Physiopathologie de l angiogenèse Développement de thérapeutiques angiogéniques et anti angiogéniques

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1 Physiopathologie de l angiogenèse Développement de thérapeutiques angiogéniques et anti angiogéniques Formation de vaisseaux Angiogenèse: bourgeonnement de vaisseaux préexistants Vasculogenèse: formation de novo de néo-vaisseaux à partir de progéniteurs endothéliaux issus de cellules souches qui ont des origines communes avec l hémangioblastes

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3 - Folkman : l hypothèse de l'angiogénèse dans la croissance des tumeurs et la dissémination. Dvorak : les cellules tumorales sécrètent un facteur angiogénique Clonage du VEGF/VPF (Ferarra, Genentech) Premiers essais cliniques d un antiantiangiogénique. Resultats Phase III Autorisation par la FDA de l'anti VEGF

4 L'angiogenèse est nécessaire à la croissance tumorale Tumeur dormante Apoptose > à la prolifération ration L angiogenèse apparaît au cours de la croissance tumorale et est indispensable à sa croissance

5 L'angiogenèse est aussi indispensable à la dissémination métastatique 1: Tumeur primaire:intravasation des cellules cancéreuses dans la circulation 2:Extravasation des cellules cancéreuses dans les tissus pour former des métastases.

6 Ce concept a amené au développement des thérapeutiques antiangiogéniques dans la thérapie anticancéreuse Elle est complémentaire des thérapies classiques et effet de synergie Véritable guerre contre les tumeurs qui associe: -La thérapie destructrice des cellules tumorales -L'embargo en bloquant l'angiogenèse : empêche l'apport de substances nutritives aux cancers empêche les cellules malignes de s'échapper pour envahir d'autres territoires

7 Pour bien combattre l'angiogenèse tumorale, il faut comprendre sa physiopathologie pour inhiber les facteurs qui sont vraiment responsables de l'angiogenèse tumorale. Il semble que le VEGF (vascular endothelial growth factor soit une cible privilégiée)

8 Dans le système vasculaire veineux et artériel normal (arbre vasculaire) : Les cellules endothéliales sont dormantes et très peu de renouvellement. Dans les conditions pathologiques : les cellules endothéliales se multiplient, migrent, s organisent en tubes pour former les néovaisseaux. L angiogenèse est liée à la sécrétion de facteurs angiogéniques par le tissu pathologique. La néoangiogenèse participe dans les conditions normales aux réactions de cicatrisation

9 Normalement, chez l adulte le réseau vasculaire est stable Néo-vascularisation en pathologie Inflammation Rétinopathie diabétique Instabilité des plaques d athérome Prolifération et dissémination des cancers. Transport du sang Rôle des néo-vaissseaux Apport d éléments nutritifs Élimination des déchets

10 Différence entre vasculogenèse et angiogenèse Vasculogenèse Hémangioblaste Angiogenèse tumorale VEGF angioblaste Plexus primitif VEGF Angiopoiétine 1 1 Système vasculaire mature Angio poiétine 2 déstabilisation Angio- Poiétine 1 stabilisation VEGF Bourgeonnement Vaisseau quiescent

11 Formation des vaisseaux dans les tumeurs Processus de vasculogenèse chez la souris Inoculation d une tumeur tumeur Souris présentant un marqueur génétique - Souris présentant un marqueur génétiqueg - Inoculation d une tumeur - Greffe de moelle avec un donneur murin sans ce marqueur. Absence du marqueur génétique dans les vaisseaux intratumoraux: donc provient des cellules souches circulantes qui se différencient en cellules endothéliales sous l influence du VEGF sécrété par la tumeur. Donc vasculogenèse joue un rôle essentiel dans la vascularisation tumorale chez la souris

12 Chez l homme: Les cellules souches ne contribuent que pour 4.9% de la vasculature tumorale Modèle: Greffés de moelle avec donneur de sexe opposé. Donc on peut différentier les cellules endothéliales qui proviennent des cellules souches du donneur de celles provenant du sprouting des cellules vasculaires du receveur selon le caryotype. Résultats: Dans les tumeurs les CE ont le caryotype des cellules du receveur, donc surtout néoangiogenèse. Peters BA et al, Contribution of bone marrow-derived endothelial cells to human tumor vasculature. Nat Med (3):261-2.

