Génétique des maladies cardiaques à risque de mort subite

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1 Génétique des maladies cardiaques à risque de mort subite Dr Philippe Charron Centre de Référence pour les Maladies cardiaques héréditaires Département de Cardiologie; Inserm U956; Université Paris VI; Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France DU Cardiologie du Sport

2 Maladies cardiovasculaires monogéniques Cardiomyopathies Cardiomyopathie Hypertrophique (prévalence 1/500) Cardiomyopathie Dilatée Maladies paroi Troubles du rythme artérielle et conduction Maladie de Marfan (prévalence 1/5.000) (prévalence 1/5.000) (prévalence 1/3.000 à 1/1.000) Cardiomyopathie Restrictive Associées à Myopathies (Steinert, Becker, Duchenne ) Non classifiées (Non compaction VG ) Syndrome de Brugada (prévalence 1/ ) Ehlers Danlos (type vasculaire) Amylose, Hémochromatose, Desminopathie, Idiopathique Dysplasie ventriculaire droite arythmogène (prévalence 1/2.000) Syndrome du QT long TV catécholergique (prévalence 1/10.000?) Valvulopathies Prolapsus valv. mitral Bicuspidie aortique Bloc A-V familial Fibrillation auriculaire Syndrome du QT court Charron P. Concours Medical 2006 & Heart 2006

3 Epidémiologie de la mort subite chez le jeune athlète Athlète < 35 ans Incidence mort subite: Sex ratio: 2 à 15% Sport en cause (étude 1101 MS): 9H/1F Cause non cardiaque: 1 à 2 / / an Soit RR: 2,5 vs non athletes Football (30%), Basket (25%), course (15%) Causes cardiaques: 1ere cause aux USA: CMH ESC Consensus Statement, EHJ 2005 Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006; Corrado, JAMA 2006 Maron BJ et al. Circulation 2007

4 Recommandations des institutions et sociétés savantes Evaluation cardiovasculaire des jeunes sportifs: proposition de protocole commun, Société Européenne de Cardiologie (EHJ 2005;26:516) Recommandations sur la participation au sport de compétition chez les athlètes avec maladie cardiovasculaire, Société Européenne de Cardiologie (EHJ 2005;26:1422) Recommandations sur la pratique de sport récréationnel chez les jeunes patients avec maladie génétique cardiovasculaire, Société Américaine de Cardiologie (Circulation 2004;109:2807) Recommandations sur l évaluation des sportifs de plus de 35 ans, Société Américaine de Cardiologie (Circulation 2001;103:327)

5 Recommandations après évaluation Maladie CMH Recommandations Pas de sport de compétition (ou type IA si faible risque rythmique) CMD Pas de sport de compétition (ou type IA, IB si faible risque rythmique) DVDA Pas de sport de compétition Recommandations sur la participation au sport de compétition, ESC (EHJ 2005;26:1422)

6 Plan Aspects génétiques des Cardiomyopathies Les gènes Les enseignements de la génétique Dépistage chez le sportif: le bilan cardiologique Dépistage chez le sportif: le bilan génétique

7 Définition des Cardiomyopathies Maladies du muscle cardiaque de cause inconnue WHO 1980 Maladies du myocarde associés à une dysfonction cardiaque WHO 1996 Groupe hétérogène de maladies du myocarde... qui sont fréquemment d origine génétique AHA 2006 Cardiomyopathie Cardiomyopathie Cardiomyopathie Cardiomyopathie Hypertrophique Dilatée Restrictive Ventriculaire Droite Arythmogène Et Non classifiées Fibroélastose, Non compaction VG,.

8 Cardiomyopathie Hypertrophique Prévalence : 1/500 Mortalité : 1-2% par an (mort subite, insuf. cardiaque) Origine génétique : > 90% des cas (fam/spo) Contexte familial : 55% Transmission: autosomique dominante Les gènes : >13 gènes du sarcomère, dont 2 principaux: protéine C cardiaque (MYBPC3) et chaîne lourde myosine (MYH7) Mutations : > 500, aucune ne prédomine (mutations privées), faux sens, tronquantes Rendement des analyses génétiques chez un cas index : % environ Maron BJ. JAMA 2002;287:1308 Marian & Roberts JMCC 2001;33:655 Charron & Komajda. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:65

