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1 Leading with Innovation Serving with Compassion ST.MICHAEL S HOSPITAL A teaching hospital affiliated with the University of Toronto Terrence Donnelly Heart Centre UNIVERSITY OF TORONTO UNE PUBLICATION ÉDUCATIVE FONDÉE SUR LA DIVISION DE CARDIOLOGIE ST. MICHAEL S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO Nouvelle présentation spéciale Visitez notre site au pour visionner des diapositives pédagogiques PowerPoint sur ce thème MC L épidémie d obésité Le point sur le risque cardiométabolique global Présenté initialement par : Robert H. Eckel, M.D.; Linda Van Horn, M.D.; Linda Peterson, M.D.; Stephen Daniels, M.D. et Jean-Pierre Despres, M.D. Revue d une présentation aux réunions scientifiques de l American Heart Association 12 au 15 novembre 2006 Chicago, Illinois Par GORDON W. MOE, M.D. L obésité a atteint des proportions épidémiques à l échelle mondiale. Le syndrome métabolique est la culmination des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (MCV) athéroscléreuses et de diabète de type 2 liés à l obésité. Les définitions du syndrome métabolique peuvent varier mais en général, elles utilisent des critères semblables pour identifier les sujets. La relation entre le syndrome métabolique et les MCV athéroscléreuses et le diabète varie également, avec un risque relatif d environ 1,5-3,0 et 3,0-5,0, respectivement. L insulinorésistance est dans une grande mesure responsable de la pathophysio - logie du syndrome métabolique. Le tissu adipeux est la réserve d énergie la plus importante de l organisme qui joue un rôle important dans l homéostase énergétique totale. Dans ce numéro de Cardio logie Actua lités scientifiques, nous examinons les mécanismes des composants du syndrome métabolique qui prédisposent au diabète et aux MCV athéroscléreuses, ainsi que les stratégies pour mieux quantifier le risque de diabète et de MCV. L obésité et le cœur : fonction et métabolisme L obésité, l insulinorésistance et leurs complications fréquentes dans le diabète de type 2 sont des facteurs de risque de dysfonction diastolique ventriculaire gauche, de dysfonction systolique et d insuffisance cardiaque clinique 1. Bien que l obésité, l insulinorésistance et le diabète soient des facteurs de risque de coronaropathie et par conséquent, d insuffisance cardiaque liée à la cardiomyopathie ischémique, il existe de plus en plus de données indiquant que ces facteurs de risque sont également responsables du développement d une dysfonction cardiaque qui n est pas liée à une maladie coronarienne épicardique 1. Il existe plusieurs mécanismes par lesquels cette triade peut causer une dysfonction cardiaque, incluant la modification des mécanismes hémodynamiques et neurohormonaux, et du métabolisme myocardique, qui peuvent être initialement adaptatifs, mais évoluer avec le temps en réponses inappropriées 2,3. La modification du métabolisme myocardique peut être un mécanisme particulièrement important à l origine de l altération de la performance cardiaque chez les sujets obèses, en particulier chez les femmes obèses. Pour vérifier l hypothèse que le métabolisme et l efficacité des acides gras myocardiques sont altérés chez les femmes obèses, 31 jeunes femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) de 19 à 52 kg/m 2 ont été étudiées 2. La consommation myocardique d oxygène (MVO 2 ) et la capture des acides gras myocardiques (CapAGM), l utilisation des acides gras myocardiques (UAGM) et l oxydation des acides gras myocardiques (OAGM) ont été quantifiées par tomographie par émission de positrons (TEP). Comme le montre la figure 1, l IMC chez ces sujets était corrélé à la MVO 2, à la CapAGM et à l efficacité des AGM. L insulinorésistance quantifiée par la surface sous la courbe (SSC) du glucose au Division de cardiologie Thomas Parker, M.D. (chef) Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur) David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint) Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint) Beth L. Abramson, M.D. Abdul Al-Hesayen, M.D. Luigi Casella, M.D. Asim Cheema, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Chi-Ming Chow, M.D. Paul Dorian, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Anthony F. Graham, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Victoria Korley, M.D. Michael Kutryk, M.D. Anatoly Langer, M.D. Howard Leong-Poi, M.D. Iqwal Mangat, M.D. Arnold Pinter, MD Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. Andrew Yan, M.D. St. Michael s Hospital, 30 Bond St., Suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur: (416) Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent pas nécessairement celles de la Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, du commanditaire de la subvention à l éducation ou de l éditeur, mais sont celles de l auteur, qui se fonde sur la documentation scientifique existante. On a demandé à l auteur de révéler tout conflit d intérêt potentiel concernant le contenu de cette publication. La publication de, est rendue possible grâce à une subvention à l éducation sans restrictions.

