La Présentation Antigénique

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1 La Présentation Antigénique Dr Frédérique FORQUET Centre d Immunologie de Marseille-Luminy

2 Connaître les mécanismes de la présentation antigénique permet : - de mieux appréhender les épitopes antigéniques au sein d un antigène afin de les utiliser ou de les manipuler - de favoriser la présentation d un antigène donné dans un but thérapeutique ou de vaccination. Présentation d autoag, d Ag viraux ou bactériens (glycopeptides et glycolipides) à des T CD4+ ou CD8+ ou NKT

3 Molécules du CMH de classe I ou II «classiques» - Classe I : HLA A, B, C ou H2 K, D, L - Classe II : HLA DP, DQ et DR ou H2 IA et IE Molécules très polymorphiques à expression codominante qui interviennent dans la présentation antigénique Gènes Allèles Protéines Allèles Nuls A B C Molécules du CMH «non classiques» Molécules non polymorphiques, à expression restreinte Classe Ib : H2 M3 présente des peptides n-formylés acquis par autophagie HLA G dans le trophoblaste intervient dans l interaction mère-fœtus HLA E présente des peptides signal HLA F et H ont une niche à peptides fermée Classe IIb : HLA DM et DO

4 Les molécules du CMH de classe I et II sont des récepteurs à peptides Molécule de classe I Fixation de peptides du soi et de peptides du non soi Niche : α1-α2 Peptides endogènes 8-10 aa (ancrage N et Cterm) aa Molécule de classe II Niche : α1-β1 Peptides exogènes Reconnaissance des complexes CMH-peptide CMH I-peptide Lymphocyte T CD8+ à fonction cytolytique Cross-Présentation CMH II-peptide Lymphocyte T CD4+ à fonction auxilliaire La nature des peptides présentés est déterminée par : - La voie d entrée de l antigène dans la CPA - La compartimentalisation intracellulaire - La nature des protéases rencontrées - La structure de l antigène - La fixation des antigènes sur les molécules du CMH

5 La Présentation Antigénique restreinte par les molécules du CMH de classe I

6 Aquisition de protéines Ubiquitination Chargement des CMH I Transport vers la surface Délivrance au RE Dégradation Vyas et al Nat. Rev 2008 IFNγ Activation mtor Micro ARN Les 6 étapes de la présentation d un Antigène par les molécules du CMH de classe I

7 Les peptides destinés à la liaison avec une molécule de CMH I proviennent préférentiellement de protéines cytosoliques néosynthétisées plutôt que de dégradation protéique. - Protéines «vieillissantes» (Goldberg 1976) - DRiPs (defective ribosomal products) (Yewdell 1996) La synthèse protéique fait 30% d erreur : Erreurs de transcription, de splicing Erreurs de traduction : Initiation inappropriée, Terminaison prématurée, non terminaison, Cadres de lecture alternatif, Mauvaise incorporation d aa, Modifications post-traductionnelles inappropriées Erreurs dans l assemblage des sous-unités et la conformation des proteines Erreurs de ciblage des protéines Arguments : Le protéasome dégrade une grande fraction des protéines nouvellement synthétisées Schubert et al Nature Des peptides provenant de régions non codantes d ARNm peuvent être présentés. Schwab et al Science 2003 Des épitopes sont produits par épissage Vigneron et al. Science 2004, Hanada et al Nature 2004 Grande réactivité de présentation de peptides indépendamment de la ½ vie des protéines

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9 Les protéines cytosoliques sont dégradées par le protéasome 20 S kDa 4 anneaux SU α externes (vert) SU β externes (bleu et rouge) Le Protéasome se retrouve déjà chez les archaebactéries et les eucaryotes primitifs. Le protéasome d insecte est capable de produire des épitopes. Le protéasome a trois activités enzymatiques principales : - SU β1 activité Caspase like ; clivage après aa acides - SU β2 activitétrypsine like ; clivage après aa basiques - SU β5 activité Chymotrypsine like ; clivage après aa hydrophobes Le protéasome 20S s associe à des complexes régulateurs PA700 et PA28 (forme 26S active) qui ouvrent le canal pour permettre le passage de protéines. L Immunoprotéasome trois SU du protéasome remplacées et contrôlées par l IFNγ : β1i / LMP2, β5i / LMP7, β2i / MECL1) favorise la présentation antigénique restreinte par les molécules de classe I. Activité trypsine et chymotrysine like favorisée L immunoprotéasome préserve la viabilité cellulaire en situation de stress oxydatif induit par l IFNγ Bialy et al Cell 2010

