ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS ET TESTS USUELS D HEMOSTASE

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1 ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS ET TESTS USUELS D HEMOSTASE Virginie SIGURET Service d Hématologie biologique Hôpital européen Georges Pompidou (AP-HP) Paris INSERM UMR-S-1140, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Université Paris Descartes Collège Français de Pathologie Vasculaire

2 Cet intervenant : a déclaré ses liens d intérêt. estime qu ils ne peuvent pas influer sur cette présentation Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d intérêt.

3 CAS CLINIQUE N 1 Femme de 96 ans Admise aux Urgences pour ecchymoses étendues ATCD : FA - porteuse d un PM Bilan d hémostase à l entrée : pas de traitement mentionné TP 19% TCA 80 sec/30 sec, TCA ratio 3,10 Fibrinogène : 3,3 g/l test ajouté (pré-analytique) TT : > 900 sec Le cardiologue a remplacé 2 mois auparavant les AVK par du Pradaxa 110 mg x 2 / 24h A noter : activité anti-iia dabigatran : 526 ng/ml (dernière prise la veille au soir) clairance de la créatinine : 32 ml/min

4 ARSENAL DES ANTICOAGULANTS Initiation Voie orale FT/VIIa Voie parentérale AVK X IX Amplification Facteurs II, VII, IX, X hypo-g-carboxylés VIIIa IXa AT fondaparinux Anti-Xa directs rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis ) [edoxaban (Lixiana )] Va Xa Complexe prothrombinase AT danaparoïde II AT HBPM HNF Anti-IIa directs dabigatran (Pradaxa ) IIa argatroban bivalirudine Fibrinoformation Fibrinogène Fibrine

5 EVOLUTION DES VENTES D ANTICOAGULANTS ORAUX (janv 2008 sept 2013)

6 PRESCRIPTION DE TESTS D HEMOSTASE Insuffisance hépatocellulaire Fibrinogène marqueur de l inflammation Syndrome hémorragique CIVD Insuffisance cardiaque Bilan biologique de thrombophilie Recherche d anticoagulant lupique

7 POURQUOI DES INTERFERENCES? Initiation Voie orale FT/VIIa Voie parentérale AVK X IX Amplification Facteurs II, VII, IX, X hypo-g-carboxylés VIIIa IXa Anti-Xa directs rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis ) edoxaban (Lixiana ) Va Xa Complexe prothrombinase AT danaparoïde II AT HBPM HNF Anti-IIa directs dabigatran (Pradaxa ) IIa + agent neutralisant in vitro Fibrinoformation Fibrinogène Fibrine Tous les tests chronométriques basés sur le temps de formation d un caillot de fibrine interférences analytiques

8 INTERFÉRENCES DES AOD AVEC LES TESTS CHRONOMETRIQUES Tests globaux de coagulation : TQ (TP-INR), TCA, TT Non spécifiques Retentissement variable selon l AOD Retentissement variable selon les tests, les réactifs (sensibilité) Autres tests d hémostase basés sur une mesure chronométrique Dosage des facteurs Paramètres du bilan de thrombose Recherche d anticoagulant lupique Diagnostic difficile des anomalies de la coagulation Attention aux errances diagnostiques Baglin T, JTH 2013

9 CAS CLINIQUE N 2 Homme de 82 ans Admis en cardiologie pour poussée d insuffisance cardiaque foie cardiaque ATCD : FA Bilan d hémostase à J3 de l hospitalisation : Pradaxa 110 mg x 2 arrêté à l entrée TP 40% (INR 2,1) FII : 63% FV : 35% FVII+X : 51% Fibrinogène : 5,0 g/l Question : le FV est-il un marqueur précis et fiable? NB : TT > 47 sec/ T 19 sec activité anti-iia dabigatran : 55 ng/ml - ClCr : 30 ml/min

10 TESTS USUELS D HEMOSTASE ET AOD NOUVEAUX CODES DE CONDUITE dabigatran rivaroxaban apixaban TQ Allongement Allongement Peu d effet TCA Allongement ++ Allongement + Peu d effet Fibrinogène Sous-estimation Pas d effet Pas d effet Temps de thrombine Allongement +++ Pas d effet Pas d effet Activité coagulante des facteurs II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII Sous-estimation*** Sous-estimation Peu d effet *** peut être atténuée par la mesure sur plasma dilué GEHT, Limiter les bilans d hémostase chez patients traités par AOD Si besoin, prélèvement juste avant la prise du médicament Indiquer impérativement sur la prescription de biologie, le type d anticoagulant, schéma posologique et l heure de prise (NABM).

