Maladies de la MBG: Syndome d Alport et autres

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1 Maladies de la MBG: Syndome d Alport et autres B Knebelmann, MD, PhD Department of Nephrology Reference Center for Rare Diseases: Hereditary Kidney Diseases (MARHEA) Inserm U845 Hôpital Necker, Paris CUEN Juin 2012 Maladies de la MBG: Syndome d Alport et autres Collagéne IV chaines α 3/4/5 (IV) chaine alpha1(iv) Laminine β beta 2: LMX1B Syndrome d Alport: Lié à l X Autosomique Récessive Autosomique Dominant HANAC Syndrome de Pierson Nail Patella Syndrome SNO Brest 20 Oct

2 Syndrome d Alport: une maladie de la MBG Alport syndrome Inherited nephropathy - Incidence = 1/ Hematuria +/- proteinuria - Renal failure - ultra-structural abnormalities of the GBM Sensorineural deafness Ocular symptoms - anterior lenticonus - retinopathy - corneal dystrophy 2

3 Alport syndrome : morphologic heterogeneity irregular thickening of the GBM thick and thin GBM segments thin GBM (++ in children) Alport syndrome :a monogenic disease with high heterogeneity Clinical heterogeneity progression of the renal disease associated disease Genetic heterogeneity Dominant X-linked forms 85% Autosomal recessive forms 10-15% Autosomal dominant forms rare Immuno-histochemical heterogeneity Type IV collagen chains expression in kidney and skin BMs 3

4 Type IV Collagen Heterotrimers 7S Collagenous domain Gly-X-Y NC1 α1 α2 α3 α4 α5 α6 α1 α2 α1 α3 α4 α5 α5 α6 α5 α1α1α2 α3α4α5 α5α5α6 Hexamers α1α1α2 α1α1α2 α3α4α5 α3α4α5 α5α5α6 α1α1α2 Type IV collagen : 6 chains, 6 genes COL4A2 COL4A1 3 13q34 COL4A4 COL4A3 2q35 COL4A6 COL4A5 Xq22 Hanac AR AS X-linked AS Ubiquitous Glomerular BM eye, ear BMs : + de ponts SS - Sensible aux protéases skin BM Bowman capsule 4

5 85% of AS families X-linked Alport syndrome more severe disease in males no father to son transmission associated with COL4A5 mutations (250 kb; 53 exons) more than 440 mutations, all types no «hot spot» currently mutation identified in > 90% of the families (by direct sequencing/next generation sequencing) X-linked Alport syndrome Immunohistological study of renal BM : ~ 1/3 of patients :normal expression of type IV collagen chains ~ 2/3 of patients : absence of α3, α4 and α5(iv) chains in GBM in males (discontinuous distribution in females) Immunohistological study of skin BM ~ 1/3 of patients : normal expression of type IV collagen chains ~ 2/3 of patients : absence of α5 and α6 (IV) chains in males (discontinuous distribution in females) The absence of α5(iv) in skin BM allows a definitive diagnosis of X-linked AS. 5

6 X-linked Alport syndrome : expression of α5(iv) in male patients Control X-linked Alport syndrome glomerulus skin X-Linked Alport syndrome: Female Patient Staining for α5(iv) chain: mosaic pattern Kidney Skin a Ep skin skin De 6

7 X Linked Alport Syndrome : Renal survival in Males European study: 195 families with known mutation Median age at ESRD: 20 yrs Jais et al. JASN, 2000 X linked AS: Renal survival in Female Patients 20 à 25% des femmes arrivent en IRT! Jais et col. JASN,

8 Autosomal recessive Alport syndrome ~ 15% of Alport families severe disease in females and males Microscopic hematuria in a male s father +/- consanguinity +/- exclusion of linkage to the X IF changes typical of autosomal recessive form COL4A3 et COL4A4 mutations(48 et 52 exons) all types of mutation no hot spot despite the screening of the whole coding sequence : no mutation identified in ~??% of the alleles Autosomal recessive Alport syndrome Immunohistological study of renal BM : ~ 1/3 of patients :normal expression of type IV collagen chain ~ 2/3 of patients : absence of α3, α4 and α5(iv) chains in GBM Immunohistological study of skin and Bowman capsule BM normal expression of α5 et α6 (IV) chains The absence of α3-4-5 in the GBM and normal expression of α5(iv) in the skin BM is typical of autosomal recessive AS 8

9 Autosomal recessive Alport syndrome : Expression of α5(iv) Control Autosomal recessive AS glomeruli skin Phenotype in patients carrying COL4A3 or COL4A4 heterozygous mutation COL4A4 frameshift mutation 9

10 Spectrum of phenotypes associated with heterozygous COL4A3-COL4A4 mutation : autosomal dominant Alport syndrome large family with autosomal dominant Alport syndrome GBM : irregular thickening IF : α3-α5 + (ou marquage segmentaire, A/G A/G A/G A/G A/G A/G Jefferson et al. 1997: Linkage to COL4A3-COL4A4. van der Loop et al. 2000: Heterozygous splice mutation in COL4A3 Spectrum of phenotypes associated with heterozygous COL4A3-COL4A4 mutation I 2 II 2 II 2 : 8 yrs : Hu + Pu. RB : splitting GBM. Deafness 13 yrs : NS. 23 yrs ESRF COL4A3 : G A 3499 (exon 40) : G1167R heterozygous I2 : 36 yrs : Hu. Hearing test normal 44 yrs : Pu 0.9 g/24h 52 yrs : Pu 1.45 g/24h. Normal renal function RB : thin GBM alternating with split GBM G1167R heterozygous 10