13 Différentes étapes de l angiogenèse 1ère étape de l angiogenèse: Activation de la NO synthase par le VEGF Vasodilatation des vaisseaux pré-existants : Relaxation des CML de la perméabilité des cellules endothéliales Passage des protéines plasmatiques dans le tissu sous jacent qui servent de matrice pour la migration des CE. 2ème étape de l angiogenèse Déstabilisation des vaisseaux: Dégradation de la membrane basale - Rôle de l angiopoiétine 2 - MMP MT-MMP1(fibrine) MMP-2 (collagène)

14 3ème étape de l angiogenèse Prolifération et migration des cellules endothéliales Rôle de différents facteurs de croissance : VEGF, FGF, Angiopoiétines 1et 2, EGF, IGF Les cellules endothéliales qui prolifèrent migrent dans une direction donnée qui part de la MB détériorée. 4ème étape de l angiogenèse Formation des vaisseaux et leur stabilisation Principalement dans la zone où il y a peu de vaisseaux. Rôle important des VEGF.

15 Implication des facteurs intervenant dans ces différentes étapes de l angiogenèse 1- Activation de la NO synthase par le VEGF Vasodilatation & Perméabilité 2- Déstabilisation des vaisseaux: Rôle de l angiopoiétine 2/Tie2, du TGF-β, des MMP Dégradation de la membrane basale Détachement des CML- 3- Prolifération des CE sous l influence du VEGF 4- Migration des CE et Formation de tubes Rôle des Intégrines et du VEGF, de l angiopoiétine 1&2, EGF 5- Stabilisation des vaisseaux Différenciation des cel. Mésenchymateuses en pericytes et CM qui prolifèrent (rôle du FGF, TNF-α,, PDGF) Formation d un vaisseau stabilisé avec reformation de la MB (rôle du TGF-β,, PDGF, Angio-1/Tie2)

16 Formation des vaisseaux dans les tumeurs Processus de l angiogenèse Sécrétion de facteurs angiogéniques par la tumeur 1 - Dégradation de la Membrane basale 2 - Prolifération des cellules endothéliales 3 - Migration des cellules endothéliales 4 - Organisation sous forme de tubes capillaires

17 Dans vaisseaux tumoraux, Péricytes absents

18 Fixation d angiopoiétine 2: Déstabilisation Des vaisseaux Sprouting Fixation d angiopopoïétine 1 Stabilisation des néovaisseaux : association avec péricytes

19 Etape 1 : Dégradation de la membrane basale Rôle des enzymes sécrétées par les cellules cancéreuses sécrétées par les cellules mésenchymales

20 Etape 2 : Prolifération des cellules endothéliales Rôle des facteurs de croissance VEGF B-FGF

21 Etape 3 : Migration des cellules endothéliales Rôle de l urokinase LRP urokinase plasmine Dégradation des protéines de la matrice - Directement - indirectement en activant les MMPs Phénomène temporaire: Car fixation du PAI-1 sur l upa + LRP internalisation du complexe Puis recyclage de l upar Stade d adhésion: fixation de l UPAR sur la vitronectine

22 Rôle déterminant de l angiogenèse dans l agressivité des cancers

23 Rôle déterminant de l angiogenèse dans l agressivité des cancers - pour la croissance tumorale: au dessus de 2 mm 3 (apport de f. de croissance) - pour la dissémination métastatique qui se fait par voie hématogène D où le développement de substances anti angiogéniques dans le traitement des cancers: véritable embargo car: - on prive le cancer des apports nutritifs - et on empêche la fuite vers les métastases

