Vasculites et thrombose. Dr JB Nicolas Service de Medecine Interne Generale CHU Mont-Godinne

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1 Vasculites et thrombose Dr JB Nicolas Service de Medecine Interne Generale CHU Mont-Godinne

2 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

3 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

4 1. Définition : Réaction cellulaire inflammatoire intéressant les tuniques et le pourtour des vaisseaux de tous calibres depuis les veinules, les capillaires, les artérioles, les artères de moyen et de gros calibre. nih.gov

5 Nécrose fibrinoïde (media) Inflammation Thrombose

6 2. Atteintes cliniques

7 3. Classification 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides Arthritis & Rheumatism

8 > c-anca 50 ans anti-pr3 dans 50 à 80% des cas Céphalées p-anca anti-mpo temporales dans 60% des cas AEG p-anca Atteinte Rare > 60 anti-mpo ORL ans dans 75% des cas Eosinophilie Claudication > Myalgies, Glomérulonéphrite faiblesse mâchoire 10% Atteinte Aphtose nodulaire bucco-génitale pulmonaire, nécrosante Amaurose Asthme, antécédents Livedo Sténose uretères fugace allergiques hémorragies, Erythème noueux sténoses bronchiques Syndrome Infiltrats et Mono-, Atteinte Glomérulonéphrite multi- pulmonaire inflammatoire hémorragies pulmonaires Arthrites grosses ou articulations polynévrite extra-capillaire avec élevé hémorragies à croissants Infiltrat Sinusopathie Atteinte Myalgies, Uvéite granulo-gigantocellulaire rénale arthralgies dans paroi Mono-, Association Purpura Inflammation artérielle multi- ou polynévrite Thromboses HBV veineuses granulomateuse (> atteinte de la Atteinte digestive artérielle) paroi vasculaire Infiltrats éosinophiles extravasculaires Cutaneous leukocytoclastic vasculitis Behçet s disease 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides Arthritis & Rheumatism

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10 4. Grands principes thérapeutiques Evaluation initiale par scores : Five Factor Score (FFS), Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) intérêt pour le choix thérapeutique, le pronostic et le suivi sous traitement Durée du traitement fonction du taux de rechutes (de 5% dans la PAN associée au VHB à 50% dans la GPA) Adaptation doses chez patients âgés ou fragiles Gold Standard : corticoïdes +/- immunosuppresseurs

11 Immunosuppresseur le plus utilisé pour la mise en rémission : cyclophosphamide (Endoxan ) Autres immunosuppresseurs (entretien) : azathioprine (Imuran ), methotrexate (Ledertrexate ), mycophénolate mofétil (Cellcept ), anti-tnf alpha, anti-cd20 (Rituximab ) Autres traitements spécifiques : échanges plasmatiques, antiviraux (HBV et HCV), triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim ), aspirine Prévention anti-infectieuse (pneumocystis) et supplémentation vitamino-calcique

12 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

13 Il existe de plus en plus d évidences de liens entre la présence d une vasculite systémique et la survenue d événements thrombo-emboliques Ceci a déjà été démontré au travers de plusieurs études

14 Dans les vasculites associées aux ANCA On retrouve un risque de thrombose veineuse aiguë nettement majoré par rapport à la population générale (+/- 1/1000) ou parmi les patients atteints d une maladie inflammatoire chronique initialement décrit en pédiatrie (von Scheven E et al. Arthritis Rheum 2003) et confirmé dans une large étude randomisée conduite par le WGET Research Group (N Engl J Med 2005)

15 Risque plus élevé de thrombose veineuse Le risque est beaucoup plus important lors des phases actives de la maladie Pas de différence chez les patients sous AAS Pas d association entre la présence d anticorps antiphospholipides et la survenue d une TEV Pas de différence de prévalence de la mutation facteur V Leiden, G20210A de la prothrombine ou MTHFR par rapport à la population générale Tomasson G et al. Curr Opin Rheumatol. 2009

