Tabac, cannabis et foie

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1 Tabac, cannabis et foie Introduction L imact des facteurs environnementaux au cours des héatoathies chroniques aété étudié de façon inégale. En effet, si le rôle néfaste de l alcool est largement établi, que ce soit en tant qu agent causal ou de facteur de co-morbidité,l influence éventuelle du tabagisme ou de l usage de cannabis, est longtems restée indéterminée, alors même que laconsommation de ces substances est largement réandue. Ainsi, armi les adultes de ans, 29% des ersonnes interrogées sont des fumeurs quotidiens,avec toutefois une nette diminution de la révalence avec l âge [1]. Si larévalence dutabagisme décroît avec les mesures gouvernementales successivement mises en lace deuis la loi Evin, il n en est as de même concernant le cannabis, dont l usage augmente en France,comme dansle reste de l Euroe avec une révalence de consommateurs réguliers atteignant 6,3%de18à25 ans et 1,3%de18à 44 ans [2]. Unnombrecroissantd étudessuggère aujourd huiquetabac etcannabissont des facteurs de co-morbidité àrendre en considération dans la rise en charge globale du atient atteint d héatoathie chronique. Cestravaux serontdécrits arèsunbref rael sur la hysioathologie de la fibrogenèse au cours des héatoathies chroniques. Mécanismes de la fibrogenèse au cours des héatoathies chroniques La fibrogenèse héatique est caractérisée ar l accumulation d une matrice extracellulaire decomosi- tion altérée dansle arenchyme héatique qui désorganise rogressivement l architecture dulobule [3]. Elle résulte d un rocessus de cicatrisation tissulaire exagérée qui associe une augmentation de synthèse des comosants matriciels et une faillite des mécanismes normaux de dégradation de ces molécules. La fibrogenèse est déclenchée en réonse àune agression chronique dufoie, généralement à l origine d une activité nécrotico-inflammatoire qui atteint de façon rédominante les héatocytes (alcool, virus, syndrome dysmétabolique) mais également les cellules biliaires (cirrhose biliaire rimitive,cholangitesclérosante). Les cellules étoilées du foie et les myofibroblastes des esaces ortes jouent un rôle crucial dans ce hénomène. Sous l action de cytokines roduites ar les cellules de la réaction inflammatoire, ces cellules subissent un rocessus de transformation hénotyique enmyofibroblastes caractérisé notamment ar des roriétés mitogéniques accrues conduisant à leur accumulation dans les zones de nécrose, ainsi que ar la roduction des rotéines constituant la fibrose et de molécules bloquant la dégradation de cette fibrose [3]. Tabac et foie Imact sur la fibrose De nombreux arguments sont en faveur d un rôle rofibrogénique du tabac dans différents organes. Ainsi, au-delà de l imact bien connu sur l athérosclérose, il aété montré une relation significative entre tabagisme et rogression de lafibrose au cours de la néhroangiosclérose [4]. Tirés àart :P r Ariane Mallat, Service des maladies de l Aareil Digestif, Hôital Henri- Mondor, 51, avenue dumaréchal de Lattre de Tassigny, Créteil cedex. Ariane MALLAT, Sohie LOTERSZTAJN, Ch. HEZODE (Créteil) La relation entre usage du tabac et héatoathie chronique ainitialement été évoquée dans 3études montrant que letabagisme est un facteur rédictif indéendant de cirrhose d origine alcoolique [5, 6] ou virale B[7]. Une étude rétrosective monocentrique française ultérieure, menée chez 310atients atteints d héatite chronique C, aobservé une relation significative entre