Les antitnf a dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Transcription

1 8 Disponible en ligne sur Les antitnf a dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde AntiTNF a treatment in rheumatoid arthritis Imad Ghozlani, Abdellah El Maghraoui Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat - Maroc Rev Mar Rhum 2012; 20: 8-12 Résumé Au cours de ces 15 dernières années, l avènement de la thérapie biologique a révolutionné le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Parmi ces traitements anti cytokines, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) ont été les premiers à être utilisé avec succès dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L objectif de ce traitement est d induire une rémission ou une très faible activité de la maladie et d arrêter la progression structurale. Nous relevons dans ce travail les mécanismes d action des antitnf α les plus utilisés actuellement en soulignant les preuves de leur efficacité et leur tolérance. Abstract In the last 15 years or so, the introduction of biological response modifiers has revolutionized the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Among these, anti-tumor necrosis factor (TNF) agents were the first to be successfully used in treating RA. The goal in treating RA is to induce remission or very low disease activity; and to stop structural damage. Remission is now accepted as the ultimate therapeutic goal. This review of the role of TNF in RA pathogenesis describes the mechanisms of action of currently used anti-tnf agents and the adverse events and safety of these drugs. Mots clés : anti-tnf maladie, rémission, faible activité de la Key words : anti TNF, low disease activity, remission La stratégie thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) a considérablement évolué au cours des dernières années. L objectif actuel est la mise en rémission précoce de la maladie et la prévention des lésions destructrices articulaires. Ceci est devenu possible grâce aux outils de diagnostic précoce de la PR et à la disponibilité de plusieurs traitements (de fond classiques et biologique) qui ont changé radicalement le devenir de cette maladie. Après la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la PR et la découverte de plusieurs cibles thérapeutiques dont le TNF α, l utilisation de la biothérapie dirigée contre cette cytokine proinflammatoire a joué un rôle majeur dans la régression des phénomènes inflammatoires et le ralentissement voire l arrêt de la progression structurale. Anti-TNF : Rationnel d utilisation Le Facteur de Nécrose Tumorale (Tumor Necrosis Factor α), est une cytokine possédant des propriétés pro-inflammatoires et des fonctions d immuno-régulation. Le TNFα est libéré par les leucocytes, l endothélium, ou d autres tissus, en réponse à inflammation. Sa libération est également stimulée par plusieurs médiateurs, comme l interleukine-1, l interleukine-2, et l interféron g [1] Dans la polyarthrite rhumatoïde, un taux élevé en TNF dans les articulations des patients est corrélé à une activité élevée de la maladie. Les anti-tnf diminuent l infiltration de cellules Correspondance à adresser à : Pr. A. El Maghraoui aelmaghraoui@gmail.com inflammatoires dans les parties inflammatoires de l articulation ainsi que l expression des molécules d adhésion cellulaire, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. [1] Un traitement par anti-tnf diminue les taux sériques d interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP), diminue la vitesse de sédimentation et augmente les taux d hémoglobine. D une manière courante, il existe 2 façons de s opposer au TNF, soit de le neutraliser après sa production par des anticorps monoclonaux chimériques (Infiliximab) ou humanisés (Adalimumab), soit de mimer les cibles du TNF notamment les récepteurs solubles (Etanercept) ce qui revient en fait à une neutralisation du TNF par une molécule qui n a pas la structure primaire d une IgG. Les différents anti-tnf sont administrés par voie générale alors que leur efficacité thérapeutique dépend de leur capacité à neutraliser le TNF au niveau de ses zones de sécrétion paracrine. [2] Efficacité symptomatique et structurale des anti-tnf dans la PR Infliximab L infliximab (INF) est un anticorps chimérique anti-tnf, IgG1 qui a une forte affinité pour le TNF. En association au méthotrexate (MTX), l INF est administré à la dose de 3mg/kg à S0, S2, S4 puis toutes les 8 semaines.