10 Protéasome Constitutif Immunoprotéasome 26S T1/2 =120h 20S + PA28 T1/2 =21h + LMP2, LMP7, MECL1 Activité Trypsine favorisée peptide à Nterm + longs Le protéasome est impliqué dans la dégradation de l antigène car : - Les sous-unités LMP 2 et 7 du protéasome sont codées dans le CMH près de TAP. La délétion des SU LMP2 et 7 du protéasome affecte la présentation. (Fehling 1994 Science, Van Kaer et al 1994 Immunity) - Des inhibiteurs sélectifs du protéasome bloquent spécifiquement la présentation d antigènes classe I restreints (Rock et al 1994 Cell) Le système à Ubiquitine est impliqué dans l apprêtement d un antigène : - L augmentation de la dégradation d une protéine virale associée à de l ubiquitine favorise la formation d épitopes reconnus par des CTL.(Townsend et al 1988 J exp Med) - La présentation d OVA est diminuée à la température restrictive dans des mutants cellulaires thermosensibles pour l enzyme E1. (Michalek et al 1993 Nature) - Des protéines modifiées en Nterm pour être plus sensibles à l ubiquitination augmentent les réponses CTL. (Grant et al 1995 JI, Toberty et al 1997 J Exp Med)

11 Le Thymoprotéasome Découvert dans les cellules corticales thymiques (ctec) impliquées dans la sélection positive des T CD8+ (Murata et al 2007) β5t + β1i/lmp2+ β2i/mecl1 β5t clivage après aa hydrophiles et diminution de l activité chymot Production de peptides de faible affinité pour cl. I Souris KO β5t- sévère réduction des thymocytes CD8+ Thymoprotéasome nécessaire à la sélection positive des LT CD8+

12 Le Protéasome produit des peptides avec un C term favorable à la fixation au CMH I, mais la plupart nécessitent un redécoupage en N term. Des épitopes sont produits en l absence de protéasome.

13 Il existe d autres peptidases dans le cytosol et dans le RE qui participent à l apprêtement et à la présentation de peptides par le CMH I Protéases cytosoliques : - La Leucine Aminopeptidase (LAP) clive un AA en N term - La Bléomycine Hydrolase (BH) - La Puromycine Sensible Aminopeptidase (PSA) - La Thimet Oligoendopeptidase (TOP) détruit de nombreux - épitopes et limite ainsi la présentation de peptides - La Tripeptidyl peptidase (TPPII) qui a une activité amino- et endo-peptidase (clive après Lys) est capable de produire sans intervention du protéasome des épitopes avec des extrémités C term et N term correctes mais peut aussi re-découper des peptides produits par le protéasome. Elle est essentielle pour les longs peptides de aa. Protéases du RE : - ER Aminopeptidase 1 (ERAP1 + 2) favorise ou limite la présentation de peptides par différents allèles de CMH I. Toutes ces protéases qui modifient ou détruisent des épitopes influencent quantitativement et qualitativement le répertoire de peptides qui peut s associer aux différents allèles de CMH I La PDI (protein disulfide isomerase) régule l état d oxydoréduction de la niche à peptide des classes I et la fixation des peptides.

14 Neefjes et al Nature 2011

15 TAP transporte des peptides du cytosol au RE Translocation du peptide ATP dpt Fixation du peptide ATP indpt TAP transporte des peptides de 8-16 aa (-> 40 aa) et les sélectionne via TAP2 sur leur Cterm (hydrophobe ou basique pour TAP humain). Les résidus en Nterm affectent l affinité du peptide pour TAP.L affinité de TAP pour un épitope est proportionnelle à l efficacité de sa présentation. Déficiences en TAP associées à des Cas de BLS, une inflammation chronique des voies respiratoires et lésions nécrotiques granulomateuses de la peau, des cas d Autoimmunité, des carcinomes métastatiques qui inhibent TAP au niveau transcriptionnel et traductionnel, des infections virales ex ICP 47 de HSV, US6 de HCMV, UL49.5 de BHV qui bloquent TAP.