laconsommation de tabac etla sévéritédela fibroseà l examen histoathologiquedufoie [8].En analyse multivariée, un tabagisme suérieur à15 aquets-années et une consommation quotidienne d alcool suérieureà40g/jétaientdesfacteurs rédictifs indéendants de la sévérité de la fibrose, de même que l âge àla biosie et le sexe masculin. Toutefois, la relation entre fibrose ettabac disaraissait lorsque lescore d activité était inclus dans l analysemultivariée. Ce résultat est en faveur d un effet indirect du tabac sur la rogression de la fibrose,lutôtlié àune augmentation de l activité ro-inflammatoire qu à uneffet direct sur les cellules fibrogéniques. Deux autres travaux récents aortent également des arguments en faveur d uneffet roinflammatoiredu tabac au cours de l héatite chronique C. Une grande étude éidémiologique chinoise dans une région à forte révalence duvhb et du VHC a évaluélesfacteurs rédictifs d élévation de l activité sérique destransaminases chez les sujets ayant une héatoathie chronique virale [9]. En analyse multivariée,une consommation habituelle d alcool et untabagisme quotidien suérieur àunaquet étaient les deux facteurs rédictifs indéendants d augmentation de l activité de l ALATchez 121

2 Nous avons ar ailleurs étudié l imact de la consommation de cannabis sur la sévérité de la fibrose dans une cohorte deatients atteint d héatite chroniquec[22].deux cent soixantedix atients consécutifs atteints d héatite C, non traitée et de durée déterminée ont été inclus dans cette étude. Un questionnaire standardisé a ermis d estimer les consommations d alcool,de tabac etde cannabisdurant la ériode d exosition au virus. Les atients ontété classés en trois groues selon leur consommation de cannabis:non fumeurs (51%),fumeurs occasionnels(moinsd unjoint/jour):17%) et fumeurs quotidiens ( 1joint/jour). La fibrose a été évaluée selon le score en 5 stades de Metavir. Deux critères de jugementontété retenus :lavitesse de rogression de lafibrose définie ar le raort entre le stade de fibrose et la durée estimée de la maladie, et la sévérité dela fibrose (F 3). En anales sujets ayant une héatite chroniquec.ilfaut toutefois souligner que ladurée dutabagisme n étaitasrise en comte dans ce travail. C. Hezode etal. ontévaluél imactdutabagisme sur les lésions histologiques du foie chez 244 atients atteints d héatite chronique C. Le tabagisme aaraissait comme un facteur rédictif indéendant de la sévérité del activité nécrotico-inflammatoire. Toutefois, alors qu il existait une relation entre sévéritédel activitéhistologiqueetde la fibrose, le tabagisme n était as associé àla sévérité delafibrose en analyse multivariée. L imact du tabac sur la fibrogenèse vientégalementd être misen exergue au cours de la cirrhose biliaire rimitive [10] dans untravail rétrosectif dans 2 cohortes indéendantes de atients montrant un risque relatif de 13,3 de fibrose avancée chez les maladesayantun antécédentde tabagisme 10 aquets-années. Enrésumé,bien quecesétudessoulèvent des critiques méthodologiques, notamment en raison de leur caractère fréquemment rétrosectif, les résultats sont dans l ensemble convergents et suggèrent que letabac accélère l évolution de la fibrose au cours des héatites chroniques Cet de la cirrhose biliaire rimitive. Les mécanismesmisen jeu,effetrincialement indirectroinflammatoireet/oudirect sur la fibrogenèse restent indéterminés. Parmi les hyothèses àexlorer, euvent être évoqués une augmentation de la roduction de cytokines roinflammatoires [11], un imact du stress