2 Figure 1 : Relation entre A) la MVO 2 et l IMC et B) l efficacité cardiaque et l IMC chez des jeunes femmes autrement en bonne santé 2 A MVO 2 (J/g/min) 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 r=.58 p= IMC (kg/m 2 ) B Efficacité (%) IMC (kg/m 2 ) cours d une épreuve d hyperglycémie provoquée par voie orale était corrélée à la CapAGM, à l UAGM et à l OAGM. Une analyse multivariée de régression par degrés a révélé que l IMC était le seul prédicteur indépendant de la MVO 2 et de l efficacité des AGM. La SSC du glucose était le seul prédicteur indépendant de la CapAGM, de l UAGM et de l OAGM. Par conséquent, chez les jeunes femmes, l obésité est un prédicteur important d une MVO 2 accrue et d une efficacité réduite des AGM, et l insulinorésistance est un prédicteur robuste de la CapAGM, de l UAGM et de l OAGM. Cette augmentation du métabolisme des acides gras et la diminution de leur efficacité pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de la baisse de la performance cardiaque chez les femmes obèses. D autres progrès dans la compréhension de ces mécanismes pourraient aider à l élaboration de nouvelles thérapies, incluant les mani - pulations métaboliques qui pourraient prévenir et traiter la dysfonction cardiaque chez les patients atteints d obésité, d insulinorésistance et de diabète. L obésité est une affection hétérogène et les patients obèses ne présentent pas tous un risque accru de MCV 4. Il est maintenant bien établi que la distribution régionale de la graisse corporelle est corrélée de façon importante aux complications métaboliques de l obésité. Des études qui ont évalué la distribution du tissu adipeux par des techniques d imagerie (p. ex. la tomodensitométrie) ont démontré l importance du dépôt de graisse abdominale (viscérale) comme marqueur d un groupe d anomalies métaboliques, incluant l intolérance au glucose, l insulinorésistance, l hyper insulinémie, l hypertriglycéridémie, une élévation des lipoprotéines contenant de l apo B ainsi que l hypoalpha - lipoprotéinémie. Bien que l association entre l obésité viscérale et les complications métaboliques soit bien établie, on a suggéré qu elle peut ne pas représenter nécessairement une relation causale r=.40 p< MVO 2 = consumption myocardique d oxygène; IMC = indice de masse corporelle Adapté avec autorisation L obésité et le risque cardiométabolique global La présence du syndrome métabolique est associée à un risque accru de développement du diabète de type 2 et de MCV 5-8. Bien que l on se pose actuellement la question de savoir si le syndrome métabolique est un concept scientifique distinct 9, la plupart des autorités reconnaissent que le syndrome métabolique est un facteur de risque clé de MCV 10,11. Les 5 variables proposées pour dépister le syndrome métabolique incluent le tour de taille, le taux circulant de triacylglycérols et le cholestérol des lipo - protéines de haute densité (HDL), la glycémie à jeun et la tension artérielle 10. L existence du syndrome métabolique reflète un changement conceptuel, c est-à-dire que l on est passé d un concept pathophysiologique fondé sur des anomalies métaboliques dues à un état insulinorésistant à un concept épidémiologique fondé sur l obésité abdominale et sur des corrélats assez bruts des caractéristiques de l insulinorésistance. La recommandation du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) de mesurer le tour de taille plutôt que l IMC indique que l on reconnaît l importance de l obésité abdo - minale dans le syndrome métabolique 12. Comme nous l avons mentionné antérieurement, bien que l obésité soit un facteur de risque de développement d une insulinorésistance et du diabète et un facteur de risque important de MCV, tous les patients obèses ne sont pas nécessairement insulinorésistants ou à haut risque de diabète et de MCV 4. Cela explique pourquoi l obésité a été un facteur de risque de MCV mal défini et modifiable comparativement à d autres facteurs de risque, tels que l hypertension, le tabagisme et le cholestérol (taux élevé de lipoprotéines