Les nouvelles thérapies étaient les stars de cet ASCO 2007,

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1 Mélanome métastatique New drugs Metastatic melanoma M. Saghatchian d Assignies* Les nouvelles thérapies étaient les stars de cet ASCO 2007, et l on voit enfin aboutir sur le plan clinique cette stratégie de ciblage thérapeutique en développement depuis plusieurs années. L innovation et le progrès proviennent maintenant du positionnement stratégique de ces drogues, tant dans les indications tumorales que dans les associations ou séquences utilisées, et de l exploration de nouvelles cibles. Les différentes études présentées dans ce chapitre illustrent ces tendances : Positionnement innovant de nouvelles drogues dans le mélanome. Exploration de nouvelles cibles comme les HDAC (histones désacétylases) et l IGF-R (insulin-like growth factor receptor). Positionnement innovant de drogues ayant de nouvelles cibles, comme les inhibiteurs d intégrines dans les tumeurs cérébrales. MÉLANOME Tableau I. Mélanome avancé : étude DTIC ± sorafénib. DTIC + placebo n = 50 DTIC + sorafénib n = 51 Réponses objectives (réponses complètes NS + réponses partielles) Bénéfice clinique (RO + stabilisations) NS Progressions Taux de progression à 6 mois 20 % 41 % Médiane de temps jusqu à progression 11,7 semaines 21,1 semaines p = 0,039 Médiane de survie sans progression 11,7 semaines 21,1 semaines p = 0,068 Médiane de survie globale (analyse intermédiaire) 45,6 semaines 51,3 semaines NS p Le mélanome au stade avancé est une cible de choix pour les nouvelles drogues compte tenu des faibles possibilités thérapeutiques et de la physiopathologie propres à ces tumeurs. L étude la plus intéressante de cet ASCO 2007 dans cette indication est l étude de phase II randomisée comparant la dacarbazine (DTIC) associée au sorafénib à la dacarbazine seule chez des patients présentant un mélanome avancé (McDermott DF, abstract 8511). Le sorafénib est un inhibiteur multicible de kinase anti-vegfr-1, -2, -3, PDGFR-α, -β et Raf. Il s agit d une étude multicentrique en double aveugle comparant dacarbazine-sorafénib à dacarbazine-placebo en première ligne métastatique. Les patients étaient traités par dacarbazine mg/m² tous les 21 jours + placebo oral ou sorafénib 400 mg deux fois par jour tous les jours jusqu à progression ou intolérance au traitement. Au total, 101 patients ont été inclus (dont 51 dans le bras avec sorafénib). Les données d efficacité sont résumées dans le tableau I. La figure 1 montre les courbes de temps jusqu à progression dans chaque bras. L association avec le sorafénib apporte donc un gain non significatif en termes de survie sans progression, mais significatif en termes de temps jusqu à progression, de 9,4 semaines (3 à 5 mois), * Comité de pathologie mammaire, Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Temps jusqu'à progression (survie) 1 0,75 0,50 0,25 Sorafénib + DTIC (n = 36) Médiane : 21,1 semaines (IC 95 : 16,0-28,0) Placebo + DTIC (n = 40) Médiane : 11,7 semaines (IC 95 : 6,1-17,9) Hazard-ratio = 0,619 (p = 0,039) Jours depuis la randomisation Figure 1. Survie en temps jusqu à progression dans l étude DTIC ± sorafénib. sans bénéfice toutefois en termes de survie globale. Les toxicités (grade 3 ou plus) comprenaient essentiellement, dans le bras avec sorafénib, des cas de neutropénies (33 %), de thrombopénies (35 %), d accidents thromboemboliques (6 %), d hypertension (8 %), d hémorragies cérébrales (8 %, les trois quarts étant survenues chez des patients présentant de nouvelles métastases cérébrales). Cette association, dont la tolérance reste acceptable, représente sans doute une véritable avancée thérapeutique, même si l étude n est pas positive en termes de survie globale. En effet, avec une médiane de survie globale de 11,1 mois, l étude avait une puis- 273

