Immunologie de la grossesse
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- Françoise Bossé
- il y a 8 ans
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1 Immunologie de la grossesse LI UE8S : Unité fœtoplacentaire Dr ANDRÉ Gwenaëlle 1
2 Introduction Immunité Ensemble des mécanismes permettant Reconnaître et tolérer «le soi» Reconnaître et rejeter «le non soi» Immunité non spécifique Immunité spécifique 2
3 Introduction Fœtus 50% des gènes d origine paternelle Grossesse situation de greffe semi-allogénique temporaire Adaptation du système immunitaire maternel Mécanismes de tolérance active Rôle central du trophoblaste 3
4 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 4
5 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 5
6 Plan Immunité Système immunitaire Généralités Cytokines Immunité spécifique Immunité non spécifique Réponse immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse 6
7 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Généralités Cytokines Immunité non spécifique Immunité spécifique Réponse immunitaire Mécanisme de défense contre les agents étrangers Réponse immunitaire Signaux de danger Associés à des pathogènes Antigènes du non soi Communication intercellulaire Contact direct : ligand récepteur Cytokines : molécules solubles sécrétées Immunité non spécifique Immunité spécifique ou adaptative Système immunitaire
8 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Généralités Cytokines Immunité non spécifique Immunité spécifique Réponse immunitaire Molécules solubles sécrétées Redondance Pleiotropie Régulation des fonctions immunitaires Cellules exprimant des récepteurs aux cytokines Cytokines
9 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Généralités Cytokines Immunité non spécifique Immunité spécifique Réponse immunitaire Innée ou naturelle Polyvalente Distinction globale du soi et du non-soi Non spécifique Immédiate : existe avant le contact Mécanismes humoraux : complément, cytokines Mécanismes cellulaires : macrophages, cellules NK Immunité non spécifique
10 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Généralités Cytokines Immunité non spécifique Immunité spécifique Réponse immunitaire Adaptative ou acquise Distinction fine du soi et du non-soi : Spécifique de l antigène Retardée Mémoire Lymphocytes T : Immunité cellulaire Peptide antigénique - CMH Lymphocytes B : Immunité humorale : Ac Antigènes natifs Immunité spécifique
11 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Généralités Cytokines Immunité non spécifique Immunité spécifique Réponse immunitaire 3 phases Précoce et intermédiaire : immunité innée Tardive : immunité adaptative Reconnaissance Ag Activation Expansion clonale cellules B et T Différenciation en cellules effectrices Education du système immunitaire : lymphocytes mémoire Coopération Immunité innée et adaptative : cellules présentatrices d Ag Lymphocytes B et T : réponse humorale efficace Lymphocytes T CD4+ et CD8+ : réponse cellulaire efficace Réponse immunitaire
12 Plan Immunité Système immunitaire Généralités Cytokines Immunité spécifique Immunité non spécifique Réponse immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse 12
13 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Complément Macrophages Cellules NK Immunité spécifique Immunité et grossesse 13
14 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Protéines plasmatiques Activité révélée par clivages enzymatiques en cascade Importance de sa régulation Fonctions Participe à l opsonisation : phagocytose Lyse osmotique directe : CAM Modulation de l immunité spécifique Le complément
15 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Moelle osseuse Sang : monocytes immatures Tissulaires : macrophages Phagocytose Présentation d antigènes Synthèse Cytokines Protéines du complément Macrophages
16 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Phagocytose Présentation d antigène Macrophages
17 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Lymphocytes non T non B 2 fonctions Cytotoxicité Production de cytokines Différents types en fonction Des molécules exprimées : CD56, CD16 etc. Des cytokines produites Cellules Natural Killer (NK)
18 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Reconnaissance des cellules cibles Soi altéré : Cellules cancéreuses, cellules infectées Non soi Récepteurs activateurs Reconnaissance molécules de surface des cellules pathologiques Récepteurs inhibiteurs (KIR) Molécule CMH-I (KIR) Inhibe l activation Cellules Natural Killer (NK) 18
19 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Complément Macrophages Cellules Natural Killer (NK) Reconnaissance des cellules cibles par les NK 19
20 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Complément Macrophages Cellules NK Immunité spécifique Immunité et grossesse 20
21 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps Complexe Majeur d Histocompatibilité Cellules présentatrices d antigène Lymphocytes T Lymphocytes B Immunité et grossesse 21
22 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Macromolécules immunogènes Epitopes : déterminant antigénique Reconnaissance spécifique Cellules du système immunitaire adaptatif Capables engendrer réponse immunitaire Antigènes
23 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Les immunoglobulines (Ig) Plasmocytes (LB activés) Effecteurs solubles immunité humorale spécifique. 5 types Partie variable (Fab) Liaison à l épitope Partie constante (Fc) Effectrice Anticorps
24 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Fab Neutralisation des toxines bactériennes Inhibition adhésion bactérienne Blocage infectiosité virale Fc Transport des Ac Réponse humorale Phagocytose particules opsonisées Cytotoxicité dépendante du complément Cytotoxicité dépendante des Ac Anticorps
