progression à 12 mois). Le profil de tolérance est globalement similaire dans les 2 groupes, avec cependant une moindre incidence d arrêts pour effet secondaire et significativement moins de réactions au point d injection dans le groupe abatacept. Inhibiteurs de JAK Tofacitinib. ORAL Start : étude de phase III, randomisée contrôlée, sur 2 ans (Lee, 2486) (%) ,8 63,4 46,2 29,2 26,2 éponse DAS28, évolution HAQ, évolution Figure 1. Étude AMPLE : résultats ACR à 1 an. 46 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Cette étude concerne des patients atteints de PR récente active et n ayant jamais été traités par MTX. Elle compare 2 doses fixes de tofacitinib en monothérapie versus MTX avec augmentation des doses : tofacitinib 5 mg 2/j en monothérapie (n = 371), tofacitinib 10 mg 2/j en monothérapie (n = 395), et MTX 10 mg/sem., augmenté jusqu à 20 mg/sem. (n = 186). Les critères d évaluation principaux sont le taux de réponse ACR 70 et les variations du score radiographique mtss (score de Sharp total modifié) à M6. L âge moyen des patients est de 49 ans, l ancienneté moyenne de la PR de 2,9 ans ; 83 % des patients sont ACPA+ ; le DAS28-VS est à 6,6, le score HAQ à 1,5 ; la dose moyenne de MTX à 3 mois est de 18,6 mg/ sem. Les résultats (figures 2 et 3, tableau III, p. 16) démontrent une supériorité significative des 2 doses de tofacitinib comparativement au MTX pour tous les critères principaux et secondaires d évaluation, cliniques (réponse ACR, HAQ, rémission DAS28) et ACR 70 à 6 mois Patients (%) p < 0,0001 versus MTX ,0 25,5 Mois 6 37,7 MTX Tofa 5 mg x 2/j Tofa 10 mg x 2/j Amélioration significative du HA Figure 2. Étude ORAL Start : réponse ACR 70 à 6 mois. Variation (± SE) par rapport à l inclusion 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5 Variation (± SE) Mois Figure 3. Étude ORAL Start : évolution du score radiographique mtss. ** ** Highlights Head to head studies with biologicals in RA become available. Kinases inhibitors: tofacitinib ever present, baricitinib arriving. Subcutaneous abatacept, and tocilizumab. New potential targets for therapy: IL-20, PPARγ, staphylococcus protein A, GnRH, and a new kind of TNF inhibition: TNF kinoid. Keywords JAK inhibitors IL-20 PPARγ La Lettre du Rhumatologue N o janvier

3 Polyarthrite rhumatoïde : thérapeutique Tableau III. Étude ORAL Start : rémission DAS28. Rémission DAS28 (%) M6 M12 MTX 7,6 12,9 Tofacitinib 5 mg 14,6* 19,5* Tofacitinib 10 mg 21,6 22,6** * p < 0,05 ; ** p < 0,001 ; p < 0,0001 versus MTX. Tableau IV. Étude ORAL Start : données de tolérance. % Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg MTX Effets indésirables Effets indésirables graves 6,5 6,1 7,0 Infections sévères 1,1 < 1 < 1 Baisse Hb ( 1 à 3 g/dl) 9,5 9,7 14 ALAT 3 ULN 2,2 < 1 3,8 ULN : Upper Limit of Normal. radiographiques ( variation du mtss, pourcentage de patients non progresseurs : à 12 mois, 64 % dans le groupe MTX, 81 % dans le groupe tofacitinib 5 mg et 86 % dans le groupe tofacitinib 10 mg ; p < 0,0001 versus MTX). Le score HAQ est significativement amélioré avec les 2 doses de tofacitinib. L analyse du profil de tolérance sur la première année ne révèle pas de différence particulière entre les 3 groupes, ni de nouveau type d effet indésirable (tableau IV). En conclusion, le tofacitinib en monothérapie inhibe la progression radiographique et diminue les signes et symptômes de la PR de façon significative comparativement au MTX. Tofacitinib : analyse groupée des études de phases II et III (n = 614) et d extension (n = 510) en cas de réponse inadéquate aux anti-tnf (Burmester, L12) Ce travail propose l évaluation des résultats de l utilisation du tofacitinib (en monothérapie ou en association avec un DMARD) dans les cas de PR en réponse inadéquate aux anti-tnf, en reprenant les études de phases II et III et les extensions à long terme. Vingt-six pour cent des patients avaient reçu 2 anti-tnf, et 6 % en