24 Angiogenèse et tumeur

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26 Le VEGF: rôle majeur dans l angiogenèse tumorale Participation des autres facteurs angiogéniques

27 Boucles d activation paracrine et autocrine cellule cancereuse/cellule endothéliale Cellule cancéreuse Récepteur pour F.C. VEGFR- 1,2,3 VEGF, bfbf bfgf-r F.C. C. endothéliale Cellule endothéliale

28 Interaction cellule endothéliale - cellule cancéreuse Effet paracrine de la néo-vascularisation +++ Stockage dans la MEC associés aux proéoglycanes C. cancereuse bfgf + VEGF + HGF Expression de Facteur tissulaire IGF-1 + Cytokines (Il-1, IL-6, IL-8) Expression de thrombospondine (inh. d angiogenèse)

29 Facteurs pro angiogéniques

30 VEGFs, sa famille et ses RécepteursR VEGF-A, VEGF-B VEGF-C Vaisseaux sanguins Vaisseaux lymphatiques VEGF-D PIGF (placental growth factor) Cofacteur de VEGF-A VEGFR-1 (flt-1) VEGFR-2 (flk-1,kdr) VEGFR-3 (flt-4) Perméabilité Prolifération et Migration Lymphangiogénèse

31 VEGF-A : Vascular Endothelial Growth Factor, Une glycoprotéine de 45 kd, un gène de 8 exons et 7 introns acide, soluble basique, forme majeure séquestrés dans le MEC Epissage alternatif

32 4 Isoformes du VEGF A: VEGF 121 VEGF 165 VEGF 189, VEGF 206 Séquestrées dans la matrice, liées aux héparanes sulfate. Le clivage par la plasmine ou par des héparanases tumorales libére le peptide actif VEGF B, C et D Pl GF

33 Pourquoi VEGF-A A est si important : Cytokine régulée e par l hypoxiel - est un agent mitogène pour les cellules endothéliales -est un facteur de survie des cellules endothéliales en induisant l expression des molécules anti-apoptotiques comme le bcl-2 - induit la sécrétion et l activation des enzymes qui dégradent la matrice extracellulaire nécessaires à la migration des cellules endothéliales - induit la migration dirigée vers les sites où l angiogenèse doit avoir lieu. - permet la mobilisation des précurseurs endothéliaux de la moelle, qui induisent la vacularisation

34 VEGF-A VEGF-A VEGF-C VEGF-B VEGF-D PlGF -1 PlGF -2 Ang1, 2, 3,4 VEGF VEGF VEGF Tie -1 Tie -2 R-1 R-2 R-3 S-S Migration, prolifération, survie Perméabilité, Dégradation de la matrice Survie, Perméabilité

35 Action des différents types de récepteurs du VEGF sur les fonctions de la cellule endothéliale VEGF A, VEGF B et le PlGF VEGF A, VEGF C et D VEGF C et D VEGF-R1 VEGF-R2 VEGF R3 Effet sur la sécrétion des protéases: upa et MMps et t-pa pas d effet mitogène Effet sur la prolifération des CE et sur l angiogenèse Prolifération et survie des CE lymphatiques

36 Le VEGF R1 a une grande affinité pour le VEGF mais la signalisation est faible car présence d un inhibiteur de la phosphorylation dans la zone juxta membranaire C est essentiellement le récepteur VEGF R2 qui intervient dans l angiogenèse et dans la vasculogenèse

37 Signalisation cellulaire induite par la fixation du VEGF sur son récepteur VEGF VEGFR-2 P P PKC Raf MEK/MAPK Prolifération PI3K AKT Survie

38 La fixation du VEGF sur le VEGFR2 (KDR) induit plusieurs voies de signalisation sur les cellules endothéliales responsables de l angiogenèse Action Voie de signalisation Prolifération Survie migration invasion Perméabilité vasculaire MAP-Kinase PI3 kinase/akt Expression de survivine et d inhibiteurs de l apoptose FAK/AKT Expression de protéases impliquées dans la dégradation de la matrice: MMP et urokinase NO