9 Cardiomyopathie Dilatée Prévalence : 36/ Mortalité : 40% à 5 ans (insuf. cardiaque) Formes familiales : 20-35% Transmission: variable mais le + svt AD Origine génétique : >25 % des cas Les gènes : > 15 gènes de divers systèmes: cytosquelette (ex: dystrophine), sarcomère (ex: chaîne lourde myosine); mb nucléaire (ex:lamines A/C); bande Z (MLP); canal ionique (SCN5A) Mutations : nombreuses, aucune ne prédomine (mutations privées) Rendement des analyses génétiques dans une famille de CMD : ~ 20 %, si CMD commune ~ 50%, si CMD + BAV (+/- myopathie) Seidman Cell 2001 Fatkin Physiol Rev 2002

10 Cardiomyopathie Ventriculaire Droite Arythmogène Prévalence : ~1/5.000 Origine génétique : 50-90% Formes familiales : 30-50% des cas Transmision: autosomique dominante (AR pour formes syndromique type maladie de Naxos) Gènes : desmosomes surtout (plakophiline-2; desmoplakine; plakoglobine; desmogléine 2, desmocolline-2); récept. Ryanodine (RyR2); TGF 3 Basso et al, Lancet 2009 ; Sen-Shwodry et al, Annu Rev Med 2010 Travail du réseau français (N = 135 cas index), rendement génétique: 46% Plakophiline-2 (PKP2), mutations: 31% Desmogléine-2 (DSCG2), mutations: 10% Desmoplakine (DSP), mutations: 4,5% Desmocolline-2, mutations: 1,5% Plakoglobine (JUP), 0% Fressart et al., 2010, in press

11 Quels enseignements de la génétique? Mode autosomique dominant le plus souvent

12 La transmission de la maladie revisitée par la génétique moléculaire No mutation No mutation? : mutation : mutation? Autosomique dominant (50% risque pour fratrie/descendance) Héritabilité? Transmission? mutation de novo (50% risque /enfants mais 0% / fratrie)

13 La transmission AD de la maladie revisitée par la génétique moléculaire No mutation? : mutation : mutation? Autosomique dominant (50% risque pour fratrie/descendance) Héritabilité? Transmission? Pénétrance incomplète

14 Distribution des gènes et des mutations dans la population française N= 197 cas index indépendants atteints de CMH N = 172 formes familiales N = 25 formes sporadiques Mutation identifiée chez 109 cas index (63%) Mutation identifiée chez 15 cas index (60%) (MYBPC3 et MYH7: 82%) (MYBPC3 et MYH7: 80%) Richard et al. Circulation 2003;107:2227

15 L histoire naturelle revisitée par la génétique moléculaire Age de début : pénétrance liée à l âge Effet de l âge sur l hypertrophie Penetrance (%) N = 90 porteurs de mutation (10 familles) Healthy HCM y y. 50 y. Charron et al. Circulation 1997 Niimura et al. NEJM 1998

16 Expressivité variable et génétique Variabilité d expression inter et intra familiale Une famille de CMH (mutation Arg719Trp du gène MYH7) : deux morts subites (14 et 18 a.) deux transplantations card. (55 et 57 a.) un porteur sain (65 ans) Explications possibles? le gène la mutation l âge et le sexe seconde mutation gènes modificateurs facteurs environnementaux : sport agents infectieux

17 Pronostic de la CMH en fonction du gène Troponin T Cardiac C protein Bêta myosin heavy chain Watkins H et al. NEJM 1995;332:1058 Il existe des corrélations phénotype-génotype dans la CMH

18 Relations phénotype-génotype dans la CMD CMD liées au gène LMNA (Lamines A/C) Chromosome 1q21-q23, transmission: AD Phénotype: CMD + Bloc AV / BSA +/- Myopathie (Emery-Dreifuss, dystrophie des ceintures) Expérience du laboratoire Inserm U621 (66 cas index): Histoire naturelle de patients avec CMD (12 mutation LMNA vs 93) Fatkin et al., N Engl J Med, 1999 Bonne et al., Nature Genetics, 1999 Mutation retrouvée (n=3) si phénotype particuliers seulement Sébillon J Med Genet 2003 Surmortalité vs CMD «commune» Survie cumulée à 45 ans: 45% vs 89% Taylor JACC 2003 Surmortalité par T du R Ventr. (car MS malgré PM) Van Berlo J Mol Med 2005 ; Meune NEJM 2006 Discussion précoce d un défibrillateur ++ Taylor JACC 2003

