Physiopathologie des troubles mictionnels du bas appareil urinaire Mécanisme d action proposé de Tadalafil dans l HBP Pr François GIULIANO

Transcription

1 Physiopathologie des troubles mictionnels du bas appareil urinaire Mécanisme d action proposé de Tadalafil dans l HBP Pr François GIULIANO Hôpital Raymond POINCARE Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines 1

2 2 Physiopathologie commune entre SBAU/HBP et dysfonction érectile Il existe plusieurs hypothèses

3 Altération de la voie de signalisation de NO/GMPc 3

4 Voie de signalisation NO/GMPc Réduction de la Nitric Oxide Synthase (NOS) et de la production de NO au niveau pelvien en présence de facteurs de risque de dysfonction érectile (DE) La baisse de NOS/NO au niveau du pénis est responsable de DE La baisse de NOS/NO au niveau de la prostate et de la vessie augmente le tonus des cellules musculaires lisses du col vésical et de l urètre et stimule potentiellement la prolifération des cellules musculaires lisses prostatiques ayant pour conséquence une augmentation de l obstruction Facteurs de risque de DE (diabète, tabac, dyslipidémie, hypertension) Prolifération musculaire lisse Modification structurelle de la prostate Obstruction cervicale Diminution de NOS/NO au niveau de la prostate et de la vessie Contraction musculaire lisse Augmentation de la résistance uréthrale SBAU McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47: McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):

5 Voie de signalisation RhoA/Rho kinase 5

6 Rho-kinase : enzyme impliquée dans le contrôle du tonus musculaire vasculaire lisse Rho-kinase = enzyme de maintien du tonus musculaire vasculaire lisse Voie de signalisation intracellulaire de la vasoconstriction Protéine G Calmoduline-Ca 2+ Rho kinase est augmentée dans certaines situations pathologiques comme l hypertension MLC Relaxation Myosin Light Chain kinase MLC-P Contraction Rho Kinase Myosin Light Chain Phosphatase D après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):

7 Implication de la voie de signalisation intracellulaire Rho-kinase Hypothèse proposée : L augmentation de l activité de Rho-kinase induit une modification de la sensibilité au calcium du muscle lisse au niveau : du détrusor, de la prostate, des corps caverneux DE Augmentation de l activité Rho-kinase Altération de la sensibilité au Ca 2+ et augmentation de la contractibilité du muscle lisse SBAU Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:

8 Hyperactivité du système nerveux sympathique 8

9 Hyperactivité du système nerveux sympathique Les composants du syndrome métabolique (telle qu obésité et hyperinsulinémie) induisent une hyperactivité du système sympathique, responsable d une HBP, de troubles mictionnels et d une DE Obésité Inactivité physique Hyperinsulinémie Augmentation du tonus sympathique Age DE SBAU HBP D après McVary. K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int 2006;97(Suppl.2):23-8. D après Roupret M. et al. Troubles sexuels associés aux maladies de la prostate. Progrès en urologie 2012;22:S14-S20. 9

10 Athérosclérose pelvienne 10

11 Athérosclérose pelvienne Les facteurs de risque de DE ont un impact sur le flux artériel pelvien entraînant potentiellement une modification structurelle de la vessie, une fibrose prostatique et des SBAU Diminution de la vascularisation pénienne entrainant une diminution des cellules musculaires lisses caverneuses et une DE Athérosclérose entrainant une insuffisance artérielle Obstruction sous vésicale de la pression intravésicale Réduction du flux artériel vésical Ischémie/ Hypoxie vésicale chronique Prolifération musculaire lisse vésicale Modification structurelle de la prostate Fibrose du col vésical de la contraction musculaire lisse de compliance vésicale Obstruction SBAU McVary. K. Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms secondary to BPH Eur Urol 2005;47:

12 Relation entre SBAU/HBP et dysfonction érectile 4 hypothèses pour expliquer le défaut de relaxation des cellules musculaires lisses 1. Voie du NO / GMPc 3. Hyperactivité du système nerveux sympathique 2. Voie de Rho-Kinase 4. Athérosclérose pelvienne et caverneuse NO/cGMP SBAU/ HBP Rho-kinase Système nerveux Sympathique DE Athérosclérose pelvienne Adapté de Gur et al. Guide to drug therapy for lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic obstruction: implications for sexual dysfunction. Drugs 2008;68:

13 13 En synthèse 4 mécanismes physiopathologiques permettent d expliquer la relation entre HBP/TUBA et DE D autres études sont nécessaires pour mieux comprendre ces mécanismes et leur contribution respective