de faible densité [LDL] et faible taux de HDL). Cependant, pour une quantité donnée de graisse corporelle totale, dans le sous-groupe de personnes ayant un excès sélectif de tissu adipeux intra-abdominal ou viscéral, le risque de présenter une insulinorésistance et des caractéristiques du syndrome métabolique peut être plus élevé 13. La physiopathologie de l obésité viscérale Comme nous l avons mentionné antérieurement, une question importante se pose de savoir si l obésité viscérale est un facteur causal ou simplement un marqueur d un profil dysmétabolique. Une altération du métabolisme des acides gras libres non estérifiés (AGLNE) pourrait constituer un mécanisme important à l origine de l insulinorésistance chez les sujets atteints d obésité abdominale 12. Les adipocytes intra-abdominaux hypertrophiés sont caractérisés par un état hyperlipolytique qui entraîne une résistance à l effet antilipolytique de l insuline. Par exemple, le tissu adipeux

3 épiploïque canin représente un dépôt hautement insulinorésistant qui se draine directement dans la veine portale. Une augmentation du flux d AGL vers le foie peut être responsable de l insulinorésistance hépatique dans l état d obésité modérée 14. Le flux d ACLNE vers le foie en résultant peut entraver le métabolisme hépatique, entraînant la production accrue de glucose hépatique. L insulinorésistance hépatique est associée à une réduction de la dégradation de l apolipoprotéine B et à la production accrue de lipoprotéines riches en triacylglycérols. Il existe des données indiquant que chez les êtres humains, le tissu adipeux n est pas seulement spécialisé dans le stockage et la mobilisation des lipides, mais qu il est également un organe endocrinien qui libère des cytokines, incluant les molécules pro-inflammatoires l interleukine (IL)-6 et le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α). Dans l obésité, on a observé l infiltration de macrophages dans le tissu adipeux 15 qui pourrait donc contribuer au développement du profil inflammatoire rapporté chez les patients atteints d obésité abdominale 16. Le taux plasmatique de protéine C réactive (PCR) est également connu pour être accru chez les patients atteints d obésité viscérale 17. La protéine adiponectine circule dans le sang et provient spécifiquement du tissu adipeux 18. Contrairement aux adipokines pro-inflammatoires, le taux d adiponectine est réduit chez les sujets obèses, en particulier chez les patients présentant une adiposité viscérale excessive 19. L adiponectine a de nombreux effets in vitro qui sont compatibles avec une meilleure signalisation de l insuline et une protection potentielle contre l athérosclérose 20. Le taux réduit d adiponectine observé chez les patients atteints d obésité abdominale pourrait être l un des facteurs responsables de leur profil de facteurs de risque métabolique athérogène et diabétogène. De fait, les patients atteints d obésité abdominale ayant un excès de tissu adipeux viscéral ont un taux plasmatique élevé de PCR ainsi que des taux élevés d IL-6 et de TNF-α et un taux réduit d adiponectine 19. Cependant, bien qu un faible taux d adiponectine soit associé à une obésité viscérale, la question de savoir si cette adipokine joue réellement un rôle important dans l altération du profil de risque métabolique des patients atteints d obésité viscérale n a pas été élucidée. Cependant, dans l ensemble, ces résultats concordent avec le fait que le dépôt adipeux viscéral accru a une fonction endocrine importante, entraînant non seulement la modification du métabolisme des AGLNE, mais également un profil pro-inflammatoire pouvant contribuer à une insulinorésistance et à une altération de l homéostase glucosique. Les deux hypothèses de la modification du métabolisme des AGLNE et de la fonction endocrine du tissu adipeux Figure 2 : Le modèle de flux lipidique excessif-graisse ectopique dans l obésité abdominale 12 AGL = acides gras libres Obésité sous-cutanée Tissu adipeux sain ABSENCE DE GRAISSE ECTOPIQUE Faible taux de graisse musculaire Faible