16 Dans la maladie de Behçet Risque plus élevé de thrombose veineuse (+/- 40% des patients) Très peu d embolies pulmonaires (+/- 1/100) Relation spatiale entre la thrombose et l inflammation Pas de différence de prévalence de la mutation facteur V Leiden, G20210A de la prothrombine ou MTHFR par rapport à la population générale

17 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

18 Ces associations étroites entre thrombose et inflammation semblent avoir 2 étiologies potentielles : 1. La destruction structurelle vasculaire induite par la vasculite effet local Nécrose cellules endothéliales secondaire à l inflammation Exposition facteur tissulaire

19 2. L inflammation elle-même effet local et systémique In mouse models : expression gène de l IL-6 durant thrombogenèse veineuse Blocage IL-6 : chemokine ligand 2 fibrose paroi veineuse Nécrose «fibrinoïde» dans vasculites associées aux ANCA : présence de fibrine en immunohistochimie J. Springer. Curr Opin Rheumatol 2013

20 Effet anticoagulant INFLAMMATION Effet procoagulant INFLAMMATION

21 Inflammation thrombose cellules endothéliales circulantes exprimant FT (corrélation avec activité de la maladie) Survenue de thromboses à distance des régions atteintes par la vasculite Thrombose inflammation -Thrombine expression de P-sélectine, une molécule d adhésion impliquée dans le trafic leucocytaire -Taux de P-sélectine soluble dans TVP et avec anticoagulation - Dans modèles primates : inhibition P-sélectine favorise la résolution des thromboses veineuses comme le fait l enoxaparine Cytokines circulantes induisent expression FT sur cellules endothéliales et monocytes intacts Activation plaquettes par facteurs endothéliaux (TXA2, vwf), PAF ou thrombine P-sélectine production MCP-1, IL-6 et IL-8 via CD40L inflammation médiée par NF-κB libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 β, CD40, RANTES, PF4) inflammation médiée par les microparticules Induction d une dysfonction endothéliale étendue : production thrombomoduline et autres facteurs anticoagulants (EPCR, tpa, PGI2) expression de facteurs procoagulants (TXA2, vwf, PAI-1, PAF, VCAM-1, ICAM-1, FT) Activation plaquettaire par cytokines libération CD40L et VEGF (taux corrélé à la sévérité de la maladie) induction de l expression de FT sur monocytes et cellules endothéliales G. Tomasson. Curr Opin Rheumatol. 2009

22 J. Springer. Curr Opin Rheumatol 2013

23 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

24 Maladie de Behçet Physiopathologie des thromboses : A. Dysfonction endothéliale NO chez patients avec Behçet actif * stress oxydatif généré par les cellules inflammatoires * polymorphismes génétiques de la NO-synthase plus fréquemment retrouvés dans les populations de Behçet diminution de la vasodilatation NO-induite et de l effet anti-agrégant plaquettaire

25 B. Perturbations de la voie de la protéine C - taux PCA - taux EPCR (endothelial protein C receptor) - résistance PCA C. Microparticules - plaquettes activées - microparticules plaquettaires

26 Prise en charge thérapeutique : - taux de TVP dans une RCT de 1990 (Yazici et al. NEJM) chez les patients recevant 2.5mg/kg/jour d azathioprine - Cohorte sud-coréenne (Ahn JK et al. Clin Rheumatol 2008) : récurrence de TVP sous anticoagulation prolongée seule (> 6 mois) versus thérapie immunosuppressive +/- anticoagulation prolongée - Large étude française sur 807 patients (Desbois A et al. Arthritis Rheum 2012) : significative du risque de TVP récurrentes sous immunosuppresseurs et glucocorticoïdes Les recommandations EULAR (European League Against Rheumatism) de 2008 approuvent l usage d immunosuppresseurs (glucocorticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide et ciclosporine A) dans le traitement des TVP aiguës dans la maladie de Behçet, tout en décourageant l usage des agents antiagrégants, anticoagulants et fibrinolytiques En cas d initiation d une anticoagulation, un monitoring étroit est requis compte-tenu du risque hémorragique particulier (anévrismes artères pulmonaires)