avaient reçu 3. L évaluation se fait en fonction des réponses ACR et des taux de patients en rémission ou en faible activité DAS28. Le taux de réponse ACR à 3 mois est identique après échec à 1 ou 2 anti-tnf, plus faible après 3 anti-tnf, et significativement supérieur sous tofacitinib par rapport au placebo. Le taux de réponse n est pas modifié en cas d échec pour non-efficacité de l anti-tnf, et les résultats ne sont plus significatifs en cas d arrêt pour intolérance (mais les effectifs sont faibles). Des constatations similaires sont faites pour les pourcentages de patients en rémission DAS28 et pour la réduction du score HAQ à 3 mois. Les études d extension ont montré le maintien de la réponse sous tofacitinib sur 24 mois. Tofacitinib et infection à VZV (Winthrop, 2490) Dans la PR, le risque de réactivation d une infection au varicella-zona virus (VZV) sous forme d un zona est 2 à 3 fois supérieur à celui relevé dans la population non PR appariée selon l âge. L auteur a repris 5 études de phase III avec le tofacitinib d une durée de 6 mois à 2 ans, ainsi que les phases d extension de certaines études, aboutissant à une exposition globale de patients-années. Son travail visait à analyser la fréquence de l infection, à calculer un ratio d incidence pour 100 patients-années et à identifier des facteurs de risque. Au final, 239 cas ont été recensés (5 % des patients traités), l infection à VZV a conduit à l arrêt du traitement dans 10,5 % des cas, et les formes sévères représentent 6,7 % des infections. Le taux d infection retrouvé est de 4,31 pour 100 patients-années dans les bras tofacitinib, de 1,49 dans les bras placebo des études contrôlées, de 2,81 dans le bras adalimumab, et de 2 à 3 dans le bras tocilizumab (données de la littérature). Les facteurs de risque identifiés en analyse univariée sont l âge, l origine asiatique, la durée de la maladie, une lymphopénie, et, de façon non significative, le MTX et la corticothérapie. En analyse multivariée, seuls l âge et la durée de la maladie restent significatifs. Baricitinib : inhibiteur de JAK1 et de JAK2 par voie orale (Genovese, 2487) Il s agit ici de l évaluation d un autre inhibiteur de JAK1 et de JAK2, le baricitinib, chez des patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX, avec différentes doses (1 à 8 mg/j) et 2 phases de 12 semaines de traitement, suivies d une extension. Les critères d évaluation sont les taux de réponses ACR et DAS28 à 24 semaines. Trois cent un patients ont été randomisés. L âge moyen est de 52 ans, l ancienneté de la maladie de 5,7 ans, 62 % des patients sont ACPA+, la dose moyenne de MTX est de 16,3 mg/sem., et 48 % des patients sont sous corticoïdes. À S24, 31 à 52 % des patients sous baricitinib ont un DAS28 inférieur ou égal à 3,2, et 16 à 37 % sont en rémission DAS28. Dans le même temps, il est observé une amélioration significative du score IRM 16 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2013

4 RAMRIS par rapport au groupe placebo (Peterfy, 2488). Du point de vue de la tolérance, il est mis en évidence une diminution dose-dépendante (grades 1 et 2 surtout) de l hémoglobine et des neutrophiles, et une augmentation des ALAT, des HDL et des LDL. Biothérapies sous-cutanées SUMMACTA : tocilizumab s.c. versus tocilizumab i.v. Étude contrôlée, randomisée, de non-infériorité chez des patients atteints de PR en réponse insuffisante aux DMARD (Burmester, 2545) Cette étude de non-infériorité a permis la confirmation de l équivalence de la forme s.c. hebdomadaire et de la forme i.v. mensuelle du tocilizumab sur les paramètres cliniques et de tolérance. Une fréquence plus élevée de réactions locales à l injection est observée dans le groupe s.c. (10,1 % versus 2,3 %). Mille deux cent soixante-deux PR actives sont randomisées dans un groupe tocilizumab s.c. 162 mg/ sem. + placebo i.v./ 4 sem. et un groupe tocilizumab i.v. 8 mg/ kg/ 4 sem. + placebo s.c./ sem ; le