oxydant induit ar le tabac [12], ou encore lerôle de l insulino-résistancedéterminée arl usage dutabac [13]. Il reste également àdéterminer si cet imact délétère dutabac est général àl ensemble deshéatoathies chroniques. Imact sur la carcinogenèse héatique Le rôle dutabac dansla carcinogenèse est bien établi our de nombreuses tumeurs. Des études de cohortes ou cas-témoins suggèrent que l usage de tabac est également unfacteur rédictif indéendant de carcinome héato-cellulaire,notammentchezles sujets atteints d héatoathies chroniques virales, avec un risque relatif de CHC variant 1,5 à 7 chez les fumeurs [14-17].Ceteffetourraitêtre notamment lié àl accumulation dans le foie d adduits de 4-aminobihényl, un carcinogène résentdanslafumée de cigarette [18]. Cannabis et foie Le système endocannabinoïde Le cannabis (Marijuana, Cannabis sativa )exercedenombreux effets biologiques ar l intermédiairedelus de 60 cannabinoïdes, dont le 9 tetrahydrocannabinol (THC) est le chef de file. Cescomosésagissentarl intermédiaire de2réceteurs, CB1 etcb2, identifiés il yaune dizaine d années. Des études lus récentes ont identifié les ligands endogènes de ces réceteurs quiformentlafamille desendocannabinoïdes [19]. Le réceteur CB1, rincialement exrimé dans le système nerveux central,est resonsable des effets sychotroes du cannabis. Il exerce également des effets analgésiques, antiémétiques et orexigènes qui ont conduit àl arobation d un dérivé synthétique duthc, le dronabinol (Marinol ) dans le traitement des vomissements chimio-induits et de l anorexie au stade de Sida, et d un extraitde CannabisSativaL. (Sativex ) comme antalgique aucours de lasclérose enlaques. Le réceteur CB2, rincialement exrimé dans les cellulesdusystème immunitaire,ades effets immunomodulateurs et antiinflammatoires [19]. Les travaux récents montrent que ces réceteurs sont exrimés dans la luart des tissus et interviennent dans de très nombreux rocessus hysioathologiques,ouvrantainsilavoie à de nouvellesarochesthéraeutiques. Le rimonabant, un antagoniste sélectif de CB1 vientainsi d obtenirun avis favorable de l agence euroéenne du médicament dans le traitement du suroids et du syndrome cardiométabolique. Imact du cannabis sur la fibrogenèse héatique Nous avons récemment montré que l exression des réceteurs CB1 et CB2 est très fortement augmentée dans le foie de cirrhose,en articulierdansles cellulesfibrogéniques(myofibroblastes héatiques) [20, 21]. Ces observations nous ont incité àétudier le rôle du système endocannabinoïde dans la fibrogenèse héatique. Dans unremier tems, nous avons étudié l imact sélectif des réceteurs CB1 et CB2 dans deux études exérimentales chez la souris. Nous avons démontréquel inactivation génétique du réceteur CB1 ou l administration de rimonabant réduisent la rogression de la fibrose, dans 3modèles exérimentaux, en diminuant l accumulation des myofibroblastes héatiques induite ar l agression chronique du foie [21]. Ces résultats démontrentl effetrofibrogéniquede CB1 au cours de la fibrogenèse héatique. Al inverse, l étude de la fonction du réceteur CB2 adémontré que ce réceteur exerce un effet antifibrogénique lié àune stimulation de l aotose des myofibroblastes héatiques [20]. 122