27 Vasculites des petits vaisseaux Risque de thrombo-embolie veineuse dans la granulomatose avec polyangéite (Wegener), la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss) et la polyangéite microscopique similaire à celui des patients avec TVP récurrentes dans la population générale (incidence ~ 7 TEV par 100 patients-années) Allenbach Y et al. Ann Rheum Dis 2009 Pas de données sur les TVP asymptomatiques ni sur l intérêt d un screening chez ces patients Peu de données sur les stratégies préventives : intérêt des statines à préciser (effet antiinflammatoire) Glynn RJ et al. NEJM 2009 : rosuvastatin significantly reduce the occurrence of symptomatic veinous thromboembolism in a large randomized trial

28 Le risque thrombotique artériel est également majoré dans la GPA, PAM et le Churg-Strauss 14% des patients avec GPA ou PAM auront un événement cardiovasculaire endéans les 5 ans du diagnostic Suppiah R et al. Arthritis Care Res 2011 Taux de mortalité cardiovasculaire annuel standardisé pour l âge 3.7 fois celui attendu dans la population générale ANCA anti-pr3 (protéinase 3) sont protecteurs ANCA anti-mpo (myeloperoxydase) augmentent le risque cardio-vasculaire Pas d évidence d augmentation du risque de stroke contrôle aggressif des FDRCV chez ces patients

29 Physiopathologie des thromboses : Postulat théorique : stress oxydatif induit par neutrophiles activés par les ANCA entraîne une dysfonction endothéliale qui peut générer des thromboses Cependant, aucune relation claire n a pu être établie entre la positivité des ANCA et la survenue d événements thrombo-emboliques Chez patients avec ANCA anti-pr3, on retrouve des Ac anti-cpr3 (anticomplémentaires PR3) dirigés contre la partie antisens de l ADN de la PR3 propriété de blocage de la conversion du plasminogène en plasmine la présence d Ac anti-cpr3 est potentiellement prédictive de la formation de TVP Bautz DJ et al. J Am Soc Nephrol 2008 Pendergraft WF et al. Nat Med 2004

30 Dans Churg-Strauss, l hyperéosinophilie joue un rôle prothrombotique via le relargage de diverses protéines contenues dans des granules préformés : - Facteur tissulaire (FT) activation facteur X - Major basic protein (MBP) -Inhibition activation facteur XII génération plasmine -Blocage des effets anticoagulants de l héparine exogène et liée à l endothelium -Stimulation production PF4 blocage héparine - Eosinophil cationic protein (ECP) - Inhibition activation protéine C médiée par thrombomoduline - Eosinophil peroxydase (EPOx) stimulation expression FT par cellules endothéliales

31 Vasculites des gros vaisseaux Pas de majoration du risque de survenue de thrombose veineuse dans Takayasu ou artérite à cellules géantes (Horton) Nette majoration du risque de thromboses artérielles (5-20% d AVC et AIT) probablement en partie secondaire à une athérosclérose précoce due à la dysfonction endothéliale Evidence claire concernant la prévention des événements cérébro-vasculaires et perte de vision dans la GCA par la prescription d aspirine à faible dose (75-150mg/jour) Nesher G et al. Arthritis Rheum 2004

32 Dans le Takayasu, la thérapie antiplaquettaire par AAS a un effet protecteur clair sur la survenue d événements ischémiques (HR 0.055, 95% CI , p 0.011), tandis que les anticoagulants et immunosuppresseurs n ont aucun effet de Souza AW et al. Circ J 2010 Pas d évidence de diminution de l incidence des événements thrombotiques artériels par les statines dans la GCA et le Takayasu Narvaez J et al. Semin Arthritis Rheum 2007