19 Evaluation du sportif et dépistage des cardiomyopathies Jeune sportif avec compétition envisagée Examen clinique, histoire personnelle et familiale, ECG 12 dérivations Normal Eligible pour la compétition Anormal Bilan complémentaire CAT selon bilan Consensus Statement, European Society of Cardiology, EHJ 2005;26:516

20 Evaluation du sportif (1) Examen clinique Symptômes : Examen clinique : Dyspnée (effort, post prandial), palpitations, dlr thoraciques, Syncope (évocateur lors effort ou décours) ++ ( DVDA, CMH, CMD) Souffle systolique ++ (bord G sternum, mésosyst, fluctuant, et lors effort, Valsalva, et post ES CMH) NB Insuffisance cardiaque: absent en règle chez un sujet asyptomatique Histoire familiale : Cardiomyopathie avérée chez un apparenté Notion de mort subite prématurée (< 50 ans), de greffe, de défibrillateur

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22 Evaluation du sportif / Tracé ECG HVG électrique (Sokolow, Cornell) Ondes T négatives (latéral, inférieur, antérieur) Onde Q de pseudonécrose (signe précoce chez le jeune, > 3 mm ou > 1/3R, > 40 ms) Suspecter une Cardiomyopathie Hypertrophique

23 Evaluation du sportif / Tracé ECG Durée QRS > 110 ms en précordiales droites (V1 V2 V3) Onde epsilon (positive en fin de QRS) Anomalie repolarisation (T < 0) en précordiales droites (V2 V3; sauf BBDt) Dispersion durée QRS (V1 versus V6): > 25 ms Suspecter une Dysplasie Ventriculaire droite arythmogène

24 Evaluation du sportif (3) Echocardiographie Cardiomyopathie Hypertrophique

25 Echocardiographie Critère diagnostique de CMH : vd Coeur normal vg ao og - épaisseur de paroi > 15 mm (spo) ou > 13 mm (fam) chez l adulte (enfant: selon âge et SC, Henry et al.) - asymétrie: SIV/PP > 1,3 septum septum vd vg CMH od og

26 Evaluation du sportif / Echographie Coeur normal Cardiomyopathie Dilatée - FE VG < 45 % - Diam VG > 55 mm (adulte) (selon âge et SC, Henry et al.)

27 Evaluation du sportif / Echographie Anomalie segmentaire (dilatation, akinésie, dyskinésie) du VD Dilatation globale VD et/ou FE VD basse (Tapse, Fract. rac. surface) Trabéculations importantes pointe VD, bande modératrice Possible atteinte VG associée Dysplasie Ventriculaire Droite Arythmogène

28 (3) Autres examens cardiologiques à titre diagnostique Recherche de potentiels tardifs Holter ECG Epreuve d effort Echographie avec Imagerie Doppler Tissulaire (DTI) (vélocités abaissées) Angioscintigraphie VD Imagerie par résonance magnétique (IRM)

29 DTI pulsé et distinction CMH/coeur d athlète Vinereanu et al. AJC 2001;88:53 CMH si pic Sa (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 87% et Sp 97% ou CMH si pic Ea (moyennée 4 sites) < 9 cm/s; Se 73% et Sp 97%

30 Diagnostic différentiel chez le sportif CMH débutante ou Cœur d athlète? HVG physiologique Septum < mm HVG homogène Diamètre VG > 55 mm Fonction diastolique normale (et DTI) OG normale Régression HVG si arrêt sport Absence de symptômes Pas d atcd familial CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG normaux Zone grise CMH Septum > 15 mm HVG asymétrique Diamètre VG < 45 mm Fonction diastolique anormale (et DTI) OG dilatée Persistance HVG si arrêt sport Symptômes présents Atcd familial de CMH ou mort subite ECG, VO2 max, holter ECG anormaux

31 Le problème des formes débutantes de cardiomyopathies, et du diagnostic différentiel avec un Coeur d athlète Coeur d athlète Cardiomyopathie - CMD? (problème si Diam TD VG mm) - CMH? (problème si Ep TD VG mm) - DVDA? (problème si ESV retard G)

32 (4) Le test génétique

33 Maladies monogéniques cardiaques : quelques points communs Gènes nombreux (hétérogénéité génétique) Mutations variables faux sens, épissage, tronquantes Transmission: le plus svt autosomique dominante (risque transmission: Parfois: de novo 50% pour chaque enfant) Pénétrance (% porteurs de mutation qui exprime le phénotype cardiaque): liée à l âge, parfois incomplète Expression cardiaque: variable (âge de début, importance symptômes et pronostic sont variables d une famille à l autre, et d un individu à l autre) Symptômes ou complications Expression cardiaque (ECG, Echo) mais a Mutation 10 ans ans