3 lyse multivariée, la consommation quotidienne de cannabis était un facteur rédictif indéendant de fibrose sévère oude vitesse raide de rogression de lafibrose. Une étude américaine récente confirme ces observations [23]. Ces résultats sont en accord avec les données exérimentales démontrant les roriétés rofibrogéniques du réceteur CB1 etdoivent inciter à recommander aux atients infectés ar le virus Cde s abstenir d un usage régulierde cannabis.l ensemble de ces travaux ouvre des ersectives théraeutiquesnouvellesetinviteàévaluer l effetantifibrosantdurimonabantau cours des héatoathies chroniques. RÉFÉRENCES 1. Guilbert P, Gautier A, Beck F, Peretti- Watel P, Wilquin JL, Léon C, Legleye S, et al. Tabagisme: estimation de la révalencedéclarée. Baromètresanté, France, BEH 2005; Beck F, Peretti-Watel P, Legleye S: Droguesillicites:ratiquesetattitudes. In: Guilbert P, Baudier F, Gautier A, eds. Baromètre Santé Vanves: CFES, 2001; Lotersztajn S, Julien B, Teixeira-Clerc F, Grenard P, Mallat A. Heatic fibrosis: molecular mechanisms and drug targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: Johnson DW.Evidence-based guide to slowing the rogression of earlyrenal insufficiency. Intern Med J2004; 34: Klatsky AL, Armstrong MA. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. Am J Eidemiol 1992; 136: Corrao G, Leore AR, Torchio P, Valenti M, GalatolaG, D AmicisA, AricoS, et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumtion. Acase-control study. Provincial Grou for the Study of ChronicLiver Disease. Eur JEidemiol 1994; 10: Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, Chu CM, Lin DY, Chen CJ, LiawYF.Prosective studyof heatocellularcarcinomaand liver cirrhosis in asymtomatic chronic heatitis Bvirus carriers. Am J Eidemiol 1997; 145: Pessione F, Ramond MJ, Njaoum C, Duchatelle V, Degott C, Erlinger S, Rueff B, et al. Cigarette smoking and heatic lesions in atients with chronic heatitis C. Heatology 2001; 34: Wang CS, Wang ST, Chang TT, Yao WJ, ChouP.Smoking and alanine aminotransferase levelsin heatitiscvirus infection:imlicationsforrevention of heatitis Cvirus rogression. Arch Intern Med 2002;162: Zein CO, Beatty K, Post AB, Logan L, Debanne S, McCullough AJ. Smoking and increased severity of heaticfibrosis in rimary biliary cirrhosis:across validated retrosective assessment. Heatology 2006; 44: Yang SR, ChidaAS, BauterMR, Shafiq N, SeweryniakK, MaggirwarSB, Kilty I, et al. Cigarette smoke induces roinflammatory cytokine release by activation of NF-kaaB and osttranslational modifications of histone deacetylase inmacrohages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: L Agarwal R. Smoking, oxidative stress and inflammation: imact on resting energyexenditureindiabeticnehroathy. BMC Nehrol 2005; 6: Houston TK, Person SD, Pletcher MJ, LiuK, Iribarren C, Kiefe CI.Activeand assive smoking and develoment of glucose intolerance among young adults in arosective cohort: CAR- DIA study. BMJ 2006; 332: Marrero JA, Fontana RJ, Fu S, Conjeevaram HS, Su GL, Lok AS. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for heatocellular carcinoma. JHeatol 2005; 42: Yuan JM, Govindarajan S, Arakawa K, Yu MC. Synergism ofalcohol, diabetes, and viral heatitis on the risk of heatocellularcarcinomain blacks and whites in the U.S. Cancer 2004; 101: Chen ZM, Liu BQ, Boreham J, Wu YP, Chen JS, Peto R. Smoking and liver cancerin China: case-control comarison of 36,000 liver cancer deaths vs. 17,000 cirrhosis deaths. Int JCancer 2003; 107: Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Samet JM. Cigarette smoking, alcohol drinking, heatitisb, and risk forheatocellular carcinomain Korea.JNatlCancerInst 2004; 96: Wang LY,Chen CJ, Zhang YJ, TsaiWY, Lee PH, Feitelson MA, Lee CS, et al. 4-Aminobihenyl DNA damage in liver tissue