16 The Peptide Loading Complex Editing and recycling Golgi -> PM - BiP et la Calnexine (CNX) se fixent sur la chaine lourde (HC) des classe I - La Calréticuline (CRT) vient se fixer sur les complexes HC-β2m - ERp57 s associe de façon covalente à la Tapasine et stabilise les classe I - La Tapasine (Tpsn) s associe aux complexes HC-β2m et à TAP. Elle retient les molécules de classe I dans le RE via des vésicules Cop1, maintient la niche ouverte et favorise la fixation des peptides de haute affinité La sélection du répertoire de T CD8+ dans le thymus dépend qualitativement et quantitativement de l assemblage des classes I dans le PLC. En périphérie l efficacité de présentation est fonction des antigènes (allèles classe I + ou dépendants de la tapasine et cross-présentation).

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18 Neefjes et al Nature 2011 On ne peut pas prédire les peptides qui seront présentés par les molécules de classe I et pourquoi certains sont immunodominants

19 L accumulation de protéines mal conformées dans le RE est régulée par la Réponse UPR (unfolded-protein-response) Dans les cellules non «RE stressées» BIP bloque les voies de signalisation via IRE1, ATF6 et PERK L accumulation de protéines mal conformées dans le RE mobilise BIP et active ces différentes voies

20 La Réponse UPR Todd et al Nat La voie IRE1 peut conduire à de l autophagie via JNK voire à de l apoptose via la caspase 12 ou via des membres de la famille BCL2 qui se lient à XBP1 IRE1 active de nombreux gènes dont la transcription des CMH II via UPRE ATF6 migre dans le Golgi et va activer via ERSE de nombreux gènes dont la transcription de BIP PERK peut causer un arrêt de la cellule en G1 et active d autres gènes via UPRE

21 Accumulation de protéines mal conformées vues comme AutoAg Libération de néo-ag ou d autoag liés à UPR Perte de Tolérance Augmentation de la voie de dégradation du RE Une dérégulation de la réponse UPR peut conduire à des MAI Todd et al Nat. 2008

22 Echappement à la présentation classe I restreinte Cytokines UL 83 JAK/STAT proteines H/MCMV E5 BVP E1A Ad12 proteasome Dégradation US11 US2 Vpu CMH I Ebna 1 Pp65 HCMV MulV Tat HIV K3 MHV Tapasine TAP peptides US6 ICP47 HSV PRV / BHV US3 E3-19K MCMV ERGIC Nef VSV UL18 UL16 UL40 UL142 Dégradation K3/K5 Nef Lysosome NK Transcription CMH II Noyau RE E6 Golgi endosomes antigene immunoévasines

23 Echappement aux voies TLR et RLR

24 Les différentes sources de peptides pour la présentation classe I restreinte

25 Cross présentation Des Ag exogènes particulaires peuvent être présentés par des molécules du CMH de classe I Observée par Bevan en 1976 Mise en évidence par Rock en 1990 que les DC (CD8+ matures) et les Macrophages peuvent cross-présenter Rôle primordial dans l immunosurveillance des tissus périphériques antivirale et anticancéreuse Les antigènes cross-présentés : Protéines (Ag-AC), protéines Hsp (Hsp 70, 90), peptides, acides nucléiques Ag matures, souvent particulaires, à durée de vie longue Intérêt pour l activation des LT CD8+ et pour la vaccination : immunité protectrice avec Ag particulaire, ciblage d Ag et thérapie cellulaire

26 3 modèles expliquant la cross-présentation : Modèle 1 TAP dept, Brefeldine A sensible Modèle 2 TAP dept, Sec 61 dept, BFA insensible Pulendran et al Nat Immunol Modèle 3 TAP dept, Sec 61 Indept, BFA insensible, primaquine sensible mais TLR4 et MyD88 Dept Burgdof et al Nat Immunol 2008 Différence dans la qualité de la présentation et de l activation T