39 Rôle de l HIF et de l hypoxie dans la synthèse du VEGF Intervention de la protéine VHL (Von-Hippel Lindau suppresseur de tumeur ) : Dans le cancer rénal sporadique : VHL muté dans 70 % donc bon candidat pour thérapie par anti VEGF

40 Sécrétion de VEGF indépendante de l'hypoxie dans les tumeurs Tumeurs qui expriment l'intégrine alpha V béta 3 "clustering de alphav béta 3" Tumeurs avec K Ras muté (cancers du colon) Tumeurs avec p53 muté Activation d'une protéine associée: Shc Synthèse de VEGF

41 Le VEGF joue un rôle majeur dans le processus tumoral -Le VEGF est augmenté dans un très grand nombre de cancers - Le taux de VEGF diminue après la résection tumorale et augmente en cas de rechute. Poon et al, J of Clin Oncol Corrélation entre le taux de VEGF et le mauvais pronostic du cancer Rosen LS, cancer control - Contribue à la résistance à la chimiothérapie et la radiothérapie Ferrara The oncologist, 2004 : Les radiations augmentent la sécrétion de VEGF par le cellules cancéreuses.

42 Le VEGF n'agit pas seulement sur l'angiogenèse Le VEGF peut aussi favoriser la croissance de quelques cellules cancéreuses : agit comme un facteur anti-apoptotique, surtout sur les cellules qui expriment les facteurs antiapoptotiques bcl-2 et la survivine. -le VEGF inhibe la formation des cellules dendritiques : donc induit une diminution de la surveillance immune dans les tumeurs

43 Basic FGF Synthétisé par les cellules tumorales et par les monocytes, Macrophages Se fixe sur b-fgf R à la surface des cellules endothéliales Stimule toutes les étapes de l angiogenèse sur les cellules endothéliales, il favorise - la migration, - la prolifération, - l organisation en tubules sur les cellules musculaires lisses et les péricytes il favorise la prolifération Fixé dans la matrice extra cellulaire : liaison avec les Héparane-sulftate = réservoir.

44 Angiopoiétines 1 et 2 Se fixent sur les CE par un récepteur commun le récepteur Tie2. Angiopoiétine 1 Produit par les cellules de soutien périvasculaires Rôle dans le remodelage et la stabilisation du réseau vasculaire. Permet le bourgeonnement des CE et la stabilisation des vaisseaux Angiopoiétine 2 Se lie à Tie2 sans l'activer. Rôle dans la Prolifération et la migration des CE le bourgeonnement des CE si VEGF Elle bloque le rôle stabilisateur d'ang-1 aux sites de prolifération vasculaire.

45 Rôle de l angiopoiétine 1 et 2 Angiopoiétine 2 - VEGF Régression du vaisseau + VEGF Vaisseau Vaisseau pré-existant non stabilisé Angiopoiétine 1 Bourgeonnement du Vaisseau à La périphérie de la tumeur Maturation & stabilisat.

46 Autres facteurs impliqués dans l angiogenèse PDGF-BB Formation de tubes in vitro Prolifération des CML et des péricytes. Stabilisation des vaisseaux TGF-β Formation de tubes - Stabilisation des vaisseaux TNF-α, Migration des CE- Formation de tubes HGF : Il se lie à un récepteur membranaire (c-met) à activité tyrosine-kinase Migration et Prolifération des CE et des CML

47 Importance de l HGF et de son récepteur c-met dans l agressivité de certains cancers Corrélation avec les métastases et la faible survie de certains cancers C-met : C.endotheliales HGF (scatter factor) C met : C tumorales Map-kinases PI3kinase Prolifération Migration Induction d angiogenèse TSP-1 Expression de VEGF Développement d inhibiteurs Spécifiques en cours Induction d angiogenèse