2 sance de 20 % pour détecter une différence de 5 mois de survie, l analyse en survie étant encore une analyse intermédiaire. Il faut cependant noter que l étude de phase III randomisée comparant l association paclitaxel-carboplatine avec ou sans sorafénib présentée lors de la même session est en revanche négative (Agarwala SS et al., abstract 8510). Dans cette étude, il s agissait toutefois de patients en deuxième ligne métastatique après une première ligne de traitement par dacarbazine ou témozolomide. Cette grande étude de 270 patients randomisés n a pas permis de montrer de différence en termes de survie sans rechute ou de taux de réponse objective (11 % versus 12 %). La question de l efficacité de cette association reste cependant pertinente, et une grande étude de phase III, cette fois-ci menée en première ligne (à l instar de l étude dacarbazine-sorafénib), est en cours. Sur le terrain de l adjuvant, deux études de phase III sur l interféron alpha chez des patients atteints de mélanome à haut risque de rechute rapportent des résultats positifs. L étude EORTC 18991, présentée par A.M. Eggermont, est la plus grande étude adjuvante jamais réalisée dans cette indication. Elle comparait l interféron pégylé (PEG-IFN) [induction à 6 μg/ kg/ semaine par voie s.c. pendant 8 semaines suivie d un traitement de maintenance à 3 μg/kg/semaine par voie s.c. pendant 5 ans] à une surveillance sans traitement (standard actuel) chez des patients atteints de mélanome de stade III. Une stratification selon différents facteurs pronostiques permettant une analyse en sous-classes était prévue. L avantage du PEG-IFN est son profil de tolérance permettant des administrations prolongées. Cette étude a porté sur patients avec un suivi médian de 3,8 ans. Les résultats sont positifs en termes de survie sans rechute (locale et métastatique). En revanche, les données en termes de survie sans rechute métastatique à distance et de survie globale ne sont pas significatives (tableau II). Tableau II. Mélanome adjuvant : survie dans l étude EORTC Survie sans rechute Survie sans rechute métastatique Survie globale Surveillance PEG-IFN Surveillance PEG-IFN Surveillance PEG-IFN Taux à 4 ans (%) Médiane (années) 2,1 2,9 3,0 3,8 Non atteinte p 0,01 0,11 0,78 Non atteinte Cependant, les résultats pour le sous-groupe de patients N1 (43 % des patients) sont positifs en termes de survie sans rechute et de survie sans rechute métastatique. La compliance au traitement a été médiocre, avec 251 patients (40 %) qui ont arrêté le PEG-IFN pour toxicité, celle-ci comprenant essentiellement l asthénie (15 %), l hépatotoxicité (10 %) et le syndrome dépressif (6 %). Au total, en incluant les arrêts pour toxicité et/ou progression, 23 % des patients ont reçu le traitement pendant une durée de 4 à 5 ans. Ce traitement semble donc surtout bénéficier aux patients présentant un envahissement ganglionnaire microscopique (ganglion sentinelle positif). Une autre étude de phase III (Gogas H et al., abstract 8505) présentée pendant cet ASCO 2007 comparait dans la même indication le bénéfice clinique de 4 semaines d IFN à haute dose en traitement d induction à un an d IFN à haute dose. Cette étude montre que les 4 semaines de traitement d induction i.v. peuvent être aussi efficaces que le traitement standard sous-cutané pendant un an, avec une meilleure compliance au traitement (94 % versus 69 % des patients ont pu recevoir la totalité de leur traitement). Cependant, il faut noter que l IFN dans le bras un an était sous-dosé par rapport au standard habituel. INHIBITEURS DE HSP Hsp 90 est la protéine chaperonne nécessaire au remodelage des protéines en cas de stress cellulaire et à la maturation des protéines impliquées dans la signalisation intracellulaire. L inhibition de Hsp 90 par le 17-AAG induit la dégradation dans le protéasome des molécules clientes comme HER2, Raf, Akt ou les récepteurs stéroïdiens. La tanespimycine (17-AAG/KOS 953) est un antibiotique inhibiteur de Hsp 90 dont le développement se poursuit depuis plusieurs années et qui compte actuellement parmi les drogues les plus prometteuses de cette classe. Les premières études en monothérapie montraient un bon profil de tolérance, mais une efficacité antitumorale limitée. Plusieurs nouvelles études intéressantes avec cette drogue dans diverses associations et dans des situations