27 Les Proteines Heat-Shock (Hsp) sont des récepteurs à peptides -10 familles de Hsp avec 1-5 représentants monoalléliques - Les Hsp (gp96, Hsp 90 et Hsp 70) sont des molécules chaperon qui sont capables de lier des épitopes antigéniques, de rentrer dans les cellules par différents récepteurs et d activer des LT. -Les complexes Hsp-peptide peuvent être présentés par des molécules de classe I. Mise en évidence d une voie protéasome et TAP dépendante pour gp96 et d une voie TAP indépendante pour Hsp70. Hsp70

28 Connexin expression in cells on the immune system Neefjes et al 2007 Les connexines constituent les jonctions Gap entre les cellules et participent à la cross présentation

29 Vyas et al Nat. Rev 2008

30 Programmed cell death ligand Survie IL12 TNF-related apoptosis-inducing ligand CTL activé par une DC non «licenciée» Mort lors de la rencontre secondaire avec l Ag L activation de T CD8+ via la crossprésentation par des DC nécessite une DC «licenciée» avec l aide de T CD4 activés ou de NK Kurts et al Nature Rev. Immunol 2010

31 La Présentation restreinte par les molécules de classe II

32 La Présentation d antigènes associés aux molécules du CMH de classe II est limitée aux CPA professionnelles Neefjes et al Nature 2011

33 Capture de l Antigène - Endocytose par phase fluide - Endocytose médiée par un récepteur (+ efficace) Ex Récepteur au mannose, aux protéines du complément, FcR, BCR,TLR -> Effet quantitatif : 1000 à X moins d Ag nécessaire Concentration dans certains compartiments intracellulaires -> Effet qualitatif : BCR, TLR favorise la présentation, FcγRIIB1 inhibe la présentation, Mannose R favorise la cross-présentation) Ciblage dans certains compartiments Si l Ag se lie à des récepteurs au Mannose il est ciblé dans un Endosome précoce stable et peut être cross-présenté par des CMHI Burgdof et al Nat Immunol 2008 Si l Ag est endocyté par pinocytose ou via des récepteurs scavenger il est ciblé aux lysosomes et est présenté par des CMHII Régulation de la maturation des phagosomes (acidification, remodelage de l actine, Activité caspase qui empêche les classes II d aller en surface dans les DCi, l ubiquitinylation des classes II) - Macropinocytose - Phagocytose Endocytose facilitée par le Ciblage de peptides sur certains récepteurs via des AC (ex AC anti DEC205 couplé à des peptides tumoraux), Fc, des récepteurs au complément ou à certaines lectines

34 Le BCR favorise la présentation via : - l endocytose des antigènes - la protection d épitopes - le ciblage des antigènes dans les MIIC Les Toll Like Receptors (TLR) influencent : - la dynamique de l acquisition de l Antigène. Un Ag couplé à du LPS (ligand TLR4) est mieux présenté que l Ag seul car favorise le chargement en peptide des molécules de classe II Blander et al Nat les réarrangements du cytosquelette d actine West et al Science la biosynthèse des molécules du CMH et l hydrolyse de Ii - la formation des tubules endo-lysosomaux qui dans les DC délivrent les complexes CMH II-p à la membrane plasmique Chow et al Nat le recrutement de TAP à la surface d endosomes précoces favorisant la cross-présentation d Ag exogènes Burdof et al Nat Immunol 2008S - la maturation des DC - l association des classes II avec CD40 et BTK

35 Dégradation des Antigènes Les protéines peuvent s agréger et former un réservoir d Ag Combinatoire d enzymes pour produire un épitope Des Cathepsines sont impliquées dans la formation d épitopes T. Leurs actions peuvent être soit redondante soit spécifique Ex 2 épitopes du HEL sont produits par la cathepsine S, un autre est indépendant des protéases à cystéines. La réductase lysosomale inductible par l IFNγ (GUILT) présente dans les MIIC intervient dans la production d épitopes issus de protéines ayant des ponts SS Les protéases influencent la sélection des épitopes Des mélanomes classe II+ sont GILTneg -> répertoire de peptides altérés -> non réponse ou Tolérance