25 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Glycoprotéines de membranes constituant le soi «présentoir» à peptide antigénique Permet la reconnaissance de l antigène par les lymphocytes T Les molécules du complexe majeur d histocompatibilité
26 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Deux classes principales «classiques» I : A, B et C II : DP, DQ, DR Polyallèliques Codominants Polymorphisme : marqueur génétique Gènes HLA «non classiques» de classe I : E, F, G Polymorphisme et expression restreints A C B DR D Q DP Chromosome 6 Les gènes du complexe majeur d'histocompatibilité 26
27 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Ubiquitaires Présentation Peptides endogènes Lymphocytes T CD8+ CMH I non classique : Non ubiquitaire Peu polymorphes HLA G CMH I
28 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Cellules présentatrices d Ag Cellules dendritiques Macrophages Lymphocytes B Présentation Antigènes exogènes Lymphocytes T CD4+ CMH II
29 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B CMH I CMH II Les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité
30 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Toute cellule nuclée présente des antigènes par ses molécules de classe I Cellules présentatrices d antigène «professionnelles» : CPA Les CPA sont capables de présenter via les molécules de classe II aux lymphocytes T CD4+ Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes B Cellules présentatrices d antigène «non professionnelles» LT activés Cellules présentatrices d antigène
31 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Capter l antigène dans le milieu extracellulaire Apprêter l antigène Exprimer l antigène associé aux molécules de classe II du CMH Délivrer des signaux de costimulation Cellules présentatrices d antigène
32 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Lymphocytes B Lymphocytes T Chaque lymphocyte exprime un récepteur de spécificité unique La spécificité de chaque lymphocyte est différente Un lymphocyte // un Ag Cellules de l immunité spécifique
33 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Cellules de l immunité spécifique
34 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B CD8+ Reconnaissance Ag présenté par CMH I Peptides endogènes Deuxième signal activateur Fonction cytotoxique Apoptose Lymphocytes T CD8+ : cytotoxiques (LTc)
35 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B CD4+ Reconnaissace Ag présenté par CMH II Cellule présentatrice d Ag Antigènes exogènes Deuxième signal activateur Régulation réponse immunitaire Synthèse de cytokines 2 classes Th1 Th2 Lymphocytes T CD4+ : helpers, auxillaires (LTh)
36 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Réponse cellulaire Activation Macrophages Lymphocytes Tc Lymphocytes T CD4+ Th1
37 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Réponse humorale Activent les lymphocytes B Lymphocytes T CD4+ Th2
38 Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Antigène Anticorps CMH CPA Lymphocyte T CD8+ Lymphocyte T CD4+ Lymphocyte B Reconnaissance des Ag Natifs Deuxième signal activateur LT helper Réponse humorale Production Ac Plasmocyte Cellule présentatrice d antigène Lymphocytes B 38
39 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 39
40 Plan Immunité Système immunitaire Immunité non spécifique Immunité spécifique Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 40
41 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 41
42 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Pas de contact direct Fœtus Cellules maternelles immunocompétentes Seul contact Cellules trophoblastiques 4 interfaces Les Interfaces fœto-maternelles 42
43 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes SCT / sang maternel CIV Coque CT / décidua CT endovasculaire / sang maternel CT extra-villeux / décidua SCT : syncytiotrophoblaste CT : cytotrophoblaste Les Interfaces immunologiques fœto-maternelles
44 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 44
45 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 45
46 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Zone dʼinteraction au niveau de lʼunité fœto-maternelle Absence dʼexpression antigènes HLA de classe II antigènes HLA de classe I dits classiques (HLA-B et HLA-A) Expression HLA-C Expression HLA classe I non classiques HLA-E, HLA-F et HLA-G. La particularité immunologique du trophoblaste 46
47 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Absence d expression HLA-1 classique : Protégé de la cytotoxicité de LT
48 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Expression HLA 1 non classique : Non reconnu par les NK comme du non soi
49 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes 49
50 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique Cellules Natural Killer Macrophages déciduaux L immunité spécifique Autres mécanismes 50
51 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Cellules NK déciduales Macrophages déciduaux 70% de la population lymphocytaire déciduale Potentiel cytotoxique atténué Sous population de la decidua basalis : dnk dnk : CD56bright / CD16- Phénotype régulateur, non cytotoxique Potentiel cytotoxique conservé : infection virale Coopération cellules trophoblastiques via HLA-G Les cellules Natural Killer déciduales 51
52 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes Cellules NK déciduales Macrophages déciduaux 20 à 30 % des leucocytes déciduaux Macrophages déciduaux voie M2 >M1 Analogie au concept de la réponse Th1/Th2 Phagocytose débris cellulaires Apoptose Th2 Les macrophages déciduaux 52
53 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique Cellules Natural Killer Macrophages déciduaux L immunité spécifique Autres mécanismes 53