34 Stratégie et Impact du diagnostic génétique (1) mutation identifiée dans la famille Si Mutation identifiée dans la famille (chez le cas index) Test génétique chez l apparenté «sain» Pas de mutation Présence d une mutation - Poursuite activité sportive ++ - Pas de suivi médical spécifique - Pas de risque de transmission à la desendance Stop Sport ++ Suivi médical (Echo, ECG ) Surveillance descendance Dépistage précoce de l expression cardiaque Mise en place traitement (IEC si CMD a ) (discussion Def si CMH) Prévention Décès cardiaque

35 Diagnostic d une forme débutante A., 17 ans, lycéen et footballeur (compétition) Pas de symptômes, Echo SIV 13 mm, OG dilatée Famille avec CMH: Morts subite chez un oncle (46 ans) et un grand oncle (39 ans) Mère: arythmie, AVC, pace maker, défibrillateur Mutation dans la famille: gène MYL2 (D166V) (sa mère ) Test génétique: mutation présente chez l adolescent Confirmation de la CMH débutante, Prise en charge cardiologique; et restrictions sportives (football interdit)

36 Limites du test génétique dans la situation n 1? Suppose la mutation identifiée chez le propositus dans la famille Par contre, rapidité du résultat chez l apparenté (qlq jours ou semaines) parfaite fiabilité du résultat chez l apparenté

37 Stratégie et Impact du diagnostic génétique (2) mutation /pathologie inconnue dans la famille Prélèvement sanguin chez le sportif avec anomalies cardiaques suspectes NB toute la famille = inutile dans un premier temps Analyse successive des gènes répertoriés (exons et jonctions intron-exons) les plus prévalents (ex MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2 dans la CMH) par une technique de détection de mutation (SSCP, DHPLC, séquençage direct) Puis, si variant génétique trouvé, analyse par séquençage, et test d une population contrôle pour confirmer la nature pathologique du variant génétique (= mutation causale)

38 Le cas de M. B., 19 ans, antillais Footballer (L2) Asymptomatique, PA 135 / 85 mmhg ECG systématique : HVG électrique Echo : SIV 14 mm, PP 12 mm, DTDVG 46 mm Pas de contexte familial de CMH ni de décès précoce Déconditionnement: SIV 13 mm Test génétique : mutation du gène MYBPC3 Affirmation de la CMH Arrêt de son activité de compétition

39 Limites des tests génétiques dans la situation n 2? Le DÉLAI DE RÉPONSE (3 à 6 mois) N a de valeur que positif (si mutation trouvée) : SI ABSENCE DE MUTATION TROUVÉE : NE PERMET PAS DE CONCLURE +++ Explications : Gène impliqué non recherché car trop rare Gène impliqué non connu (reste à identifier) Sensibilité de la technique moléculaire (80 à 95%) Autre maladie rare non reconnue

40 Le test génétique en cardiologie la procédure en pratique Prise en compte des dimensions à la fois médicale, psychologique, socio-professionnelle et médicolégale du test génétique Equipe pluridiscplinaire composée du cardiologue, du généticien clinicien (+/- psychologue, pédopsychiatre, assistante sociale ) Charron et al. J Med Genet, 2002;39:

41 Aspects médico-légaux du test génétique prédictif Décret n du 23 juin 2000 Conditions de prescription et communication des résultats «Le consentement doit être libre et éclairé par une information préalable... et donné par écrit» «Chez une personne asymptomatique la prescription ne peut avoir lieu que dans le cadre d une consultation médicale individuelle effectuée par un médecin oeuvrant au sein d une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit être déclarée au ministre chargé de la santé» «Le médecin consulté délivre une attestation (qui) est remise au praticien agrée réalisant l examen» «le compte rendu d analyse signé par un praticien responsable agréé doit être adressé exclusivement au praticien prescripteur des examens génétiques» «Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l examen qu à la personne concernée (et) dans le cadre d une consultation médicale individuelle»

42 Les principes généraux du test génétique Information éclairée préalable (avant même d avoir réalisé tout prélèvement sanguin, et par une équipe habilité pour le test prédictif) Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même) Recueil par écrit du consentement (et attestation de recueil par le médecin) Liberté (respect du droit de savoir, et du droit de ne pas savoir) Analyse moléculaire dans un laboratoire habilité Résultat donné à la personne concernée, en consultation individuelle Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa famille, l employeur, les compagnies d assurance) D après les recommandations de la Société Française de Génétique Humaine (