36 Protéases et inhibiteurs de protéases régulent le transport des molécules de classe II Les différents compartiments de la voie d endocytose de ph de plus en plus acide ont des contenus en protéases variés qui doivent être régulés. Les formes p43, p45 de Ii : Elle sont exprimées à des taux qui varient avec les CPA 10% pour les B, 40% pour les DC L exon 6b présent dans les forme p43-45 code pour un domaine de 64 aa décrit comme un inhibiteur de protéase capable d inhiber la cathepsine L ou S, la papaïne. Dans la voie endocytique, p43-45 en pourrait réguler la présentation antigénique en inhibant la dégradation des antigènes sensibles aux cystéines protéases et favoriser la présentation d antigènes trop rapidement dégradés La cystatine C : Inhibiteur de la cathepsine S impliquée dans la dégradation de Ii Son expression est régulée quantitativement et qualitativement dans les DC DC Immature : expression x3 de cystatine C, localisée dans les LE -> cathepsine S inhibée DC Mature : cystatine C en plus faible quantité, localisée dans le Golgi -> cathepsine S active -> Ii dégradée -> présentation antigénique favorisée

37 La nature des protéases varie en fonction : - des différents compartiments de la voie de l endocytose - de la CPA et de son état de maturation Dans les macrophages la cathepsine Z est la première à rentrer dans le phagosome, les cat L et S sont retrouvées dans les LE et la cat B est active dans tous les compartiments de la voie de l endocytose Dans les DC matures, la libération des protéases est moins rapide et donc réduit la destruction de déterminants antigéniques sensibles. Les modifications post-traductionnelles altèrent le répertoire de peptides accessibles aux LT CD4+ ou CD8+ et peut influencer l apprêtement des protéines

38 L ubiquitination des molécules du CMH contrôle la présentation dans les Cellules Dendritiques CMH II DC Immature CMH II intracellulaire Endocytose importante Peu de présentation Surveillance des tissus Ubiquitination des CMH II Compartiments de dégradation Ubiquitination des CMH II DC mature CMH II en surface (Induction de la synthèse des classe II et diminution de leur dégradation) Endocytose faible Migration dans les tissus lymphoïdes Présentation Agique optimale Présentation antigénique réprimée Présentation antigénique activée L ubiquitine ligase MARCH I, ciblant les molécules de CMH II et de co-stimulation, est réprimée pendant la maturation des cellules dendritiques afin de permettre une présentation antigénique efficace. De Gassart, et al. PNAS 2008

39 Cellules dendritiques immatures Silencing MARCH I Endosomes tardifs CMH II Endosomes precoces CMH II est DÉGRADÉ dans les compartiments endocytiques tardifs Les protéines MARCH sont-elles dérégulées dans les cellules dendritiques présentant les antigènes tumoraux? CMH II est STABILISÉ et DÉROUTÉ vers les endosomes précoces et la membrane plasmique

40 Différentes molécules chaperon stabilisent les molécules de classe II dans le RE Les dimères αβ des molécules de classe II s associent transitoirement avec la Calnexine, GRP94, ERP72 et BIP. BIP et la Calnexine restent associés avec les chaînes αβ et Ii jusqu à la formation de complexes nonamériques (αβ) 3 Ii 3 correctement repliés La chaîne invariante (Ii) (variants p33 p35) - Protéine chaperon pour les molécules du CMH de classe II - Elle retient transitoirement les classe II dans le RE - Elle protège leur sillon d une association avec des peptides endogènes dans le RE - Elle adresse les molécules de classe II dans la voie endocytique où elle sera dégradée

41 Dégradation de Ii : AEP : asparginyl endopeptidase Des inhibiteurs de la Cathepsine S sont développés pour le traitement de maladies autoimmunes. ((Vasiljeva et al 2007) Les antigènes sont aussi dégradés par les cathepsines B, S, L + AEP Une protéase peut produire un épitope ou le détruire. Ex : AEP contrôle la production d un épitope de TTCF dans les B et empêche la présentation de MBP dans les APCs thymiques.