33 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

34 Mr P.M., 58 ans 06/2011 : douleur et obstruction nasales d évolution défavorable malgré antibiothérapies répétées et traitement locaux. Apparition de fièvre, d épistaxis, de céphalées frontales et de sensations d oreille droite bouchée Consultation en ORL fin 08/ IRM sinus : pansinusopathie - fibroscopie nasale : aspect de granulomatose hémorragique - réalisation de biopsies : infiltrat granulomateux avec palissade histiocytaire associé à une inflammation lymphoplasmocytaire éosinophilique avec images de vasculite et de cellules géantes multinucléées autour de plages de nécrose tableau évocateur d une granulomatose avec polyangéite (Wegener)

35 Bilan d extension : - CT scan pulmonaire : verre dépoli dans segment postérieur du LSD et petite opacité rétractile sous-pleurale dans segment apical du LID + petites opacités lingulaires - Fibroscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire : sans particularités. - Biologie : CRP 113 mg/l, hyperleucocytose neutrophile modérée, fonction rénale normale, ANCA 1/80 de fluorescence type c-anca et de spécificité anti-pr3 (164) - Absence de protéinurie ou d hématurie microscopique En 09/2011, instauration d un traitement par Medrol 32mg/jour et Imuran 150mg/jour régression de la symptomatologie ORL, de la fièvre et des céphalées normalisation de la CRP en 11/2011 normalisation de l image radiologique pulmonaire En 01/2012, sous Medrol 12mg/jour et Imuran 150mg/jour : absence de syndrome inflammatoire, ANCA 1/40 et anti-pr3 à 103

36 En 05/2012, sous Medrol 8 mg/jour et Imuran 150mg/jour, apparition de céphalées nocturnes temporales épisodiques. CRP normale Vu le caractère de plus en plus invalidant des céphalées, réalisation d une IRM cérébrale fin 06/2012, sans grande particularité en dehors de la persistance d une discrète sinusopathie Consultation en neurologie : diagnostic de céphalées de tension retenu et prescription d amitriptyline En 08/2012 : céphalées insupportables et AEG motivant une consultation en salle d urgences IRM cérébrale : pachyméningite diffuse prédominant au niveau de la fosse postérieure ponction lombaire : 55 élts/µl dont 41% de lymphocytes et 53% de macrophages, hyperprotéinorachie, glycorachie normale. Bactériologie négative. PCR Herpes négative. Recherche de mycobactéries et cryptocoque négative. Diagnostic de pachyméningite secondaire à la vasculite de Wegener (GPA) Instauration d un traitement par Medrol 64mg/jour et bolus de cyclophosphamide (Endoxan) à la dose de 600 mg/m² puis 700mg/m² (6 bolus au total)

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38 L évolution clinique est rapidement favorable. En 11/2012, les ANCA et les anti-pr3 sont négativés. Instauration d un traitement d entretien par methotrexate à la dose de 25mg/semaine et régression très progressive des doses de Médrol. Fin 01/2013 : apparition de douleurs du mollet droit réalisation d un écho-doppler veineux objectivant la présence d une TVP poplito-jambière s étendant aux veines jumelles. instauration d une anticoagulation par enoxaparine puis Sintrom pour une durée empirique de 6 mois.

39 Questions : - TVP ne survenant pas lors d une phase active de la maladie chez un patient actif - Combien de temps maintenir l anticoagulation? Pas de recommandations - Intérêt d une prophylaxie systématique? (non recommandé actuellement)

40 Plan 1. Les vasculites : rappels 2. Background 3. Bases physiopathologiques des thromboses 4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites 5. Cas clinique 6. Conclusions

41 Conclusions Vasculites = maladies systémiques à spectre très polymorphe Interactions étroites entre inflammation et thrombose Très peu de consensus sur le traitement des thromboses associées aux vasculites Nombreuses cibles thérapeutiques potentielles Recherche et recrutement nécessaires

42 Merci de votre attention