14 Mécanisme d action des IPDE-5 Cellules endothéliales Nerf Cellule musculaire lisse Relaxation Inhibition par les IPDE-5 de la phosphodiestérase 5 (PDE5) qui dégrade naturellement le GMPc (second messager du NO) en 5 GMP Adapté de Lue TF. Erectile dysfunction. N Engl J Med 2000;342:

15 Voie de signalisation du NO/GMPc dans le bas appareil urinaire chez l homme Human Prostate Col Vésical Urètre Vessie nnos et enos sgc / cgmp PKG I + PDE D après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60: D après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7: D après Waldkirsch ES. et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:

16 L activation de la voie de signalisation de NO/GMPc participe à la relaxation musculaire lisse dans le bas appareil urinaire Prostate Col vésical Urètre Détrusor Donneurs de NO + Augmentation de la relaxation induite par SNP par les IPDE-5 + Augmentation de la relaxation induit par la stimulation par champ par les IPDE IPDE /- Activateurs de PKG I + D après Gacci M. et al. Critical Analysis of the Relationship Between Sexual Dysfunctions and Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia. Eur Urol. 2011;60: D après Fibbi B. et al. Characterization of Phosphodiesterase Type 5 Expression and Functional Activity in the Human Male Lower Urinary Tract J Sex Med. 2010;7: D après Waldkirsch ES. et al. Immunohistochemical Distribution of Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase-1 in Human Prostate Tissue. european urology 2007;52:

17 Schématisation de la voie de signalisation de NO/GMPc au niveau du muscle lisse du bas appareil urinaire Cellule urothéliale Terminaison nerveuse Cellule musculaire lisse urétrale Cellule musculaire lisse détrusor Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Modulating Detrusor Function in Overactive Bladders: ICI-RS Neurourol Urodyn. 2012;31:

18 Mode d action des IPDE-5 dans la diminution de l hyperactivité vésicale Kanaï A. et al. Mechanisms of Action of Botulinum Neurotoxins, b3-adrenergic Receptor Agonists, and PDE5 Inhibitors in Modulating Detrusor Function in Overactive Bladders: ICI-RS Neurourol Urodyn. 2012;31:

19 Mécanisme d action des IPDE-5 dans les TUBA La voie de signalisation NO/GMPc régule la vascularisation artérielle du bas appareil urinaire Effet potentiel des IPDE-5 sur le réflexe mictionnel en agissant sur l innervation vésicale afférente = sensitive Relaxation par les IPDE-5 des cellules musculaires lisses du bas appareil urinaire D après McVary K. Lower urinary tract symptoms and sexual dysfunction: epidemiology and pathophysiology. BJU Int Apr;97 Suppl 2:23-8; discussion D après Kedia GT. et al. The nitric oxide pathway in the human prostate: clinical implications in men with lower urinary tract symptoms. World J Urol Dec;26(6):603-9.D après Gacci M. et al. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol Oct;60(4): D après de Groat WC. et al. Integrative control of the lower urinary tract: preclinical perspective. Br J Pharmacol Feb;147 Suppl 2:S

20 Iatrogénie médicamenteuse et chirurgicale des traitements actuels de L HBP Pr François GIULIANO Hôpital Raymond POINCARE Faculté de Médecine de Paris, Ile-de-France, Ouest Université de Versailles, Saint Quentin en Yvelines 20

21 AUA Meta-Analyse Incidence des problèmes de libido 1% 3% 3% 5% 2% 3% 5% 3%. AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170,

22 AUA Meta-Analyse Dysfonction érectile 3% 4% 4% 5% 8% 8% 10% 9% 4% AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170,

23 AUA Meta-Analyse Problèmes d éjaculation Estimated occurrence rate with 95% CI 0% 10% 1% 4% 1% 3% 7% 1% AUA guideline on BPH, J. Urol. 2003; 170,

24 Tamsulosine et silodosine entrainent une perte ou une baisse d émission séminale Chez 17 volontaires sains, le volume de l éjaculat a été diminué par la tamsulosine pendant 3 jours. Pas de sperme dans le jet d urine après éjaculation Hisasue S et al Int J Urol 2006 ;13(10): urologues sains : 4 mg de silodosine pendant 3 jours résultent en une complète absence d éjaculation chez eux. Pas de sperme dans les urines chez les volontaires. Kobayashi K et al J Sex Med 2008; 5(9): volontaires sains: 0,8 mg de tamsulosine pendant 5 jours résultent en une diminution du volume de l éjaculat chez presque 90% des sujets et d une anéjaculation chez 35%. Ces désordres éjaculatoires avec la tamsulosine n étaient pas attribués à une éjaculation rétrograde Hellstrom WJ, Sikka SC J Urol 2006 ;176(4 Pt 1):