42 CLIP se lie à n importe quel allèle de molécule de classe II mais avec des affinités différentes

43 Sélection des peptides de haute affinité grâce à HLA- DM ou H2-M ESCRT: Endosomal Sorting Complex Required for Transport machinery - Molécule de classe II non classique peu polymorphe avec une niche très fermée localisée dans la voie endosomale. Elle interagit avec les classes II sur les vésicules internes des MIIC (Zwart 2005) - Elle a un rôle de molécule chaperon - Elle catalyse l échange entre CLIP et un peptide antigénique - Elle sélectionne les peptides immunodominants ayant une haute affinité pour les classes II basé sur leur stabilité et leur conformation - Les tétraspanines forment un réseau d interaction entre DM et Classe II En condition inflammatoire il existe une présentation DM indépendante La présentation de conformers aux LT pourraient être importants pour les maladies autoimmunes

44 H2-O ou HLA-DO - Molécule de classe II non classique peu polymorphe associée à H2-M ou HLA-DM - Expression restreinte aux Lymphocytes B, DC et aux mtec - H2-O est un senseur de ph. Régulateur négatif de l échange de peptides catalysé par H2-M en limitant l intervalle de ph dans lequel la molécule DM est active (DO dégradé dans les MIIC) et en la concentrant dans les compartiments où sont internalisés les antigènes via le BCR - H2-O contrôle l activation B et leur entrée dans les centres germinatifs Draghi et al PNAS Important pour les processus de Tolérance Denzin et al J. Clin. Invest

45 Les compartiments de chargement en peptides MIIC MIIC compartiment hétérogène Exosomes utilisés comme vecteurs en thérapie anti-tumorale

46 Les MVB sont les compartiments de chargement des molécules de classe II en peptide. Ces complexes rejoignent la surface soit par : - fusion directe des MVB avec la membrane plasmique. Favorisé par l activation de TLR. Complexe d exocytose (743 kda) sec3,5,6,8,10,15, exo 70,84 (Hsu et al Int rev Cytol 2004) Les vésicules internes sont excrétées sous forme d exosomes. - formation de tubules entre la membrane du MVB et les vésicules internes dans les DC matures. Des vésicules dérivées de l extrémité de ces tubules emmènent les classe II à la surface cellulaire au niveau de l interface entre la CPA et le lymphocyte T. Les tubules sont induits par l Ag et nécessitent la maturation des DC par des ligands TLR. Ils contrôlent et polarisent la synapse Le transport es t contrôlé par des facteurs tels que le cholestérol, le ph, des kinases et des GTPases. DC Intervention de Rab7 et RILP impliqués dans l engagement des moteurs moléculaires. (Rocha et Neefjes 2008) Vyas et al JI 2007

47 Exosomes Petites vésicules intraluminales provenant de MVB et libérées après fusion avec la membrane plasmique. Elles sont utilisées pour éliminer des protéines obsolètes. Produits par différents types cellulaires : LT, LB, DC, cellules tumorales, cellules épithéliales intestinales, neurones. Composition : enrichis en CMH I et II, chaperones, rab, enzymes, integrines, molécules d adhésion, protéines du cytosquelette et des rafts, tetraspanines. Immunostimulants : activation de T CD4+ (Raposo 1996) avec des exosomes purifiés de LB, utilisation d exosomes de DC (DEX) en thérapie anticancéreuse (Zitvogel 1998) DEX utilisés en immunothérapie anticancéreuse : conditions optimales pour le chargement en peptides, étude de l immunogénicité : activation de T CD4 + et de T CD8+, utilisation de ligands de TLR3 et 9 ou de LPS pour faire maturer les DC ou de cyclophosphamide pour inhiber les Treg, test de MFG-E8 pour cibler les exosomes sur les DC humaines de l hôte. Utilisation d exosomes purifiés à partir de cellules tumorales (TEX) comme source Agique pour activer via des DC matures des CTL. Attention les TEX peuvent avoir un effet inhibiteur sur les NK et LT Essais cliniques : à Curie test de DEX + MAGE 3 en phase III/IV sur des patients atteints de mélanome Essai en phase I sur des patients atteints de cancer du poumon (NSCLC) à métastase.