cliniques variées (tableau III) ont fait l objet de présentations orales cette année. L étude de phase I en association au sorafénib (Vaishampayan UN et al., abstract 3531) dans diverses tumeurs solides a inclus 19 patients (cette étude du National Cancer Institute est Tableau III. Études d association avec le 17-AAG (tanespimycine). Schéma 17-AAG Drogue associée Tumeurs Toxicité Efficacité > 300 mg/m2 i.v. 3 h J1, J8, J15 J1 = J mg/m2 i.v. 1 h J4, J8, J11 J1 = J21 i.v. 2 h J1, J8 J1 = J21 Sorafénib p.o. 400 mg x 2 Bortézomib i.v. directe 0,7-1,3 mg/m 2 Irinotécan i.v. 30 mn 100 mg/m2 Rein Côlon Mélanomes Myélomes réfractaires ou en rechute post-bortézomib Tumeurs solides Tolérance bonne DLT non atteinte Thrombopénie G3 (16 %) Nauséesvomissements Diarrhées Embolie pulmonaire 1 RP 6 stabilisations Réponses même chez les patients réfractaires Pancréas Sein TNE haut grade 274

3 encore ouverte). Le rationnel pour l association est de combiner une action anti-vegf à une action intracellulaire en aval par l inhibition de Raf-kinase. Le sorafénib était administré à la dose conventionnelle de 400 mg deux fois par jour, et le 17-AAG était ensuite ajouté deux semaines après à doses progressivement croissantes (à partir de 300 mg/m² i.v. en 3 heures à J1, J8 et J15 tous les 28 jours). Différents types de tumeurs ont été traités (dont 6 cancers du rein à cellules claires, 1 cancer papillaire du rein, 4 cancers colorectaux et 3 mélanomes). Il y a eu au total une réponse partielle et 6 stabilisations, l ensemble du traitement étant par ailleurs bien toléré et la DLT non atteinte. L équipe du Dana Farber Cancer Institute (Richardson PG et al. abstract 3532) a mené une étude de l association au bortézomib (Velcade ) dans le myélome. Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome 26S qui est responsable de la dégradation des protéines sur lesquelles est fixée l ubiquitine. La voie ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans l organisation du renouvellement des protéines spécifiques. L inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l intérieur de la cellule, entraînant la mort de la cellule cancéreuse. Le bortézomib est actuellement indiqué dans le traitement du myélome en troisième intention. Les études précliniques suggèrent une synergie potentielle entre les inhibiteurs de Hsp 90 et les inhibiteurs du protéasome. Dans cette étude, la tanespimycine (17-AAG) était administrée en perfusion d une heure à J1, J4, J8 et J11 tous les 21 jours à la suite du bortézomib injecté en i.v. directe. Au total, 49 patients ont été inclus dans 7 cohortes de doses (tanespimycine mg/m² ; bortézomib 0,7-1,3 mg/m²). Dans la dernière cohorte de traitement (tanespimycine 340/ bortézomib 1,3 mg/m²), les effets secondaires les plus fréquents étaient : diarrhée (42 %), nausées (32 %), vomissements (26 %), augmentation des enzymes hépatiques AST/ALT/phosphatases alcalines (26 %/21 %/21 %), myalgies (16 %) et confusion (16 %). La seule toxicité de grade 3 était la thrombopénie (16 %). Des réponses ont été observées chez des patients naïfs de traitement par bortézomib ou prétraités ou même réfractaires au bortézomib (27 % de réponse objective observée pour ces patients). Dans l étude du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Tse AN et al., abstract 3533), la molécule a été associée à l irinotécan, inhibiteur de la topo-isomérase I, avec lequel son action est synergique. Dans cette étude de phase I, les patients recevaient l irinotécan en perfusion de 30 minutes suivi du 17-AAG administré en 2 heures une fois par semaine pour 2 semaines tous les 21 jours. Des biopsies tumorales post-traitement étaient par ailleurs réalisées. L étude a inclus 22 patients présentant des tumeurs variées. Les toxicités dose-limitantes sont apparues chez 4 patients aux doses de 100 mg/m² d irinotécan et de 375 mg/m² de 17-AAG : nausées, vomissements, diarrhée et embolie pulmonaire. Il n y avait pas d interaction pharmacocinétique entre les deux molécules. Il y a eu quelques réponses mineures chez des patients n ayant pas reçu préalablement d irinotécan