11 Spectrum of phenotypes associated with heterozygous COL4A3-COL4A4 mutation I 1 2 II 1 2 I1: Alport syndrome diagnosis at 37 years I2: no symptoms, no hu renal transplantation at 40 years COL4A3 : G407R deceased at 50 years II1: Hu + deafness at 8 years II2: ESRF at 21 years ESRF at 23 years transplantation (mother s kidney) COL4A3 : G297E G407R Spectrum of phenotypes associated with heterozygous COL4A3-COL4A4 mutation : Phenotype associated with heterozygous COL4A3/A4 mutation: - No symptoms! - familial benign hematuria - intermediate form of nephropathy with Hu, Pu without renal failure late in adulthood - autosomal dominant Alport syndrome Role of - type / localization of the mutation? - variants in COL4A3/COL4A4 sequences? - Mofifier genes? - environmental factors? 11

12 Syndrome d Alport et transplantation Questions relative au don d organe par un donneur vivant apparenté Parents hétérozygotes dans les formes autosomiques récessives Mères ayant transmis dans les formes liées à l X Développement, dans moins de 5% des cas, d une néphropathie avec anticorps anti-mbg +++ grandes délétions COL4A5, mutations entraînant une absence de protéine α5(iv). Ac en général développé contre α5(iv) NC1. Échanges plasmatiques, immunosuppresseurs Mauvais pronostic Etude syndrome d Alport en France Centres de néphrologie pédiatrique et adulte contactés par SN, SNP +/- individuellement Critères d inclusion: Critères diagnostiques habituels (clinique, familiaux, morphologiques, immunohistochimique, moléculaires.) Pas d insuffisance rénale terminale avant centres (18 pédiatriques et 10 adultes) 12

13 Etude syndrome d Alport en France 196 familles 267 patients, 156 adultes, 111 enfants, 130 de sexe masculin et 137 de sexe féminin. L âge médian était de 18 ans (4 à 80 ans). 119 patients ont signé le consentement éclairé pour faire partie de la base Européenne sur le SA > 60 Effectif Femmes Hommes Etude syndrome d Alport en France Groupe 1: hommes lié à l X (n=100), hommes et femmes autosomiques (n= 34) Age moyen des premiers symptômes: 5,4 ans Pente d évolution du DFG, (n=24; DFG < 80) 8/127 (6%) n ont pas de micro-albuminurie 7/127 (5.5%) ont une micro-albuminurie sans protéinurie 112/127 ont une protéinurie (56/73 (76.7%) Pu + à l âge de 10 ans, 81/87 (93.1%) Pu + à l âge de 15 ans) La pente moyenne était d environ -10 ml/min/1,73m2/an 13

14 Etude syndrome d Alport en France Age moyen des premiers symptômes: 6,6 ans 9/89 (10%) n ont pas de microalbuminurie 10/89 (11%) ont une microalbuminurie sans protéinurie Groupe 2: femmes liées à l X (n=100) 70/89 (79%) ont une protéinurie (19/40 (47.5%) Pu + à l âge de 10 ans, 32/39 (82%) Pu + à l âge de 15 ans) Pente d évolution du DFG, (n=24; DFG < 80) La pente moyenne était d environ -0,5 ml/min/1,73m2/an Traitement dans le groupe 1 (n=134) 94 patients ont été traités pas IEC ou ARAII Age moyen de début de traitement 15,4 ans 89 patients (94,7%) avaient une Pu au début du traitement (2,45g/j en moyenne) 90 ont été traités par IEC et 4 par ARAII en première intention Evolution de la Pu sous traitement (Pu au début du traitement 0.5g/j; n=72) Médiane * * 14

15 Pentes annuelles de DFG Patients traités par SRA inhibiteur Groupe 1 : PU 1g/j à T0, durée moyenne de suivi = 55 mois Groupe 2 : PU > 1g/j à T0, durée moyenne de suivi = 57 mois P = 0,0165 Median 1,08 Median -4,47 P = 0,042 Mean 0,048 Mean -4,33 Groupe1, n=32 Groupe2, n=56 Groupe1, n=32 Groupe2, n=56 Etude «Européenne» 283 patients Suivi moyen >20 ans Pas de traitement n=109 Very late ACE (=CKD 3, 4) n=26 Late ACE (= Pu>0.3g/day) n=115 Early ACE (=microalb<0.3g/day) n=33 O Gross et al, Kidney Int, in press 15

16 Gross et al. (KI in press) Étude de fratries Gross et al (KI in press): «earlier»= 2 very late+ 11 late+2early «later»= 12 no traitement+ 2 very late +1 late 16

17 Place of diagnostic Tools in glomerular hematuria +/- proteinuria Clinical examination, familial history Isolated Hu/Pu AS Renal biopsy (ME - IF) IF(a5(IV) + Skin biopsy IF - X-linked AS Clear Mode of inheritance Diagnosis Genetic counseling AS? AS - AS + Screening for mutation indirect molecular diagnosis 17