2 Les antitnf a dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 9 L efficacité clinique est appréciée dans l étude ATTRACT [3] évaluant le pourcentage d amélioration des signes et des symptômes de la maladie à la semaine 54, mesurés au moyen du critère réponse ACR. Le bienfait clinique supérieur observé chez les patients sous Infliximab était hautement significatif et était évident à des stades précoces de l essai. Soixante-six pour cent des patients du bras Infliximab à 6 mg/kg et 62% des patients du bras à 3 mg/kg atteignirent un score ACR 20, comparé à 54% dans le bras méthotrexate uniquement. Des différences plus significative ont été observées chez les patients atteignant une réponse ACR50 et une réponse ACR70 : 46% et 50% des patients traités par infliximab à 3 mg/kg et 6 mg/kg atteignirent une réponse ACR50, comparés à seulement 32% des patients traités au méthotrexate uniquement, et 33 % et 37 % des patients traités par infliximab à 3 mg/kg et 6 mg/kg ont atteint une réponse ACR70 comparé à seulement 21% des patients traités au méthotrexate uniquement. En outre, un sur sept patients traités par infliximab ont atteint une réponse ACR90, comparé à seulement 6% des patients traités au méthotrexate uniquement. Le ralentissement de la progression structurale de l infliximab associée au MTX versus MTX est démontrée quelle que soit la durée d évolution de la PR. Cette efficacité structurale est prouvée même chez les patients non répondeurs cliniquement [4]. Adalimumab L adalimumab (ADA) est un anticorps monoclonal entièrement humain recombinant qui inhibe de façon spécifique le TNF, en bloquant l interaction entre le TNF et ses récepteurs, et donc la cascade inflammatoire qui en découle. En association au MTX, sa posologie est de 40mg/15jours en sous-cutanée. Si l ADA est utilisé en monothérapie ou en cas de diminution de la réponse thérapeutique, la posologie peut être augmentée à 40 mg/ semaine. L adalimumab a été largement étudié dans le cadre d essais cliniques. L étude ARMADA, une étude de phase II/III d une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo, a démontré des réductions significatives des signes et symptômes de la PR, et l amélioration de la capacité fonctionnelle de l association adalimumab + MTX versus placebo + MTX. Des améliorations cliniques significatives ont été obtenues chez les patients recevant l adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au MTX. Les réponses ACR dans le groupe adalimumab + MTX ont été : 67%, 55% et 27% respectivement pour l ACR 20/50/70, comparées à 15 %, 8 % et 5 % pour les patients qui avaient reçu le placebo (MTX en monothérapie) (p < 0,001) [5]. L efficacité structurale de l ADA est prouvée en association avec le MTX et en monothérapie. Les données de la littérature ne permettent pas de conclure sur un gain d efficacité clinique et structurale obtenu avec l augmentation de la posologie de 40 mg/15 j à 40 mg/semaine [6]. Étanercept L étanercept (ETA) est une molécule recombinante fusionnant 2 récepteurs p75 du TNF humain, avec un fragment Fc d une IgG1 humaine. Elle imite l action des récepteurs solubles du TNF et inhibe l activité du TNF, bloquant la cascade inflammatoire. Il est administré à une dose de 25 mg x 2/semaine en sous-cutané ou de 50 mg x 1/semaine en sous-cutané. L efficacité et la tolérance de l etanercept ont été étudiées dans plusieurs essais cliniques notamment dans l étude TEMPO dont l objectif était de comparer l association étanercept + MTX versus étanercept seul ou MTX seul. Cette étude multicentrique randomisée, double aveugle, d une durée de 2 ans, a inclus 682 patients atteints de PR en échec à au moins un traitement de fond autre que le MTX [7]. Son efficacité clinique en monothérapie ou associée au MTX est démontrée dans le traitement de la PR établie en échec de DMARDs traditionnels (dont le MTX) versus MTX sur la réponse ACR à 6 mois [8]. L efficacité clinique supérieure de l association ETA + MTX par rapport au MTX seul et à l ETA seul est démontrée à 6 mois et à 2 ans du traitement par ETA. Dans une étude ouverte menée chez des patients avec PR qui avaient une réponse inadéquate au MTX, l ETA apporte un bénéfice clinique (en terme de réponse EULAR et ACR), mais il n est pas mis en évidence de