critère d évaluation est la réponse ACR 20 à S24. L âge moyen est de 52 ans, l ancienneté de la maladie de 8,7 ans, et le DAS28 est à 6,6. Les résultats sont identiques dans les 2 groupes en ce qui concerne les réponses ACR, le profil de tolérance et l immunogénicité (apparition d anticorps anti-biomédicament dans 0,8 % des cas dans les 2 groupes). La Cmax et l aire sous la courbe sont plus élevées pour le groupe i.v. que pour le groupe s.c. Étude BREVACTA : tocilizumab s.c. versus placebo en combinaison avec les DMARD (Kivitz, L8) Il s agit d une étude randomisée de phase III prévue sur 2 ans, avec une période contrôlée versus placebo de 24 semaines, puis une extension. Les patients sont inclus dans un groupe tocilizumab s.c. 162 mg/ 2 sem. + DMARD (n = 437) ou dans un groupe placebo s.c./2 sem + DMARD (n = 219). L évaluation se fait sur la réponse ACR 20 à S24 (tableau V). L âge moyen est de 52 ans, l ancienneté de la maladie de 11 ans, et le DAS28 est à 6,6. Les variations du score radiographique sont de 0,62 ± 2,7 pour le tocilizumab versus 1,23 ± 2,8 pour le placebo (p = 0,01). En ce qui concerne la tolérance, le pourcentage d effets indésirables et d effets indésirables graves est identique dans les 2 groupes. Tableau V. Efficacité clinique : réponses ACR à S24 (p < 0,0001). % ACR 20 ACR 50 ACR 70 s.c. + DMARD Placebo + DMARD Cette étude démontre donc la meilleure efficacité clinique et radiographique du tocilizumab s.c. par rapport au placebo. Biothérapies sous-cutanées : abatacept (Schiff, 2547) Cette étude s est attachée à comparer l efficacité clinique et fonctionnelle de l abatacept s.c. (125 mg/ sem.) administré avec et sans dose de charge i.v., à partir des données de l étude ACQUIRE, avec dose de charge i.v. (n = 736), et de l étude AMPLE, sans dose de charge i.v. (n = 318), chez des patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX et n ayant pas préalablement reçu de biothérapie. Les réponses ACR, la variation du HAQ et la tolérance ne sont pas différentes entre les 2 groupes. L abatacept s.c. peut donc être utilisé avec efficacité avec ou sans dose de charge i.v. Nouvelles cibles des biomédicaments Anticorps monoclonal anti-il-20 (Senolt, 836) L IL-20 est une cytokine qui reconnaît des récepteurs sur différentes populations cellulaires potentiellement impliquées dans la PR (cellules dendritiques, macrophages, cellules endothéliales, ostéoclastes, fibroblastes synoviaux). Cette étude de phase II a évalué un anticorps monoclonal anti-il-20 chez des patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX. Quarante-cinq patients ont été traités par anticorps, et 22 par placebo. L âge moyen était de 51 ans, l ancienneté de la PR de 6 ans, et la dose moyenne de MTX de 15,5 mg/ sem. La période de traitement (NNC : anticorps monoclonal humanisé [IgG4] anti- IL-20, administration s.c. hebdomadaire, 3 mg/kg) était de 12 semaines, avec une période de suivi de 13 semaines. Le critère principal était la réponse DAS28 CRP à S12 : une diminution du DAS28 de 2,2 était observée avec l anticorps (versus 0,5 ; p < 0,05), qui se maintenait jusqu à S25. Une meilleure réponse était observée chez les malades FR+ ou ACPA+. En ce La Lettre du Rhumatologue N o janvier

5 Polyarthrite rhumatoïde : thérapeutique Liens d intérêts. L auteur déclare avoir des liens d intérêts avec MSD, Pfizer, Abbott, Roche Chugai, BMS et UCB. qui concerne la tolérance, le taux d infections était de 22,2 % versus 4,5 %, et celui de réactions au site d injection, de 8,9 % versus 0 % (intensité modérée). Agoniste de PPARγ (Ormseth, 832) PR et inflammation sont associées à l insulinorésistance ; l hyperinsulinisme potentialise et prolonge la réaction inflammatoire. Les agonistes de PPARγ améliorent l insulinorésistance et réduisent l inflammation. Cette étude a évalué l impact d un agoniste de PPARγ, la pioglitazone, sur l activité de la PR et le score HOMA d insulinorésistance (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR = insuline glucose/22,5) dans une étude randomisée, contrôlée, en crossover, de 2 périodes de 8 semaines, chez 34 patients atteints de PR. L âge moyen était de 52 ans, l ancienneté de la PR de 14 ans, le DAS28 à 4,2, la CRP à 39 mg/l et le score HOMA à 2,3 ; 71 % des patients étaient traités par MTX et 44 % par anti-tnf, avec évaluation de la réponse DAS28 et de la variation du score HOMA. L agoniste de PPARγ a montré une efficacité sur les paramètres d activité de la PR,sur la CRP et sur le rapport d insulinorésistance (tableau VI). Pour ce qui est de la tolérance, aucun épisode d hypoglycémie n était noté sous pioglitazone, et l on constatait la présence d œdème (16 % versus 0 %) ainsi qu une légère prise de poids (0,76 kg) sous traitement. Tableau VI. Résultats. Effet du traitement Δ DAS28 9,3 % 0,04 Δ CRP 48,6 % < 0,001 Δ HOMA 26,4 % 0,02 Protéine staphylococcique A (Bernton, 833) PRTX-100 est une protéine purifiée de membrane bactérienne de staphylocoque qui se lie à la région Fc des IgG, à la région Fab des autoanticorps et aux cellules B possédant des récepteurs VH3. Il s agit d une étude de phase I évaluant 4 doses par semaine de PRTX-100 (0,15 à 1,5 µg/ kg) ou un placebo en i.v. (8 PR par groupe) durant 4 semaines, avec évaluation à 10 et 16 semaines. L âge moyen des patients était de 50 ans, l ancienneté moyenne de la PR de 6 ans, et le DAS28 est à 6. Au final, le DAS28 est inférieur à 3,2 à S10 pour 21 % des patients traités par PRTX-100, versus 0 % p de ceux recevant le placebo. Vingt et un pour cent développent des anticorps anti-prtx-100 à J21, qui augmentent la clairance sérique du PRTX-100. En ce qui concerne la tolérance, on observe quelques réactions à la perfusion, mais aucun effet indésirable grave n'est relevé. Cette approche suggère un effet sur l activité de la PR. Cétrorélix, antagoniste de la GnRH (Kass, 834) L influence des hormones au cours de la PR est connue de longue date, sous divers aspects : déclenchement fréquent de la maladie à la ménopause, rémission de la PR durant la grossesse, accentuation sous antiaromatases, etc. L inhibition de la Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) mérite donc d être étudiée. Dans ce travail, 104 patients atteints de PR ont été randomisés. Leur âge moyen est de 55 ans, l ancienneté de la PR de 11,5 ans, et le DAS28 à 5,1. L administration s.c. pendant 5 jours d un antagoniste de la GnRH (cétrorélix) ou d un placebo s accompagne, dans le groupe traitement, d une amélioration significative et rapide de l activité de la PR, avec une réduction des taux circulants de TNF. Les résultats sont meilleurs en cas de taux initiaux élevés de LH et de FSH, et une corrélation est notée entre les variations des taux de TNF et les variations de LH et de FSH, sans effet indésirable grave. Ces résultats préliminaires justifient la poursuite des études. TNFα kinoïde (Durez, 479) Il s agit d une option originale d inhibition du TNF par la production endogène d anticorps anti-tnf. Cette étude de phase II montre un effet dose-dépendant sur la production d anticorps et une réponse clinique corrélée à la présence d anticorps anti-tnf induits. Il s agit d une étude en double aveugle contre placebo, ayant inclus 40 patients atteints de PR avec échappement après une réponse initiale à un anti-tnf. Trois doses de TNFα humain recombinant conjugué à de la Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) sont administrées en i.m. à raison de 2 ou 3 injections sur 28 jours. La production d anticorps anti-tnf est induite chez 50 à 100 % des patients traités, selon la dose et le nombre d injections, avec une diminution du DAS28 plus importante chez les patients ayant développé des anticorps. Aucun effet indésirable grave n est imputé au traitement. Ces résultats intéressants incitent à poursuivre l évaluation. 18 La Lettre du Rhumatologue N o janvier 2013