ofheatocellular carcinoma atients and controls. Am J Eidemiol 1998; 147: Mallat A, Lotersztajn S. Endocannabinoids as novel mediators of liver diseases.jendocrinol Invest 2006; 29: Julien B, Grenard P, Teixeira-Clerc F, VanNhieuJT,LiL, KarsakM, Zimmer A, etal. Antifibrogenicrole of the cannabinoid recetor CB2 in the liver. Gastroenterology 2005; 128: Teixeira-Clerc F, Julien B, Grenard P, Tran Van Nhieu J, Deveaux V, Li L, Serriere-Lanneau V, et al. CB1 cannabinoid recetor antagonism: anew strategyforthe treatmentof liverfibrosis. Nat Med 2006; 12: Hezode C, Roudot-Thoraval F, Nguyen S, Grenard P, Julien B, Zafrani ES, Pawlotsky JM, et al. Daily cannabis smoking as arisk factor for rogression of fibrosis in chronic heatitis C. Heatology 2005; 42: Ishida JH, Jin C, Bacchetti P, Tan V, Peters M, Terrault A. Influence of cananbis use on severity of heatitisc disease. Heatology 2007; 44: 268 (Abstract). 123

4 RÉSUMÉ Tabac, cannabis et foie Ariane Mallat Service d héatologie et de Gastroentérologie,, Hôital Henri Mondor, Créteil C onsommation de tabac en France Prévalence tabagisme quotidien c/o l adulte :30%( avec âge) 124

5 VHC :FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE TABAC et FIBROSE :HEPATOPATHIES AUTRES? Sexe masculin Age de contamination Durée de l infection Immunosuression Consommation d alcool Diabète, suroids (insulino( insulino- résistance) Activité nécrotico- inflammatoire Stéatose Tabac? Tabac =unfacteur rédictif indéendant de fibrose sévère au cours de la cirrhose biliaire rimitive Zein Cet al..heatology 2006 TABAC etfibrose AU COURS DU VHC VHC :FACTEURS PREDICTIFS DE FIBROSE Tabac = facteur rédictif indéendant de cirrhose (alcool ou VHB dans 3 études rétrosectives Relation tabac fibrose chez 310 atients VHC RR Sexe masculin 1,8 (1,1 3,0) 0,001 Tabac > >15PA 1,9 (1,1-3,6) 0,03 Alcool > 40g/j 2,2 (0,9 5) 0,06 Sexe masculin Age de contamination Durée de l infection Immunosuression Consommation d alcool Diabète, suroids (insulino( insulino- résistance) Stéatose Activité nécrotico- inflammatoire ( Tabac) ( Pessione,,Heatology 2001) TABAC etfibrose AU COURS DU VHC TABAC et carcinome héatocellulaire? Auteur Etiologie Pays Imact Relation tabac fibrose Chen 2003 Int J Cance Cohorte, R é trosectif CHC cirrhoses VHB Chine disaraî tsil activité histologique est rise en comte Hyothèse : Tabac Evans 2002 Cancer E Biomark Rev Yvan 2004 Cancer Jee 2004 JNCI Cohorte, Prosectif, 8ans Cas- t é moin Cohorte Prosectif 9ans H F 295 CHC 435 T é moins dont 3807 CHC 15 % VHB OH/VHB/ VHC Chine USA Coré e c/o F c/o H activité nécrotico-inflammatoire? Manero 2004 JHe Cas- t é moin Prosectif 70 CHC, 70 cirrhose, 70 T VHC/O H/VHB Italie Fibrose? Wang 2004 Canc Case Cont Fujjita 2006 Br JCancer Cohorte Prosective Cohorte Prosectif, 10 ans dont 115 CHC dont 150 CHC VHB VHC Taiwan Jaon TABAC etfibrose AU COURS DU VHC CONCLUSION :TABAC et FOIE n=244 VHC FIBROSE RR ACTIVITE RR Age 5,4 (2,41 12,40 0,0001 Tabac >15PA 3,6 (1,5-8,8) 0,007 Alcool >20g/j 2,7 (1,3 6,2) 0,007 Age 8,8 (3,91 20,0) 0,0001 Activité 7,9 (3,5 18,0) 0,0001 Alcool >30g/j> 3,4 (1,4 9,0) 0,03 (Hezode, Gut 2003) Le tabac fibrose au cours de l héatite C et de la cirrhose biliaire rimitive Le tabac chroniques. lerisque de CHC associé aux héatoathies Favoriser le sevrage tabagique (consultation sécialisée, substitut nicotinique, buroion) 125