différence entre les 2 stratégies thérapeutiques consistant à ajouter ou à substituer ETA à 3 mois [7]. La progression structurale est ralentie par l association ETA et MTX, avec même une possibilité de réparation articulaire en cas d association. Cependant, il n existe pas de gain d efficacité démontrée, en augmentant la posologie de 25 à 50 mg x 2/semaine [8]. Evaluation comparée Les trois anti-tnf mis sur le marché n ont pas été comparés «face à face». Les comparaisons indirectes ajustées ne semblent pas montrer de différence d efficacité significative dans la PR. [9]. Association des anti-tnf avec d autres DMARDs que le MTX La supériorité de l association d un anti-tnf et du MTX sur la monothérapie est démontrée pour les 3 molécules (INF, ADA et ETA). Aussi semble-t-il possible compte tenu des données de tolérance disponibles, d utiliser d autres DMARDs que le MTX en association avec les anti-tnf. Néanmoins, les études disponibles ne comprennent que des effectifs réduits et ne permettent pas de trancher sur l efficacité de ces associations. [10]. Tolérance des anti-tnf Les essais retenus évaluant la tolérance des anti-tnf sont nombreuses. Les effets secondaires majeurs de ce traitement sont dominés essentiellement par le risque infectieux qui doit inciter à la plus grande vigilance. Pour tous les patients existe un risque modéré d infections banales multiplié par 2 et un risque d infections sévères évalué à 5 à 6 pour 100 patients/année (P-A) [11]. Parmi ces infections sévères, il existe un risque augmenté d infections bactériennes, principalement broncho pulmonaires, mais aussi cutanées, urogénitales, articulaires et sur prothèses. Certaines infections virales, et notamment celles dues à VZV et à HSV, sont plus fréquentes et plus graves que dans la population générale [12]. Le risque de tuberculose était important lors des premiers essais thérapeutiques : il s agissait de tuberculoses pulmonaires ou extra pulmonaires de présentation souvent atypique, le plus souvent par réactivation d une tuberculose latente. Plusieurs études récentes, et notamment les conclusions de l observatoire français RATIO, tendent à démontrer que le risque de tuberculose est plus important avec les anticorps monoclonaux (infliximab et

3 10 I. Ghozlani et al. adalimumab) qu avec le récepteur soluble (étanercept) [13]. Les recommandations de dépistage et de traitement prophylactique des tuberculoses latentes émises en 2004 ont considérablement réduit ce risque [14], mais il est nécessaire de rester très vigilant, surtout chez les sujets à risque de réactivation d une tuberculose latente (antécédent de primo-infection, tuberculose traitée avant 1970, immunodéprimés, tests tuberculiniques positifs). Les autres pathologies infectieuses observées sous traitement anti-tnf incluent d autres infections sévères (septicémies, légionelloses, listérioses...) et des infections opportunistes (pneumocystose, cryptococcose) heureusement très rares [11]. Le risque d induction de pathologies malignes par les agents anti-tnf a été très régulièrement évalué depuis les premiers essais thérapeutiques, dans de nombreux registres et par méta analyses. Les données les plus récentes indiquent qu il n y a pas d augmentation du risque global de tumeur solide chez les patients traités, par rapport à la population générale. Une tendance à l augmentation de l incidence des tumeurs pulmonaires pourrait s expliquer par un tabagisme plus important chez les patients atteints de PR. L augmentation du risque de carcinome cutané est diversement appréciée : la revue générale de Setoguchi et al. [15], et l étude de Wolfe et Michaud [16], portant sur patients atteint de PR traitées par les trois anti-tnf, concluent à un surrisque significatif de carcinome épidermoïde cutané (odds-ratio [OR] de 1,5), alors qu une autre étude analysant rétrospectivement 1442 patients traités par ETN n a pas mis en évidence d augmentation du risque de carcinome cutané, avec un recul de cinq ans [17]. L augmentation du risque de mélanome est citée dans l étude de Bongartz et al. avec un OR de 2,3 [11] mais n a pas été confirmée par d autres études. Quoiqu il en soit, une surveillance clinique stricte du revêtement cutané est indiquée chez les patients à risque de carcinome