et présentant des cancers du pancréas (2), du sein (1), et des tumeurs neuro-endocrines de haut grade (1). La dose recommandée en phase II est de 100 mg/m² d irinotécan et de 300 mg/m² de 17-AAG. INHIBITEURS DE HDAC Les inhibiteurs des histones désacétylases (HDACi) appartiennent à une classe thérapeutique à part dont le développement est particulièrement intéressant en hématologie avec, récemment, des études prometteuses dans les tumeurs solides. Le vorinostat est la première de ces molécules à avoir été commercialisée aux États-Unis dans les lymphomes T cutanés (en octobre 2006). Ces molécules permettent l acétylation des histones, la relaxation de la structure chromatinienne et ainsi la réactivation des gènes régulateurs du cycle cellulaire (en particulier des gènes suppresseurs de tumeurs anormalement réprimés dans les cellules tumorales). On parle dans ce cas de ciblage thérapeutique épigénétique. Plusieurs molécules sont à l étude et se distinguent essentiellement par l inhibition plus ou moins sélective des différents isotypes d HDAC. Le MGCD0103 est un inhibiteur sélectif de certains isotypes (HDAC1, 2, 3 et 11) et fait cette année une apparition remarquée dans la maladie de Hodgkin (déjà présenté en 2006 en phase I de tumeurs solides). Dans l étude de phase II présentée en session orale (Younes A et al., abstract 8000), parmi les 20 patients évaluables, tous préalablement multitraités pour un lymphome hodgkinien en rechute (et pour certains ayant progressé lors de toutes les lignes précédentes), le MGCD0103 en monothérapie était administré par voie orale à 110 mg 3 x/semaine pendant 4 semaines. Le traitement a permis de contrôler la maladie dans 45 % des cas, avec 40 % de réponses objectives (réponses complètes et réponses partielles)! L efficacité a été évaluée chez 22 patients, permettant d obtenir deux réponses complètes (10 %), 6 réponses partielles (30 %), 1 stabilisation de plus de 6 mois (5 %), 8 stabilisations de moins de 6 mois (40 %) et 3 progressions (15 %). Le traitement est par ailleurs extrêmement bien toléré, les nausées et la fatigue étant les effets indésirables les plus gênants (toxicités de grade 3 : asthénie [2 %], thrombopénie [10 %], toxicités de grade 1-2 les plus fréquentes : nausées, vomissements, diarrhée, dyspnée, asthénie, anorexie, perte de poids). Il s agit donc là d un nouvel espoir, dans une maladie globalement de bon pronostic, mais dont les formes réfractaires ou en rechute constituent encore un défi thérapeutique. Le LBH589 est le nouvel inhibiteur d HDAC qui agit sur les classes I, II et IV, comme le vorinostat. Il a été évalué dans une étude de phase I (Prince HM et al., abstract 3500) dans les tumeurs solides et les lymphomes non hodgkiniens, en particulier T cutanés. Le traitement était administré trois fois par semaine par voie orale, et des lymphocytes périphériques étaient prélevés afin d évaluer l état d acétylation des histones après traitement (par Western-Blot). 275

4 Au total, 32 patients ont été traités, présentant : lymphome T cutané (10), cancer du rein (6), mélanome (6), cancer de la prostate (4), carcinome hépatocellulaire (1), rhabdomyosarcome (1), mésothéliome (1), cancer du côlon (1), cancer de la vessie (1) et cancer de la parotide (1). Les patients ont reçu des doses de 15 mg (3), 20 mg (19) et 30 mg (10). Les toxicités correspondaient à celles habituellement retrouvées avec cette classe pharmaceutique, soit, pour les toxicités doselimitantes (30 mg) : thrombopénie, diarrhée ; pour les toxicités de grade 3-4 : asthénie (5 %), thrombopénie (21 %). Les toxicités les plus fréquentes étaient : nausées-vomissements, diarrhée, asthénie, anorexie, œdème. Au total, ECG ont été réalisés, retrouvant un allongement du QTcF de 503 m/s chez un seul patient, survenant de façon spontanément résolutive et isolée. L acétylation des histones a été mise en évidence à partir de la dose de 20 mg chez plus de 50 % des patients à 72 heures après traitement. La pharmacocinétique était linéaire entre 15 et 30 mg. Les réponses ont été notables, en particulier dans les lymphomes T cutanés, avec