6 Cannabis Sativa (marijuana), CB1 CB2 Connue deuis l antiquité Psychotroe, analgésique, orexigène Drogue illicite la lus largement réandue au monde (Teixeira - Clerc 2006 Nature Med) (Julien 2005 Gastroenterology) France : - Consommation en rogression - 1,4 % de la oulation adulte de 18 à44ans consomme du cannabis lus de 10 fois ar mois. Fibrose exérimentale (CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide) LE SYSTEME CANNBINOIDE ENDOGENE DE LA SOURIS AL HOMME? Endocannabinoïdes (dérivés liidiques) Anandamide 2-arachidonylglycerol >60cannabinoïdes (THC) CB1 CB2 IMPACT DU CANNABIS SUR LA SEVERITE DE LA FIBROSE AU COURS DE L HEPATITE CHRONIQUE C Système nerveux central et érihérique Effets sychoactifs Cellules du système immunitaire (macrohages) (Hezode et al. Heatology 2005) IMPACT DES CANNBINOIDES SUR LA FIBROSE HEPATIQUE EXPERIMENTALE POPULATION 841 Vanessa DEVEAUX Pascale GRENARD Boris JULIEN Liying LI Sohie LOTERSZTAJN Ariane MALLAT COLLABORATIONS Catherine LEDENT (Bruxelles) Andreas ZIMMER (Bonn) SOUTIEN ANR, ARC, FRM,, Ligue 270 malades naïfs consécutifs avec une héatite chronique ChistologiquementC rouvée Durée de maladie connue Pas de co- infection VHB ou VIH Pas d immunosuression Valerie SERRIERE- LANNEAU Fatima TEIXEIRA- CLERC contre le cancer Val de Marne, Sanofi- Aventis, Pas d usage récent d autres drogues Jeanne TRAN VAN NHIEU EXPRESSION DE CB1 ET CB2 DANS LE FOIE AC anti-cb1 AC anti-cb2 CRITERES DE JUGEMENT NORMAL n=5 Vitesse de rogression de la fibrose = VPF = stade de fibrose / durée de maladie CIRRHOSE n=11 Alcool VHB VHC Fibrose > F3 (METAVIR) Double immunomarquage Anti-CB1 ou anti-cb2 et Anti α -actine de tye muscle lisse MYOFIBROBLASTES HEPATIQUES 126

7 Consommation de cannabis Malades Joints / mois médiane (IQR) Non fumeurs 141 (53%) 0 Fumeurs occasionnels (< 1 j/sem) 40 (15%) 8(4-10)* Fumeurs quotidiens (> 1 j/j) 89 (33%) 60 ( )* *<0.01 Cannabis Non Occasionnel Quotidien (n=141) (n=40) (n=89) Homme (%) <0.001 Age decontamination <0.001 Durée maladie UDIV (%) <0.001 Génotye 3(%) <0.001 Tabac ( aquets - an) <0.001 Alcool ( ( 30 g/j) (%) <0.001 Tt substitution (%) Normoglycémie (%) IMC (kg/m2) <0.002 Stéatose (%) Activité > A2 (%) Fibrose > F2 (%) VPF (médiane) VPF >0.15 (%) Facteurs rédictifs de VPF >0.08 Analyse multivariée OR 95%CI Cannabis quotidien Cannabis occasionnel Activité >A2A < Age decontamination > <0.001 Génotye Alcool > 30g/j Stéatose ( modé r é e - sevè re) (Hezode et al. Heatology 2005) Goodness of fit :0.75 Facteurs rédictifs de fibrose sévère ( F3) Analyse multivariée OR IC95% Cannabis quotidien Activité >A <0.01 Age de biosie > Alcool > >30g/j Steatose ( modé r é e - s é v è re) (Hezode et al. Heatology 2005) 127

8 Imact de l usage de cannabis sur la fibrose (suite) CONCLUSION 2e étude en 2006 : Cohorte de 204 malades, médiane de fibrose moins élevée Cannabis quotidien Alcool (durée) durée) RR (IC) 6,8 (1,9(1,9-24) 1,7 (1,02 2,9) 0,003 0,044 Imortance de la rise en charge des comorbidités Classiquement : Diabète, suroids, alcool Penser au tabac et au cannabis, notamment au cours chez les VHC non traités ou non réondeurs. Ishida et al. al. AASLD 2006, d arès abstract 201 Résumé : cannabis et foie en 2007 Héatite chronique C Fibrose exérimentale Endocannabinoïdes Usage quotidien de cannabis Progression de la fibrose Fibrose CONCLUSION Héatite chronique C Usage quotidien de cannabis Déconseiller l usage régulier de cannabis au cours de l héatite chronique C Progression de la fibrose PERSPECTIVES : NOUVELLE APPROCHE THERAPEUTIQUE ANTIFIBROSANTE CB2 CB1 - ANTAGONISTE CB1 rimonabant (Acomlia ) (Acomlia AGONISTE CB2 rofibrosant antifibrosant 128