48 Essais cliniques En utilisant des exosomes de DC En utilisant des exosomes de tumeurs

49 Essais de Manipulation de la voie de présentation Classe II restreinte Targeting to endocytyc or autophagic receptors Amines Antiproteases Altered peptide ligands Targeting and processing Use of noble metals to displace peptides on class II molecules Chamuleau 2006 Neefjes Cur. Op. Immunol 2011

50 Différentes stratégies utilisées par les pathogènes pour échapper à la présentation antigénique

51 Des peptides endogènes accèdent aux endosomes pour être présentés par les CMH II Vyas et al Nat. Rev 2008

52 Les molécules du CMH de classe II peuvent aussi présenter des antigènes d origine cytosolique CROSS-PRESENTATION Dans les LB 20% des Ag proviendraient de sources intracellulaires L Autophagie est une voie de dégradation qui délivre des constituants cytosoliques dans les lysosomes Plusieurs voies : Macroautophagie (3) : formation d une vésicule de 0,5-1,5 mm qui englobe du matériel cytosolique et fusionne avec les lysosomes et les LE -> compartiment multi vésiculaire et multi lamellaire (MIIC) - Autophagie médiée par des protéines chaperons (2) : translocation de protéines cytosoliques via le transporteur Lamp 2a assisté de Hsc 70 Protéines ciblées pour la présentation classe II restreinte : - les protéines à durée de vie longue - les protéines qui échappent au protéasome - les agrégats protéiques (maladies neurodégénératives) L autophagie peut être déclenchée par : - Privation - IFN I et II (inhibition par des cytokines Th2: IL4et IL13), - des ligands de TLR - surexpression de protéines Rôles dans : -> l immuno-surveillance contre les pathogènes intracellulaires (échappement de Shigella, Listeria ) -> la sélection thymique (cellules corticales sélection +) -> l initiation et le maintien de la réponse immune dans les tissus enflammés

53 L autophagie favorise la présentation antigénique classe II restreinte L autophagie favorise la maturation des phagosomes et la maturation des DC La macroautophagie est constitutive dans les DC (Schmid et al immunity 2007) et induite par TLR4 et 7 ou des cytokines dans les macrophages Des ligands de TLR ex ssrna, favorisent le recrutement de beclin 1 sur le phagosome et LC3. Mécanisme dépendant de ATG5 et 7. L autophagie permet la délivrance de Ligands de TLR dans les endosomes et donc leur présentation antigénique. Chez des patients atteints de maladie de Crohn, la déficience en NOD2 induit une réduction de l autophagie et une persistance bactérienne Cooney et al Nature Med L autophagie dans les mtec est impliquée dans la sélection positive et négative des LT. EBNA 1 effecteur du virus Epstein Barr peut bloquer les mécanismes d autophagie. ICP34.8 du virus Herpès s. 1 interagit avec beclin 1, icsb de Shigella f. compète avec ATG5 L autophagie favorise la présentation antigénique classe I restreinte Elle permet de dégrader des protéines cytosoliques ubiquitinylées, les protéines contenues dans les agrésomes (DALIS), les peptides présentées par H2M3. Autophagie dépendante de ATG5 et 7. Les peptides qui s échappent des Autophagosomes sont présentés par des molécules de classe I par une voie TAP dept. Ciblage des antigènes dans les autophagosomes

54 Spécificité de présentation dans différentes CPA Lymphocytes B : - utilisation du BCR pour capturer et concentrer les Ag dans les MIIC. - Expression de DO (B mature naif > B act) qui contrôle l échange de peptide par DM, limite la fonction de DM aux MIIC et favorise la présentation par les B act. Macrophages : La phagocytose lyse antimicrobienne + production de médiateurs inflammatoires. Les macrophages doivent être activés par IFNγ ou GMCSF Nombreuses protéases en + des cat B et S : cat Z, F, L, K, H Différents compartiments de chargement en peptide : le phagosome, MIIC, des compartiments de recyclage après phagocytose. (LE après micropinocytose) Beaucoup de peptides présentés par CMH II proviennent du Cytosol par autophagie. Une exposition prolongée de PAMP peut diminuer la présentation par les macrophages ex : lipoprot. de mycobact et TLR 2. Cellules dendritiques : -DC Imm. CMH II dans les LE (MVB, MIIC) VATPAse et NOX2 pas efficacement recruté et assemblé. -DC Mat CMH II transférés dans la membrane externe des MVB riche en DM. Réorganisation des MVB en tubules qui se dirigent vers la membrane plasmique et pointent vers l interface DC/T Redistribution des CMH II mais aussi des cathepsines B, S, L, H vers les LE et activation de la pompe à protons pour favoriser l activité des protéases Capacité d activer les T naifs Immature DCs monitor tissues for pathogens Upon microbial stimuli DCs mature and present antigen