11 Ratio Ratio Ratio Ratio INTERFERENCES DE L APIXABAN AVEC LA MESURE DU TQ ET TU TCA TQ Apixaban (ng/ml) Apixaban (ng/ml) Gouin-Thibault, GEHT, Thromb Haemost 2014, Douxfils Thromb Haemost Excel S 1.50 Readiplastin Recombiplastin 2G 1.40 PT-Fibrinogen HS Plus Neoplastin CI+ Neoplastin CI TCA 1.30 PT-Fibrinogen 1.70 Excel Thromborel S 1.50 Innovin Apixaban (ng/ml) Apixaban (ng/ml) Excel S Readiplastin Recombiplastin 2G PT-Fibrinogen HS Plus Neoplastin CI+ Neoplastin CI PT-Fibrinogen Excel Thromborel S Innovin Pathromtin Synthasil CK Prest APTT-SP PTTA Actin FS APTT-automated Cephascreen APTT HS PTTLA

12 BILAN BIOLOGIQUE DE THROMBOPHILIE : POUR QUI? «Recommandation 3 : en cas de 1 er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant avant 60 ans : en cas de MTEV non provoquée, il est recommandé d effectuer une recherche de facteurs biologiques de risque (grade C) en cas de MTEV survenue après circonstances déclenchantes majeures (grade B), et en l absence de famille informative (grade C), la recherche de FBR ne doit pas être systématiquement effectuée»* «Recommandation 1 : en cas de 1 er épisode de TVP proximale et/ou EP survenant après 60 ans : il est recommandé de NE PAS effectuer de recherche de facteurs biologiques de risque (grade B)»* * hors contexte de thromboses veineuses de sites inhabituels Pernod G, STV, 2009

13 BILAN BIOLOGIQUE DE THROMBOPHILIE : QUELS EXAMENS? «Recommandation 4 : restreindre, en pratique clinique, les explora- tions de laboratoire : au diagnostic de déficits en inhibiteurs : Activité de l antithrombine (1 ère intention) Activité de la protéine C (1 ère intention) Activité de la protéine S (1 ère intention) aux mutations F5 G1691A et F2 G20210A pour mettre en évidence des formes homozygotes et hétérozygotes composites (B150)* au diagnostic de syndrome des antiphospholipides : Anticoagulant de type lupique (2 tests dont le drvvt) (B200)* Ac anticardiolipine Ac anti-bêta2-gpi» Pernod G, STV, 2009 *JO du 11 juin 2013 (décret du 11 février 2013)

14 INHIBITEURS DE LA COAGULATION ET AOD dabigatran, rivaroxaban ou apixaban Antithrombine activité Surestimation risque de masquer un déficit - si basée sur l inhibition du FXa : «xabans» - si basée sur l inhibition du FIIa : dabigatran Pas d effet - si basée sur l inhibition du FXa : dabigatran - si basée sur l inhibition du FIIa : «xabans» Protéine C Protéine S antigène activité anticoagulante activité amidolytique antigène activité anticoagulante antigène Pas d effet (pas de dépistage des variants) Surestimation risque de masquer un déficit Pas d effet Pas d effet (pas de dépistage des variants) Surestimation risque de masquer un déficit Pas d effet GEHT, Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011 ; Mani H, 2012 ; Halbmayer WM, 2013 ; Douxfils J, 2012, 2013

15 INFLUENCE DU DABIGATRAN A DIFFERENTES CONCENTRATIONS Cc dabigatran (ng/ml) TP (%) INR 1,2 1,3 1,4 1,4 Fg (g/l) 2,3 2,0 2,0 1,1 FV (%) FVIIIC (%) Activité PS > 250 drvvt Négatif Positif Positif Positif Halbmayer WM, Clin Chem Lab Med 2013

16 INFLUENCE DU RIVAROXABAN ET APIXABAN A CONCENTRATIONS THERAPEUTIQUES CHEZ 3 PATIENTS DEFICITAIRES EN PROTEINE C Activité de PC (%) Supplémentation du plasma en AOD Patient 1 Patient 2 Patient 3 0 Riva 100 ng/ml Riva 200 ng/ml Api 100 ng/ml Api 200 ng/ml N > 70% Ameni C, Flaujac C, Horellou MH, Gouin-Thibault I, SFH, 2014

17 BILAN DE THROMBOPHILIE (suite) Résistance à PCa Tests génétiques Mutation F5 G1691A (facteur V Leiden) Mutation F2 G20210A Faux négatifs Pas d effet Anticorps antiphospholipides Anticoagulant lupique Ac anticardiolipine (IgG et IgM) Ac anti-bêta2-gpi (ELISA) Faux positifs Pas d effet GEHT,

18 AUTRES PARAMETRES D-Dimères Diminution du taux de D-Dimères comme avec tous les anticoagulants Pas d inteférence analytique Facteur Willebrand VWFRCo, VWFAg Pas d effet Anti-Xa HNF, HBPM Méthodologie de dosage non adaptée > 2 UI/mL GEHT,

19 UTILISATION DES TESTS USUELS POUR ESTIMER LA CONCENTRATION DES AOD??? Propositions du GIHP : Non concordance entre tests «globaux» et spécifiques

20 CONCLUSIONS Eviter la prescription de tests usuels d hémostase chez les patients traités par AOD Si indispensable, réaliser le bilan juste avant la prise suivante, en mentionnant obligatoirement sur la prescription - le nom du médicament, - la posologie, - l heure de la dernière prise Ne pas effectuer de bilan biologique de thrombophilie pendant le traitement par AOD Si nécessaire, se situer à distance du traitement : à discuter au cas par cas

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