cutané, notamment en cas d antécédents de photothérapie, et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs (en particulier de la ciclosporine pendant plus d un an). D une manière générale, un cancer évolutif ou un antécédent de cancer guéri depuis moins de cinq ans est une contre-indication au traitement anti-tnf, d autant plus qu il s agit d un cancer ayant un potentiel élevé de récidive ou de métastases. Le risque d induction par les anti-tnf de lymphomes malins non Hodgkiniens a fait l objet d une surveillance toute particulière : l augmentation de l incidence des lymphomes (risque relatif de 3) a été observée lors des essais thérapeutiques avec les trois anti-tnf, mais ce risque doit être comparé avec le risque spontané de survenue de lymphomes malins au cours de toute PR sévère. Les conclusions contradictoires d études sur de larges cohortes de patients laissent une incertitude sur le risque d induction de lymphomes non Hodgkiniens par les anti-tnf [16,28 21]. Les autres effets indésirables imputables aux anti-tnf sont très rares par rapport au risque infectieux, mais nécessitent d être connus du prescripteur, afin de les rapporter à leur cause devant des symptômes évocateurs : des observations de maladie démyélinisante du système nerveux central (tableaux cliniques proches de la sclérose en plaques) ont été rapportées et un antécédent de sclérose en plaques est une contre-indication au traitement ; l aggravation d une insuffisance cardiaque préexistante est moins rare que la survenue d une insuffisance cardiaque sur coeur sain ; certains effets «paradoxaux» ont été enfin signalés et sont mieux reconnus actuellement : plus de 120 cas de psoriasis ou lésions psoriasiformes ont été rapportés dans la littérature avec les trois anti-tnf, prenant souvent la forme de lésions pustuleuses palmoplantaires, survenant volontiers dans les trois premiers mois de traitement [22,23]. L incidence du psoriasis semble globalement augmentée chez les patients sous anti- TNF et davantage avec l adalimumab [24]. De manière plus anecdotique, certaines lésions psoriasiformes peuvent être induites par Chlamydia trachomatis, prenant l aspect de la classique «kératodermie blennorragique» [25] ; des poussées d entérocolopathies inflammatoires ont été rapportées, ainsi que plusieurs cas de granulomatose d allure sarcoïdosique, soulevant des problèmes diagnostiques difficiles devant des adénopathies médiastinales [26]. Enfin, divers types de vascularites (cutanée leucocytoclasique ou plus rarement nécrosantes) ont été décrites, et des cas de myopathies inflammatoires, guérissant avec l arrêt du traitement [27]. Modalités d utilisation des anti-tnf Bilan préthérapeutique recommandé avant la prescription d un anti-tnf [28] La connaissance des effets indésirables rappelle la nécessité de respecter les contre-indications des anti-tnf, de réaliser un bilan pré thérapeutique et d informer le patient et son médecin traitant des effets indésirables potentiels. L interrogatoire doit chercher des antécédents infectieux, antécédents néoplasiques, Infection chronique (VHB, VHC ) ou récidivante (herpès), Risque infectieux (BPCO, prothèse articulaire, prothèse valvulaire, diabète, splénectomie ). L examen clinique permet la recherche de foyer infectieux latent, d adénopathies, de tumeur, des signes d insuffisance cardiaque. Des examens complémentaires systématiques sont à réaliser avant la mise en œuvre des anti-tnf (Tableau I). Concernant les vaccins vivants (s ils sont nécessaires, il faut les à réaliser avant de débuter le traitement). Posologie des anti-tnf Les posologies des antitnf sont résumées dans le tableau 2. Il n y a pas de hiérarchie des molécules antitnf fondée sur Tableau 1 : bilan pré-thérapeutique systématique avant de prescrire un antitnf Hémogramme Electrophorèse des protides Transaminases Sérologie des hépatites B et C ; sérologie VIH (après accord patient) Ac anti-nucléaires ; si significativement positifs, Ac anti-adn natifs Radiographie de thorax et Intradermoréaction à la tuberculine Contrôle et mise à jour des vaccinations : vaccin anti-grippal et antipneumococcique chez les sujets à risque En fonction de la clinique, la recherche d une infection urinaire, sinusienne ou dentaire peut être justifiée