taux de graisse épicardique Faible taux de graisse hépatique et fonction normale Profil métabolique normal Absence de critères cliniques du syndrome métabolique Obésité viscérale Tissu adipeux dysfonctionnel Altération du métabolisme des AGL Altération de la libération des adipokines FLUX LIPIDIQUE EXCESSIF- GRAISSE ECTOPIQUE ( Graisse musculaire ( Lipide intracellulaire) ( Graisse épicardique ( Graisse hépatique et fonction altérée Altération du profil métabolique Présence de critères cliniques du syndrome métabolique (incluant le tour de taille hypertriglycéridémique) Adapté avec autorisation examinées ci-dessus impliquent que le tissu adipeux viscéral intervient de façon causale dans la pathophysiologie du syndrome métabolique 12. Le modèle de flux lipidique excessif-graisse ectopique offre un mécanisme pathophysio logique additionnel à la base de l obésité abdominale (figure 2) 12. Selon ce modèle, l accumulation excessive de graisse viscérale est liée de façon causale aux caractéristiques de l insulinorésistance, mais elle peut indiquer également que le tissu adipeux est dysfonctionnel et incapable de stocker correctement l excès d énergie. Ainsi, la capacité de l organisme à faire face au surplus de calories résultant d une consommation calorique excessive et/ou de l inactivité physique peut déterminer ultérieurement la vulnérabilité d une personne au syndrome métabolique. Il est intéressant de noter qu il existe des données indiquant que si l énergie supplémentaire est canalisée dans le tissu adipeux souscutané sensible à l insuline, le sujet sera protégé contre le syndrome métabolique, malgré un équilibre énergétique positif. Cependant, en cas d absence, de déficience ou d insulinorésistance du tissu adipeux, et par conséquent, de capacité limitée à stocker l excès d énergie, le surplus de triacylglycérol sera déposé dans des sites indésirables tels

4 que le foie, le cœur, les muscles squelettiques et le tissu adipeux viscéral. Ce phénomène est décrit comme étant le dépôt de graisse ectopique. Les facteurs associés à une accumulation préfé - rentielle de graisse viscérale et aux caractéristiques de l insulinorésistance incluent notamment le tabagisme, la sensibilité génétique bien documentée à l obésité viscérale 21, et un profil neurohormonal caractéristique d une réponse non adaptée au stress 22. Les conséquences métaboliques de cette anomalie de la répartition énergétique incluent l obésité viscérale, l insulino - résistance, la dyslipidémie athérogène et un profil inflammatoire prothrombotique, qui sont des caracté - ristiques du syndrome métabolique. Cette constellation d anomalies peut être détectée grâce aux critères cliniques du syndrome métabolique, les deux plus simples étant la présence concomitante d un fort tour de taille et d un taux accru de triacylglycérols à jeun, une affection que l on a décrit comme le tour de «taille hypertriglycéridémique» 12,23. Critères cliniques du syndrome métabolique Les 5 critères et valeurs limites proposés par le groupe d experts du NCEP-ATP III 10,11 et appuyés par la Fédération internationale du diabète (FID) pour diagnostiquer la présence probable du syndrome métabolique ont été déterminés principalement par un consensus d experts et sur la base de l interprétation de la littérature, mais n ont pas été validés quant à leur capacité à identifier de façon optimale les sujets atteints du syndrome métabolique et présentant un risque accru associé de MCV. Cela est particulièrement important pour l évaluation du risque de MCV associé à une adiposité viscérale excessive dans les populations non caucasiennes. Malgré cette lacune, des études observa - tionnelles prospectives ont généralement montré que les sujets qui répondent aux critères cliniques du syndrome métabolique présentent un risque accru d événement CV et de diabète comparativement aux sujets n en étant pas atteints 25. L utilisation de différentes valeurs limites ou de marqueurs du syndrome métabolique pour établir différents pronostics pourrait permettre de mieux identifier