54 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique CPA : Co-signal activateur Récepteur lymphocytaire co-signal activateur Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Autres mécanismes 54
55 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Les cellules présentatrices de lʼantigène (CPA) Les cellules dendritiques Les macrophages Présentation les peptides antigéniques aux LT Récepteurs T cellulaire spécifiques (TCR) Association avec les molécules HLA de classe II Les cellules présentatrices d antigène 55
56 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Activation complète LT 2 signaux des CPA signal 1 présentation des antigènes spécifiques sur une molécule HLA signal 2 présentation en présence de molécules costimulantes Le seul premier signal induit une tolérance spécifique Les cellules présentatrices d antigène
57 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Deux signaux nécessaires à l activation des Lymphocytes T Reconnaissance Ag Costimulation délivrée simultanément par CPA
58 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Deux signaux apportés par les cellules CPA Molécules co-stimulantes (B7-1 B7-2) Fixation sur récepteur des lymphocytes T Perception du seul signal 1 Tolérance spécifique Anergie ou apoptose. Cellules déciduales immatures Mauvaises présentatrices des antigènes Expriment peu de molécules costimulantes Signaux co-stimulants 58
59 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Second signal : fixation récepteur sur LT soit stimulatrice comme sur récepteur CD28. soit inhibitrice comme sur récepteur CTLA-4. Expression CTLA-4 préférentielle par LT déciduaux Inhibe activation des LT Augmente activité IDO des CPA liées Cytokines Th2 Récepteur signaux co-stimulants 59
60 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Les cellules T CD4+ sont classifiées selon leurs fonctions et les cytokines quʼelles produisent Les cellules Th1 : Rejet de greffe Pro-inflammatoire Les cellules Th2 : Tolérance greffe Anti-inflammatoire Le paradigme Th1/Th2 60
61 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg La grossesse serait une situation anti-inflammatoire Th2 Progestérone HLA-G Cellules trophoblastiques Cellules déciduales, macrophages etc. Trois périodes Implantation «pro-inflammatoire» Majorité de la grossesse «anti-inflammatoire» Accouchement «pro-inflammatoire» Le paradigme Th1/Th2 61
62 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes CPA Récepteur lymphocytaire co-signal activateur - Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Lymphocytes CD4 + à fonction régulatrice : LTreg 1% des LT CD4+ circulants 20% des LT CD4+ déciduaux Tolérance immunitaire Inhibent lʼactivation et la prolifération de cellules immunitaires encore incompétentes Bloquent les cellules T effectrices activées. Lymphocytes T regulateurs 62
63 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique CPA : Co-signal activateur Récepteur lymphocytaire co-signal activateur Equilibre Th1-Th2 Lymphocytes Treg Autres mécanismes 63
64 Plan Immunité Immunité et grossesse Interface materno-fœtale Le trophoblaste L immunité non spécifique L immunité spécifique Autres mécanismes Indoléamine 2,3-dioxygenase (IDO) Apoptose HLA G Autres 64
65 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Métabolisme du triptophane Acide aminé essentiel pour les LT Enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) tryptophane métabolites Synthèse : Macrophages Cellules dendritiques Cellules trophoblastiques Enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) 65
66 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Lymphocytes T Apoptose Blocage prolifération Induction différenciation Treg Inhibition cytotoxicité cellules NK Enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) 66
67 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Nécrose cellulaire : agent causal externe Rupture de la membrane cytoplasmique Phénomène inflammatoire Apoptose : mort cellulaire programmée Stimulus interne Corps apoptotiques membrane intacte Mécanisme d homéostasie tissulaire Apoptose au niveau de lʼinterface fœtoplacentaire 67
68 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Grossesse : Apoptose mécanisme privilégié Elimination trophoblaste Croissance placentaire Equilibre prolifération / apoptose trophoblaste Phagocytose cellules en apoptose Réponse anti-inflammatoire Induction tolérance immunitaire Apoptose du syncytiotrophoblaste 68
69 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Voie de l apoptose Couple CD95/CD95-L CD95-L : trophoblaste et cellules déciduales CD95 : lymphocytes activés HLA-G induit expression CD95 Apoptose des cellules immunitaires LT et LB activées 69
70 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Cellules NK : bloque leur cytotoxicité CPA Mauvaises présentatrices d Ag Peu de HLA II Peu de molécules costimulantes Phénotype Th2 Lymphocytes T Inhibe la prolifération des LT CD4+ Inhibe la cytotoxicité des LT CD8+ Participe au remodelage vasculaire HLA G 70
71 Interfaces Trophoblaste Immunité non spécifique Immunité spécifique Autres mécanismes IDO Apoptose HLA G Autres Molécules «immunotolérantes» Galectine HCG Régulation de l activation du complément Trophoblaste CD55 - CD46 - CD59 Mais encore
72 Conclusion Fœtus : Greffe semi-allogénique tolérée Pas de paralysie du système immunitaire maternel Tolérance active dirigée en particulier par le trophoblaste «acceptation temporaire du fœtus» 72
73 Conclusion Zone de contact réduite au trophoblaste Trophoblaste profil HLA protecteur Cellules et microenvironnement Induction immuno-tolérance Induction remodelage tissulaire Mise en défaut de ces mécanismes avortements ou pathologies gravidiques 73
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