deux réponses complètes, quatre réponses partielles et deux stabilisations. Des stabilisations ont également été obtenues dans les tumeurs solides : cancer du rein, 2 patients (3,5 et 7 mois) ; mélanome, un patient (4 mois) ; mésothéliome, un patient (2,5 mois) ; parotide, un patient (5 mois). INHIBITEURS DE L Le récepteur de l IGF-I (insulin-like growth factor 1) et ses ligands ont été impliqués dans de nombreux types de cancers (cancer du sein, de la prostate, du côlon, du poumon, de la thyroïde, glioblastomes, etc.). Ces cancers sont souvent associés à une surexpression et/ou à une suractivation du récepteur de l IGF-I, ainsi qu à une production anormale de ses principaux ligands (IGF-I et IGF-II). IGF- I et IGF-II sont présents dans la circulation sanguine, mais également exprimés localement dans le tissu tumoral. La biodisponibilité de ces ligands est régulée par la famille des IGF binding proteins (IGFBPs1-6). La figure 2 montre le schéma de régulation de la sécrétion de ces molécules. Le récepteur de l IGF-I () fait partie de la famille du récepteur de l insuline (InsR), avec lequel il présente 60 % d homologie. La liaison du ligand à son récepteur induit l activité tyrosine kinase du récepteur envers des substrats intracellulaires. L InsR et l partagent plusieurs substrats et plusieurs voies de signalisation (voie de MAP kinases, voie PI3-kinase/ PKB, etc.). L est généralement considéré comme un récepteur contrôlant la croissance cellulaire, alors que l InsR est plutôt considéré comme un récepteur contrôlant le métabolisme énergétique. Cependant, les effets biologiques induits par ces récepteurs ne sont pas toujours clairement distincts : l a des effets métaboliques importants, alors que l InsR a, pour IGFBP-3 GHRH Hypothalamus Somatostatine Hypophyse Hormone de croissance (GH) Récepteur GH Foie IGF-I Cellules cibles Figure 2. Régulation de la sécrétion des IGF. Insuline Métabolisme IGF-II InsR-B InsR-A InsR-A/ IGF-I InsR-B/ Endocrine IGF-II Paracrine IGF-I, IGF-II Autocrine IGF-I, IGF-II sa part, des effets bien documentés sur la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaire (figure 3). Il apparaît en outre que le récepteur de l insuline peut lui aussi jouer un rôle important dans certains processus de cancérogenèse. Enfin, dans plusieurs tissus a été mise en évidence la présence d hétérodimères IR/ qui ont des effets biologiques se rapprochant plutôt de ceux de l. Ces hétérodimères semblent jouer un rôle majeur dans la signalisation par l IGF-I dans certaines lignées dérivées de cancers du côlon, dans les cancers de la thyroïde et dans les cancers du sein. De nombreuses molécules ciblant le récepteur de l IGF-I sont en développement : il s agit soit d inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur, soit d anticorps monoclonaux, le développement de ces derniers étant plus avancé, avec de nombreuses molécules actuellement en étude de phases I et II. Le CP est un anticorps monoclonal humain IgG2 ciblant l, avec une spécificité élevée. Lorsque l anticorps se fixe, il induit une internalisation et une dégradation du récepteur. Figure 3. Ligands et récepteurs. Prolifération Métastases Survie IGF-IIR 276

5 Plusieurs études de phase I avaient montré son bon profil de tolérance. Il a été présenté cette année dans une étude de phase II (Karp DD et al., abstract 7506) randomisée, non comparative, en association au paclitaxel (T) et au carboplatine (C) versus TC seul dans les cancers du poumon non à petites cellules de stades IIIB, IV ou en rechute, chez des patients n ayant jamais reçu de chimiothérapie. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:1 et recevaient : T (200 mg/m²), C (ASC 6) et inhibiteur de IGF-1R (I) [10 mg/kg], ou TC seul toutes les 3 semaines pour 6 cycles. Les patients répondeurs ou stables après 6 TCI pouvaient continuer à bénéficier de l anticorps seul jusqu à progression. Les patients progressant sous TC seul pouvaient bénéficier de l anticorps seul ou en association au TC, selon l appréciation de l investigateur. Une analyse intermédiaire a été réalisée après inclusion de 73 patients (48 dans le bras TCI ; 25 dans le bras TC). Le traitement par TCI était bien toléré, avec comme toxicité de grade 3/4 : hyperglycémie (20 % TCI, 10 % TC), asthénie (15 % TCI, 8 % TC), neutropénie (13 % TCI, 20 % TC) et neuropathie (10 % TCI, 4 % TC). Les taux de réponse étaient élevés (RO) : 22 patients sur 48 dans le bras TCI (46 %) et 8 patients sur 25 dans le bras TC (32 %). De plus, dans le bras TCI, 14 des 27 patients (52 %) présentant des adénocarcinomes ont répondu au traitement. Par ailleurs, l un des 4 patients ayant reçu l anticorps seul après progression sous TC a répondu au traitement. Cette classe thérapeutique est donc pleine de promesses et l essai va être poursuivi. SYSTÈME NERVEUX CENTRAL On n y croyait plus et, pourtant, c est dans cette tumeur particulièrement difficile à traiter que les nouvelles thérapies sont en train de changer l histoire de la maladie. La piste des antiangiogéniques devient la route de l espoir avec plusieurs essais thérapeutiques montrant l efficacité de ces traitements dans les gliomes malins. Les antiangiogéniques semblaient intéressants dans cette indication compte tenu des fortes concentrations de récepteur au VEGF retrouvées dans ces tumeurs comme facteur de mauvais pronostic. La stratégie étant d associer ces molécules à la chimiothérapie pour potentialiser leur efficacité, le choix de la chimiothérapie n était pas simple dans cette indication. Parmi les drogues existantes, l irinotécan, inhibiteur de la topoisomérase 1, a une faible activité dans les gliomes malins et, surtout, une excellente pénétration à travers la barrière hématoméningée. Le bévacizumab a donc été testé en association à l irinotécan dans un essai de phase II chez des patients atteints de gliome malin en rechute et préalablement traités par radiothérapie et témozolomide (Goli KJ et al., abtract 2003). Les patients (au total 68, dont 35 présentant des tumeurs de grade IV et 33 des tumeurs de grade III) ont été traités au sein de deux cohortes testant deux schémas thérapeutiques différents. La première cohorte de 32 patients comportait un schéma d administration tous les 15 jours d irinotécan associé au bévacizumab. La seconde cohorte recevait l irinotécan en hebdomadaire associé au bévacizumab toutes les 3 semaines. Le traitement était bien toléré, avec seulement une hémorragie cérébrale après 10 cycles de traitement. Il y a eu 8 complications thromboemboliques, dont 2 décès. Le taux de réponse au traitement a été impressionnant : 59 % de réponse (38 réponses partielles et 2 réponses complètes!). Ces taux de réponses se traduisent, dans les tumeurs de grade IV et de grade III respectivement, par une survie sans progression de 23 semaines et 42 semaines et une survie globale de 40 semaines et 60 semaines. Le bras optimal de traitement était le bras de traitement tous les 15 jours. Ces données d efficacité de la stratégie antiangiogénique dans cette indication semblent par ailleurs confirmées par les études à un stade plus précoce de développement d une nouvelle molécule, le cilengitide (EMD121974), un inhibiteur des intégrines αvβ3 et αvβ5. Ces molécules ont plusieurs modes d action : action antiangiogénique ; action antitumorale ; synergie avec les agents alkylants ; action sur les vaisseaux tumoraux qui expriment les intégrines αvβ3 et αvβ5 ; action sur les glioblastomes qui expriment les intégrines αvβ3 ; action en association à la radiothérapie qui induit l expression des intégrines. La molécule a été testée en association avec le témozolomide et la radiothérapie concomitante (équipe de R. Stupp à Lausanne, étude de phase I/IIa), et les taux de survie sans progression à 6 mois sont encourageants par rapport à ceux des séries historiques. Une étude américaine de phase II a également évalué la molécule en monothérapie après rechute chez des patients préalablement traités par radiothérapie et témozolomide : des stabilisations prolongées sous traitement chez certains patients témoignent de son efficacité potentielle. La voie des antiangiogéniques dans cette indication semble donc bien tracée. 277