les patients présentant un risque accru. Depuis la publication du consensus, la définition conceptuelle du syndrome métabolique a souvent été confondue avec les 5 critères cliniques proposés. Ces critères devraient être considérés comme des variables de substitution aidant à identifier un sous-groupe de sujets à haut risque susceptibles de présenter des caractéristiques clés du syndrome métabolique : obésité abdominale, insulino résistance, taux élevé de triacylglycérolsapolipoprotéine B, faible taux de cholestérol HDL, dyslipidémie avec particules de LDL petites et denses, état pro-throm botique et profil inflammatoire. Ce groupe de caracté ristiques est la forme la plus fréquente du syndrome métabolique, tel que défini par le NCEP- ATP III 5. Cette constellation d anomalies peut être accompagnée d hyper tension et/ou de diabète, selon la sensibilité génétique du sujet. Cependant, on n a pas déterminé avec certitude si toutes les combinaisons possibles de 3 des 5 critères établis par le NCEP-ATP III augmentent le risque de MCV de façon semblable. Bien que la présence du syndrome métabolique puisse entraîner un risque relatif de MCV environ deux fois plus élevé 25, lorsque l on évalue un patient, il est nécessaire d évaluer également le risque cardiovasculaire global présenté par celui-ci, en tenant compte des facteurs de risque conventionnels de MCV, tels que l âge, le sexe, le statut tabagique, la tension artérielle, le cholestérol et le diabète. Le modèle de calcul de la Framingham Heart Study, par exemple, prend en consi - dé ration certains éléments du syndrome métabolique, tels que la tension artérielle et le taux de cholestérol HDL. Bien que la présence de critères cliniques du syndrome métabolique permette de prédire un risque relatif accru de MCV, ce dernier est principalement déterminé par la présence ou l absence des facteurs de risque traditionnels. Par conséquent, le fait de répondre aux critères cliniques du syndrome métabolique n équivaut pas nécessairement à un risque absolu très élevé de MCV 12. Lorsque l on évalue le risque absolu de MCV chez les patients qui répondent aux critères cliniques du syndrome métabolique, il est nécessaire tout d abord de tenir compte des facteurs de risque conventionnels. Le débat continue quant à la question de savoir si la présence du syndrome métabolique permet de mieux comprendre le risque global de coronaropathie évalué sur la base des algorithmes existants, tels que le modèle de calcul du risque de Framingham 26. Jusqu à présent, des résultats conflictuels et princi - palement neutres ont été rapportés 27,28. Cependant, il existe des données préliminaires indiquant que lorsqu on mesure des marqueurs sophistiqués du syndrome métabolique, tels que le taux d insuline et d apolipoprotéine B à jeun et la taille des particules LDL, leur présence augmente le risque de MCV au-delà de celui qui serait calculé en utilisant les algorithmes

5 traditionnels du risque de MCV 29. Par conséquent, un diagnostic de syndrome métabolique permet d identifier un sujet ayant un métabolisme dysfonctionnel qui doit modifier son mode de vie et perdre du poids en particulier de la graisse abdominale. Ainsi, le diagnostic de syndrome métabolique ne permet pas d identifier automatiquement un candidat à la pharmacothérapie, mais il ne devrait pas non plus faire oublier l importance de la prise en charge pharmacologique des facteurs de risque traditionnels conformément aux lignes directrices actuelles. Évaluation du risque cardiométabolique global D après les discussions précédentes, il apparaît que des algorithmes d évaluation du risque global plus précis sont nécessaires pour quantifier le risque de diabète et de MCV résultant de la présence de facteurs de risque classiques et de la présence d une obésité abdominale ou de marqueurs métaboliques liés à l insulino résistance. Le terme de «risque cardio - métabolique» a été créé par des organismes tels que l American Diabetes Association et l American Heart Association 30 pour décrire le risque global de développer