43 Conclusions (1) Le dépistage des Cardiomyopathies représente un objectif majeur du médecin du sport, du fait de la fréquence de ces maladies, leur gravité potentielle, et du diagnostic différentiel avec le cœur d athlète. L examen clinique et l ECG, associé au contexte familial (cardiomyopathie, mort subite prématurée), permettent de suspecter une pathologie cardiaque dans la très grande majorité des cas Il est alors nécessaire de compléter le bilan cardiaque, et l échographie (conventionnelle et avec DTI) occupe ici une place de choix En cas de doute persistant: organiser une enquête cardiologique chez les apparentés du premier degré (parents et fratrie) Discuter la réalisation d une étude génétique

44 Conclusions (2) Des avancées majeures ont en effet été accomplies dans la génétique moléculaire des Cardiomyopathies, et le diagnostic moléculaire peut maintenant se discuter en pratique clinique dans certaines situations Le test génétique peut améliorer la prise en charge du sportif avec anomalies cardiologiques suspectes (test diagnostique/prédictif) Les limites sont encore techniques liées à l hétérogénéité génétique (délai d identification de la mutation chez le cas index au sein de la famille) De plus, les enjeux médicaux, légaux et psychologiques sont parfois complexes. En pratique: organiser une consultation avec un cardiologue/généticien référent (retracer l histoire familiale, expliquer au sportif les enjeux du test génétique, cerner les gènes à analyser, recueillir le consentement, respect des contraintes médico-légales, adresser le prélèvement sanguin au laboratoire référent)

45 Plan «Maladies rares» du Ministère de la Santé Désignation de Centres de référence ( ) et de Centres de Compétence (désignation en 2008) Coordonnateur du Centre: Ph. Charron Réseau inter CHU, AP-HP CHU Pitié-Salpêtrière (R. Frank, M. Komajda) CHU Lariboisière ( I. Denjoy, A. Leenhardt) CHU A. Paré (O. Dubourg) CHU HEGP (JY. Le Heuzey, M. Desnos) CHU R. Debré (JM. Lupoglazoff) CHU Necker (D. Bonnet, D. Sidi)

46 Classification des sports 26th Bethesda conference, JACC 1994;24: Composante Dynamique faible (A) Dynamique moyenne (B) Dynamique forte (C) Isométrique faible (I) billard, bowling, cricket, curling, golf, tir base-ball, tennis de table, tennis en double, volley-ball badminton, ski de fond classique, hockey sur gazon, course d orientation, marche, squash, course de fond, football, tennis (simple) Isométrique moyenne (II) tir a l arc, course automobile, plongeon, motocyclisme, équitation escrime, saut, patinage artistique, football américain, rugby, course de vitesse, natation synchronisée baskett-ball, hockey sur glace, ski de fond (pas du patineur), course demi fond, natation, hand-ball Isométrique forte (III) luge, bob, gymnastique, judo, karaté, voile, escalade, ski nautique, haltérophilie, planche à voile body-building, ski de descente, lutte boxe, canoë-kayak, cyclisme, décathlon, aviron, patinage de vitesse Sport de compétition en présence de CMH (ou de mutation) : aucun (ou type IA si faible risque rythmique), ESC consensus document (EHJ 2005;26:1422) Sport de loisir en présence de CMH : voir AHA recommendations, Circulation 2004;109:2807

47 Les tests génétiques chez le sportif Quels patients? Sélectionner les indications +++ Exemple chez le sportif avec suspicion de CMH : Si HVG échographique avec paroi 13 à 16 mm (12 à 15 chez la femme) Et un autre critère mineur parmi : Asymétrie paroi SIV/PP > 1,3 Diamètre VG < 50 mm (ou < valeur maxi selon age et SC) Fonction diastolique anormale (E<A ou DTI Ea < 14 cm/s anneau mitral) Présence de symptômes compatibles avec une CMH Persistance anomalies écho après déconditionnement (3 mois) ATCD familiaux de CMH ou de mort subite inexpliquée (< 50 ans) Nb si présence de trois critères mineurs : diagnostic de CMH hautement probable et test génétique pas forcement utile Charron P, Dubourg O, Komajda M. Prendre avis auprès d un cardiologue spécialisé