25 Tadalafil améliore la fonction éjaculatoire et la satisfaction sexuelle chez les hommes avec des SBAU/HBP et Dysfonction Erectile (DE): Résultats d une étude de 12 s, en double aveugle vs placebo, avec bras témoin tamsulosine François Giuliano 1 ; Matthias Oelke 2 ; Andreas Jungwirth 3 ; Konstantinos Hatzimouratidis 4 ; Steven Watts 5 ; David Cox 5 ; Lars Viktrup 5 1 Neuro-Urology-Andrology, Raymond Poincaré Hospital, University of Versailles Saint Quentin, Garches, France; 2 Department of Urology, Hannover School of Medicine, Hannover, Germany; 3 Department of Urology and Andrology, EMCO Private Clinic, Bad Dürrnberg, Austria; 4 2nd Department of Urology and Center for Sexual and Reproductive Health, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece; 5 Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA

26 Questions 9 (fonction éjaculatoire) et 10 (fonction orgasmique) de l IIEF Question 9 Over the past 4 weeks, when you had sexual stimulation or intercourse, how often did you ejaculate? Question 10 Over the past 4 weeks, when you had sexual stimulation or intercourse, how often did you have the feeling of orgasm with or without ejaculation? Scoring: [ ] No sexual stimulation or intercourse 0 [ ] Almost never or never 1 [ ] A few times (much less than half the time) 2 [ ] Sometimes (about half the time) 3 [ ] Most times (much more than half the time) 4 [ ] Almost always or always 5 Giuliano F et al J Sex Med 2013;10:

27 Caractéristiques des hommes sexuellement actifs avec SBAU/HBP et DE Characteristic Age, age moyen (range) Placebo (N=105) 62.7 ( ) Tadalafil 5 mg (N=106) 63.3 ( ) Tamsulosine 0.4 mg (N=99) 64.0 ( ) Severité de la DE, n (%) Légère Modérée Sévère 31 (29.5) 58 (55.2) 16 (15.2) 35 (33.0) 56 (52.8) 15 (14.2) 28 (28.3) 50 (50.5) 21 (21.2) Prior ED Therapy, n (%) 17 (16.2) 19 (17.9) 20 (20.2) Sévérité des SBAU, n (%) Modéré (IPSS < 20) Sévère (IPSS 20) 73 (69.5) 32 (30.5) 75 (70.8) 31 (29.2) 74 (74.7) 25 (25.3) Giuliano F et al J Sex Med 2013;10:

28 Changement dans le domaine de la fonction orgasmique (analyse post hoc) Giuliano F et al J Sex Med 2013;10:

29 Effet du Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine de la fonction orgasmique par visites de l étude IIEF-fonction orgasmique IIEF-Question 9 IIEF-Question 10 Placebo Tadalafil Tamsulosin Giuliano F et al J Sex Med 2013;10:

30 Effet du Tadalafil ou de la tamsulosine sur le domaine de satisfaction sexuelle du score IIEF SATISFACTION DU RAPPORT SATISFACTION GLOBALE Y-axes represent LS Mean Change from Baseline for all graphs Placebo Tadalafil Tamsulosin Giuliano F et al J Sex Med 2013;10:

31 Effets secondaires sexuels de la résection transurétrale de prostate et l adénomectomie voie haute 31

32

33 G. Benoi

34 Troubles sexuels après RTUP et adénomectomie voie haute Environ 2/3 des patients : troubles de l éjaculation Pas d insuffisance érectile Orgasme: Peu/pas de données 34

35 Effets secondaires sexuels de l ablation thermique de la prostate 35

36 Troubles sexuels après thermothérapie (ProstatronR) Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD

37 Effets secondaires sexuels du laser Pas d insuffisance érectile Quel que soit le laser : Ejaculation rétrograde fréquente qu après RTUP. aussi Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD

38 Effet délétère du laser sur la fonction érectile Bruyère F et al Eur Urol ;58(2):

39 Effets secondaires sexuels du traitement de l HBP par radiofréquence Suivi 5 ans de 65 patients : Pas d éjaculation rétrograde Hill B. et al J Urol. 2004;171: Suivi 18 mois de 26 patients : Pas d éjaculation rétrograde Cimentepe E. et al J Endourol. 2003;17(2):

40 40 Conclusions Traitements invasifs : troubles de l éjaculation essentiellement : Adénomectomie = RTUP = laser > ICP > thermothérapie > ou = TUNA/Prostiva R Laser : dysfonction érectile