le diabète et une MCV 12 et cette idée peut potentiellement réconcilier les protagonistes et les antagonistes du concept de syndrome métabolique. Comme le montre la figure 3, le risque cardio - métabolique englobe le risque global de MCV et de diabète de type 2 associé aux facteurs de risque traditionnels, tout en tenant compte également de la contribution additionnelle potentielle de l obésité abdo - minale et/ou de l insulinorésistance et des marqueurs métaboliques associés du risque global de MCV. Jusqu à présent, il n existe pas de données suffisantes à l appui d une proposition selon laquelle la présence de critères cliniques du syndrome métabolique augmente le risque global de MCV. Des études prospectives additionnelles qui tiennent compte de la mesure de marqueurs métaboliques sophistiqués et de l adiposité abdominale viscérale et sous-cutanée permettront peut-être de répondre à cette question importante. Lorsque les résultats de ces études seront publiés, on pourra mieux répondre aux questions clés de savoir «ce qui constitue un phénotype d obésité abdominale à risque élevé parmi les diverses régions dans le monde» et «ce que sont les principaux déterminants du risque dans différentes populations». Cependant, on doit établir une nette distinction entre le syndrome métabolique en tant que «concept» et Figure 3 : Facteurs contribuant au risque cardiométa - bolique global. Le risque cardiovasculaire est le risque global de MCV résultant de la présence du syndrome métabolique, ainsi que des facteurs de risque tradi tion - nels et d'autres facteurs de risque inconnus, incluant les facteurs génétiques qui ne peuvent être évalués dans la pratique clinique. Selon ce modèle, le diagnostic de syndrome métabolique ne remplace pas la nécessité d'évaluer le risque global de MCV, mais doit être consi - déré fiinalement dans l évaluation globale du risque 12 Syndrome métabolique? Un nouveau facteur de risque de MCV Âge Tabagisme LDL HDL Diabète + = Sexe masculin Autres (facteurs génétiques) Risque global de MCV d après les facteurs de risque traditionnels Syndrome métabolique? Hypertension Hypertension Âge Tabagisme LDL HDL Diabète Sexe masculin Autres (facteurs génétiques) Risque cardiométabolique global Adapté avec autorisation les critères utilisés dans la pratique clinique pour identifier les sujets ayant les caractéristiques du syndrome métabolique. Conclusion Bien que l insulinorésistance soit une composante clé d une constellation d anomalies métaboliques qui augmente le risque de diabète de type 2 et de MCV, la forme la plus fréquente d insulinorésistance est associée à l obésité abdominale et à la présence de tissu adipeux «dysfonctionnel» ne pouvant pas gérer correctement le surplus d énergie 31. Les indicateurs initiaux de l obésité abdominale à haut risque sont un fort tour de taille, ainsi qu une élévation du taux plasmatique de triacylglycérols à jeun 23. Afin d évaluer correctement le risque cardiovasculaire, les médecins doivent tout d abord prendre en considération les facteurs de risque de MCV traditionnels. La question de savoir si la présence des critères cliniques du syndrome métabolique augmente le risque de MCV au-delà des facteurs de risque traditionnels n a pas encore été élucidée et la résolution de cette question est essentielle pour permettre une évaluation optimale du risque global de MCV

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La version française a été révisée par le D r George Honos, Montréal. 2007, Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Éditeur : SNELL Communication Médicale Inc. en collaboration avec la Division de, St. Michael s Hospital, Université de Toronto. MC est une marque de commerce de SNELL Communication Médicale Inc. Tous droits réservés. L administration des traitements décrits ou mentionnés dans doit toujours être conforme aux renseignements thérapeutiques approuvés au Canada. SNELL Communication Médicale Inc. se consacre à l avancement de la formation médicale continue de niveau supérieur. Publications Post # SNELL F