Application d une méthode spectrale utilisant des séries temporell

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1 Application d une méthode spectrale utilisant des séries temporelles pour estimer les paramètres de sélection d un SNP dans un modèle de diffusion de Wright Fisher GenPhySE, INRA, Toulouse, France 28 avril 2017

2 Objectifs de la thèse Un approche récente Utiliser des données génomiques d époques différentes pour préciser notre connaissance de phénomènes évolutifs. L information contenue dans un échantillonnage au cours du temps est (a priori) plus importante que dans un simple échantillonnage au temps présent. 2 questions de recherche Histoire démographique des populations (changement de taille...) Détection de régions génomiques sous sélection 2 types de données Données à court terme (cryobanques) Données à long terme (ADN ancien)

3 Idée des séries temporelles allele frequency Allele frequency evolution time in generation Real allele frequency sample variability of the sampling Concept des méthodes s appuyant sur des séries temporelles Tenir compte de l incertitude de l échantillonnage dans la détermination de la trajectoire. Déterminer alors s il est probable qu il y ait eu sélection.

4 Exemple de données temporelles à court terme Données à analyser 87 animaux au total (vaches de la race Asturianas de los valles ) pour lesquels 50, 000 SNP ont été génotypés. Données fournies par Susana Dunner (UCM) date number of cows

5 Modèle de diffusion Notations X t : fréquence allélique à l instant t P(X t = x X 0 = p) = f (t, x, p) Equation de Kolmogorov Backward f t = 1 2 p(1 p) 2 f p f [α(1 p) βp] 2 p + 2p(1 p)[σ 1 (1 2p) + σ 2 p] f p Publications utilisant cette modélisation Bollback et al. (2008) : résolution numérique Song et al. (2012) : résolution analytique Steinrucken et al. (2014) : calcul de vraisemblance

6 Opérateur différentiel Définition de l opérateur L L = 1 2 p(1 p) 2 p (α(1 p) βp) 2 p + 2p(1 p)(σ 1 (1 2p) + σ 2 p) p Si f est une fonction propre pour L de valeur propre λ et si = λf, Alors f est solution de l équation de diffusion. f t

7 Existence des vecteurs propres Définitions σ(p) = 4σ 1 p(1 p) + 2σ 2 p 2 π(p) = e σ(p) p α 1 (1 p) β 1 f, g π = 1 0 f (x)g(x)π(x)dx Propriétés L est auto adjoint pour, π (Song et al. 2012) Il existe une base hilbertienne de fonctions propres B n associées aux valeurs propres Λ n telles que 0 Λ 0 > Λ 1 > Λ 2 > et lim n Λ n = (Karlin and Taylor 1981)

8 Détermination de la solution Une famille orthogonale connue K n (p) = e σ(p) n de Jacobi modifiés. 2 R α,β (p), où (Rn α,β ) n N est la famille des polynomes (Rn α,β ) n N est une famille de polynômes bien étudiée K n est une base hilbertienne donc B n (p) = m=0 w n,mk m (p) w n,m s obtient comme solution de Mw n = Λ n w n où M est une matrice connue ne dépendant que des paramètres de l EDP Synthèse En considérant la condition au bord f (0, x, p) = δ(x p), la solution s écrit : f (t, x, p) = n=0 π(x)e Λnt B n(p)b n (x) B n, B n π

9 Modèle de Markov Caché (HMM) - Présentation O 1 O 2 O 3 p 1 p 2 p 3 Modelisation du HMM n i : taille de l échantillon i émission : O i B(n i, p i ) transition : p Θ (t i t i 1, p i, p i 1 ) Définitions et propriétés (algorithme forward) f k (x)dx = P Θ (O [1:k], X (t k ) dx) P Θ (O 1:K ) = 1 0 f K (x)dx (vraisemblance) f k (x) = ( n k ) O k x O k (1 x) n k O k 1 0 f k 1(p)p Θ (t k t k 1, x, p)dp

10 Modèle de Markov Caché (HMM) - Application Définition et notation f k (x) = π(x) b k,n B n (x) et b k = (b k,0, b k,1,... ) Algorithme n=0 b 0 est à fixer selon l état initial du modèle b k = b k 1 exp( Λ(t k t k 1 ))WG O k (I G) n k O k W 1 P Θ (O 1:K ) = B 0,B 0 π B 0 (0) b K,0 Λ est la matrice diagonale des valeurs propres de l opérateur W est la matrice des vecteurs propres B n exprimés dans la base K n G est une matrice obtenue à l aide de propriétés sur les polynômes de Jacobi

11 Premiers résultats sur des simulations Chercher le maximum de la vraisemblance On calcule la vraisemblance sur une grille de paramètres et on cherche les paramètres qui la maximisent. Frequency Empirical distribution of the marginal maximum likelihood estimation (theoretical value : 0.005) Likelihood profile (theoretical maximum in (0,0.01) Selection parameter Distribution de l estimation La distribution du maximum de vraisemblance est localisée autour de la vraie valeur

12 Futur Sur ce sujet Analyser des données réelles Comparer avec les méthodes n utilisant que des échantillons actuels Inclure la corrélation entre deux locus dans la modélisation. Généraliser cette méthode à d autres modèles. Sur l histoire démographique d une population Trouver (ou concevoir) une modélisation permettant d utiliser les séries temporelles pour estimer les changements de taille d une population

13 Merci de votre attention!