4 Les antitnf a dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde 11 l efficacité. Le choix se fera sur les caractéristiques du patient et sa prise en charge, sur les modalités de prescriptions et de délivrance et sur les données de tolérance disponibles. L association au MTX est recommandée, quel que soit l antitnf.en cas d impossibilité d utilisation du MTX, il est recommandé de recourir à un autre traitement de fond. Suivi et surveillance des patients sous antitnf α [28] Le suivi des patients, la surveillance de l efficacité des traitements et de l apparition d éventuels effets secondaires doit comprendre : Cliniquement : le recueil des éléments nécessaires au calcul du DAS28. Biologiquement : une VS, une CRP, un hémogramme, des transaminases, les paramètres de surveillance du traitement conventionnel associé. Tableau 2 : Posologie et modalités de prise des antitnf Biothérapie Posologie Voie Modalités Infliximab (Rémicade) 3 mg/kg à à S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines Radiologiquement : des radiographies des mains et poignets de Face, des radiographies des pieds de Face, des radiographies des articulations symptomatiques. La surveillance clinique et biologique se fera lors des perfusions des perfusions pour l infliximab et à 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois pour l etanercept et l adalimumab. La surveillance radiographique sera annuelle, voire plus espacée si la PR est ancienne. En cas d apparition de certains effets secondaires : 1. Apparition d un syndrome fébrile : Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une fièvre sont une infection bactérienne (notamment une tuberculose ou autre) ou virale. On peut évoquer également une réaction d intolérance au traitement ou un lymphome. Il est recommandé dans ce cas de suspendre le traitement par antitnf, le temps de faire les explorations et les traitements nécessaires. 2. Apparition d une dyspnée : Devant une dyspnée chez un patient sous antitnf, il faut évoquer une réaction d intolérance au traitement, une décompensation d une insuffisance cardiaque, une infection bactérienne (tuberculose ou autre) ou virale des voies aérienne supérieurs et du poumon. Il faut penser également au lymphome pulmonaire. Enfin, une étiologie non-infectieuse indépendante des anti-tnf, notamment une pneumopathie immuno-allergique au méthotrexate, s il a été associé à l anti- TNF peut être responsable sachant que même les antitnf peuvent être responsables d une survenue ou d une aggravation d une fibrose pulmonaire. 3. Apparition d une éruption cutanée : Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer sont une réaction d intolérance au traitement, une vascularite ou une infection virale ou bactérienne. IV Perf en milieu hospitalier Etanecept (Enbrel) 25 mg x2/semaine SC 52 inj/an Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Certolizumab (Cimzia) 40 mg/15jours SC 26 inj/an 50 mg/mois SC 12 inj/an 400 mg à S0, S2, S4 puis toutes les 4 semaines SC 14 inj/an 4. Apparition d une cytopénie : Les étiologies de ces cytopénies sont potentiellement virales, bactériennes, médicamenteuses ou lymphomateuses. Une atteinte centrale (agranulocytose) est possible mais exceptionnelle sous antitnf. L imputabilité de l antitnf étant souvent peu probable, une réintroduction est envisageable avec une surveillance stricte. 5. Apparition d adénopathies : Les principaux diagnostics à évoquer dans ce cas sont l infection bactérienne (surtout une tuberculose ganglionnaire) ou virale, un lymphome ou une néoplasie. 6. Apparition de signes neurologiques : Devant des anomalies neurologiques chez un patient sous antitnf, on peut évoquer une pathologie démyélinisante ressemblant à une sclérose en plaque, ou une polyneuropathie médicamenteuse (liée à un médicament associé à l antitnf ) ou une polyradiculonévrite, ou une vascularite. Dans tous les cas, il est fortement recommandé de suspendre le traitement par antitnf, le temps de faire les explorations et les traitements nécessaires. Anti TNF α et chirurgie Chirurgie programmée : Le délai d arrêt doit être d au moins 2 semaines pour l étanercept et d au moins 4 semaines pour l infliximab et l adalimumab. Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-tnf ne sera autorisée qu après cicatrisation complète et en l absence d infection, et avec une prudence toute particulière en cas de reprise de prothèse. Chirurgie «en urgence» : Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les experts recommandent l arrêt du traitement par antitnf, puis de discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque septique (péritonite par exemple). Ensuite, une surveillance rigoureuse post-opératoire sera de règle. Enfin, la reprise du traitement serait autorisée uniquement après cicatrisation complète (et arrêt d une éventuelle antibiothérapie) et en l absence d infection. [28] Substitutions entre anti-tnf α Les essais cliniques montrent qu environ 30 % des patients sous anti-tnf sont non-répondeurs aux anti-tnf. La question est de voir si ces patients sont non-répondeurs à une molécule en particulier ou, à l ensemble de la classe thérapeutique. Les raisons rapportées de la substitution pour un autre anti TNF sont variées (échec primaire, échappement secondaire, effet indésirable, répondeur partiel). La substitution par un deuxième anti TNF semble globalement efficace chez les patients ayant arrêté un premier anti-tnf, avec des résultats similaires aux patients naïfs d autres antitnf. Les données disponibles dans la littérature sont insuffisantes pour conclure sur l efficacité et la tolérance d un 3 ème anti TNF après arrêt des 2 premiers antitnf. [29] Autres antitnf α : D autres anti TNF sont actuellement utilisés aux Etats-Unis et en Europe et ne sont pas encore commercialisés au Maroc : le golimumab (Simponi) et le certozilumab (Cimzia). Leur efficacité et tolérance est prouvée dans plusieurs travaux.[30, 31] Objectif thérapeutique L objectif thérapeutique est la Réponse EULAR c est-à-dire un DAS

5 12 I. Ghozlani et al. 28 < 3,2 ou un DAS 28 < 5,1 avec une baisse d au moins 1,2 points du DAS28. [29] En cas de non réponse EULAR à 12 semaines, il est recommandé de modifier la stratégie thérapeutique. La progression structurale doit également faire envisager une modification de la stratégie thérapeutique. En cas de non réponse, si l anti-tnf est utilisé en monothérapie, il est recommandé de considérer la réintroduction d un traitement de fond conventionnel, en privilégiant le méthotrexate à dose optimale tolérée, même en cas d échec préalable. Si l antitnf est utilisé en association, une modification de la fréquence d injection (pour l infliximab ou l adalimumab) ou des doses d anti-tnf (pour l infliximab) peut être envisagée. Le remplacement d un anti-tnf par un autre anti-tnf est possible. En cas d intolérance, La reprise ou le changement d anti-tnf doit être discuté en fonction de la nature de l effet indésirable. En cas de rémission clinique et biologique, il est recommandé d envisager une réduction, voire un arrêt, du traitement AINS et de la corticothérapie. En cas de rémission prolongée, il est possible d envisager une réduction de l antitnf ou du traitement de fond conventionnel associé (méthotrexate ou autre). Conclusion Les anti-tnf sont une immunothérapie ciblées qui constitue un traitement de référence dans les formes sévères et actives de polyarthrite rhumatoïde. Grâce aux considérables progrès du développement industriel des biotechnologies, ces molécules ont pu non seulement prouver leur efficacité symptomatique dans la PR, mais aussi leur capacité à bloquer les phénomènes destructeurs. Les perspectives sont immenses. Il reste à définir les stratégies thérapeutiques les plus pertinentes et la tolérance au long cours des anti-tnf. Déclaration d intérêt Les auteurs déclarent n avoir aucun conflit d intérêt. Références 1. Tanaka Y. Intensive treatment and treatment holiday of TNF-inhibitors in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol (Epub ahead of print) 2. Levesque MC. Biologic rheumatoid arthritis therapies: do we need more comparative effectiveness data. BioDrugs 2012; 26(2): P.E. Lipsky, D.M. Van Der Heijde, E.W. St Clair, D.E. Furst, F.C. Breedveld, J.S. Kalden et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis N. Engl. J. Med 2000; 343: Zintzaras E, Dahabreh IJ, Giannouli S, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of dosage regimens. Clin Ther 2008;30: Weinblatt ME, Keystone E, Furst D, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003; 48(1) : Smedslund G, Byfuglien MG, Olsen SU, Hagen KB. Effectiveness and safety of dietary interventions for rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized controlled trials. J Am Diet Assoc 2010;110: Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S,Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363(9410): Wiens A, Venson R, Correr CJ, Otuki MF, Pontarolo R. Meta-analysis of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis.pharmacotherapy 2010;30: Aaltonen KJ, Virkki LM, Malmivaara A, Konttinen YT, Nordström DC, Blom M. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in treatment of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(1):e Hagen KB, Byfuglien MG, Falzon L, Olsen SU, Smedslund G. Dietary interventions for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infection and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295: Wendling D, Streit G, Toussirot E, Prati C. Herpes zoster in patients taking TNF-alpha antagonists for chronic inflammatory joint disease. Joint Bone Spine 2008;75: Tubach F, Salmon D, Ravaud P, Allanore Y, Goupille P, Brehand M, et al. Risk of tuberculosis is higher with antitumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy. Arthritis Rheum 2009;60: Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, Montero D, Pascual- Gomez E, Mola EM, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52: Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, Katz JN, Avorn J, Glynn RJ, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonists use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54: Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56: Lebwohl M, Blum R, Berkowitz E, Kim D, Zitnik R, Osteen C, et al. No evidence for increased risk of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with rheumatoid arthritis receiving etanercept for up to five years. Arch Dermatol 2005;141: Askling J, Bongartz T. Malignancy and biologic therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008;20: Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum 2007;56: Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, Fleischmann R, Mease P, Breedveld FC, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2008;67(suppl III):iii Mariette X, Tubach F, Ravaud P. Patients on anti-tnf have an increased risk of lymphoma compared to the general population. Results of the French-year prospective Ratio observatory. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II): Cohen JD, Bournerias I, Buffard V, Paufler A, Chevalier X, Bagot M, et al. Psoriasis induced by tumor necrosis factor alpha antagonist therapy: a case series. J Rheumatol 2007;34: Wollina U, Hansel G, Koch A, Schönlebe J, Köstler E, Haroske G. Tumor-necrosis factor alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform xanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol 2008;9: Harrison MJ, Dixon WG,Watson KD, King Y, Groves R, Hyrich KL, et al. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheumatoid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2009;68: Carter JD, Gerard HC, Hudson AP. Psoriasiform lesions induced by tumour necrosis factor antagonists: a skin deep medical conundrum. Ann Rheum Dis 2008;67: González-López MA, Blanco R, González-Vela MC, Fernández-Llaca H, Rodríguez-Valverde V. Development of sarcoidosis during etanercept therapy. Arthritis Rheum 2006;55: Saint-Marcoux B, de Bandt M. Vasculitides induced by anti-tnf alpha antagonists: a study of 39 patients in France. Joint Bone Spine 2006;73: Fautrel B, Constantin A, Morel J, et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology. TNFalpha antagonist therapy in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2006;73: Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological diseasemodifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69: Emery P, Kvien TK, Combe B, Freundlich B, Robertson D, Ferdousi T, Bananis E, Pedersen R, Koenig AS. Combination etanercept and methotrexate provides better disease control in very early versus early rheumatoid arthritis (>4 months and <2 years): post hoc analyses from the COMET study. Ann Rheum Dis (Epub ahead of print). 31. Rubbert-Roth A, Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Res Ther 2009;11 Suppl 1:S1.