55 Réduction de l activité protéasique pour favoriser la présentation antigénique (Vyas 2007) La neutralisation des phagosomes dans les DCm implique la NADPH oxydase, gp91 et l ATPase vacuolaire. Recrutement différentiel entre différents phagosomes et différentes sous populations de DC Dans les DC immatures la vatpase n est pas correctement assemblée-> protéolyse faible favorisant la cross-présentation. Dans les DC matures la vatpase est active et les phagosomes sont plus acides. La présentation classe II est favorisée dans des compartiments acides ATPase NADPH La cross-présentation classe I est favorisée dans des compartiments neutres ATPase NADPH L IFNγ active NOX2 et la NADPH oxydase ce qui favorise donc la cross-présentation

56 Etude des DC - Obtention de DC in vitro à partir de précurseurs de la MO Inaba et al J. Exp Med Déplétion inductible de DC exprimant le récepteur à la toxine diphtérique sous le contrôle du promoteur CD11c in vivo Jung et al Immunity 2002 Les DC sont une population hétérogène Purification de différentes sous populations et test de présentation ex vivo Coopération entre les DC résidentes qui captureraient les LT dans les ganglions et les DC migratrices qui activeraient les LT Allenspach et al 2008 immunity

57 Il existe différents sous-types de DC dans les organes lymphoïdes secondaires : - DC conventionnelles (cdc) CD11c++ - DC résidentes (les seules présentes dans la rate) CD8α-DC CD8α+DC - DC migratrices (se développent dans les tissus périphériques et migrent dans les LN même en absence de stimuli inflammatoires (Wilson et al Immunol cell Biol. 2008) Cellules de Langerhans LC DC Epithéliales Pulmonaires CD103+ CD11b- CD103- CD11b+ DC Dermiques CD103+ CD11b-langerin+ CD103- CD11b+langerin- - DC plasmacytoïdes (pdc) CD11c+B220+ secrètent de grandes quantité d IFNγ en réponse à une infection. Différentes sous-populations de pdc basées sur l expression de RAG1 et CCR9 - DC inflammatoires Ly6C + dérivées de monocytes

58 Fonctions des cdc résidentes Les DC CD8α+ ont été longtemps les seules DC capables de cross présentation Dudziak et al Science 2007, Schnorrer et al PNAS 2006 dans de nombreux modèles d infection virales Belz et al J Immunol 2005, Allan et al Science 2006 ou parasitaire Lundie et al PNAS 2008, ou partagent la cross présentation avec les DC migratrices CD11ben cas d infection virale pulmonaire Geurts van Kessel et al J. Exp Med 2008 Les souris Batf3 déficientes en DC CD8α+ ont démontré le rôle essentiel de ces DC in vivo dans la cross présentation d antigènes viraux et tumoraux Hildner et al Science 2008 Les DC CD8a+ sont aussi capables de présenter des antigènes exogènes via les molécules du CMH de classe II à des LT CD4+ Mount et al PLoSONE 2008 Les DC CD8α- peuvent seulement présenter des antigènes à des LT CD4+ (infection intraveineuse par le virus de l influenza Mount et al PLoSONE 2008, infection cutanée par Leishmania major lezzi et al J. Immunol. 2006). Après injection intranasale du virus de la grippe les DC CD8α- ne semblent pas impliquées dans la présentation antigénique car n auraient pas accès à l Ag GeurtsvanKessel et al J. Exp Med 2008.

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