48 EGF & Angiogénine Prolifération des CE Intégrines Attachement des CE : Migration des CE Diminution de l'apoptose des CE Essentielle pour l'action des FGF VE-cadhérine Stabilisation des vaisseaux. Diminution de l'apoptose des CE

49 Rôle de l intégrine αv β3 dans l angiogenèse. Application au développement d une nouvelle thérapeutique MEC Cellule en mouvement: Formation de lamellipodes, assurant la motilité cellulaire. Liée au faisceau d actine. Rétraction du corps cellulaire avec fracture des points d adhésion focale. 1: les cellules migrantes ont des affinités différentes pour la MEC, liées à des modifications d expression des intégrines. Au niveau des C. E., αv β3 est sur-exprimé au front de migration sur les CE angiogéniques mais peu sur les CE quiescentes. 2: Les intégrines jouent un rôle essentiel - dans l adhésion à la MEC - dans la signalisation intracellulaire nécessaire - à la prolifération, - à la migration cellulaire liée à: la formation du faisceau d actine à l expression des protéases

50 Les modifications des cellules endothéliales lors de l acquisition du phénotype angiogénique Dans la vasculature normale: les cellules endothéliales sont au repos Quand elles sont activées, elles acquièrent un phénotype particulier avec des caractéristiques qui contribuent à la signalisation

51 Rôle important de l intégrine αv-β3 MEC Cellule en mouvement: Formation de lamellipodes, assurant la motilité cellulaire. liée au faisceau d actine. Rétraction du corps cellulaire avec fracture des points d adhésion focale. 1: Quand les cellules sont activées, elles ont des affinités différentes pour la matrice extracellulaire. ces changements sont médiés par les modifications de l expression des intégrines. Au niveau des cellules endothéliales, αv β3 est sur-exprimé au front de migration sur les CE angiogéniques mais peu sur les CE quiescentes. 2: Les intégrines jouent un rôle essentiel dans l adhésion à la matrice mais aussi jouent un rôle dans la signalisation intracellulaire nécessaire: - à la prolifération, - à la migration cellulaire liée à: la formation du faisceau d actine à l expression des protéases

52 Corrélation entre l expression de αv β3 et l angiogenèse Nombre de vaisseaux αv β3 de surface

53 Rôle de l alpha V béta 3 dans la signalisation conduisant à l angiogenèse Intégrine AlphaV Béta 3 GRB-2 Ras MEK1/2 ERK1./2 Fak PI3 kinase AKT Boucle d activation positive Rho Rho-kinase Formation des fibres de stress d actine Prolifération Survie Migration

54 Rôle de l αv β 3 dans l angiogenèse: un débat qui reste ouvert - Tous les inhibiteurs pharmacologiques anti αv β3 ont un effet antiangiogénique - Pourtant les souris dont le gène de αv β3 a été éteint (souris KO) font plus d angiogenèse que les souris sauvages.

55 Rôle complexe des protéases matricielles dans l angiogenèse 1- Dégradation de la matrice contrôlée e : - trop importante: le support des cellules est supprimé - trop faible: les cellules sont bloquées par la matrice 2- Libération de la matrice des facteurs angiogéniques comme le bfgf et le VEGF 3-Libération de peptides de dégradation de la matrice - à action anti angiogénique: Angiostatine fragment de plasminogène Endostatine: fragment de collagène XVIII - à action pro-angiogénique comme les fragments d élastine

56 Facteurs anti-angiogéniques

57 Inhibiteurs physiologiques de l angiogenèse -TIMps -Dérivés de dégradation de la matrice par les protéases de la tumeur -Angiostatine -Endostatine

58 Fragments de dégradation de la matrice anti-angiogéniques (Folkmann) Angiostatine Endostatine Collagen XVIII fragment Plasminogen fragments Kringle 5 Apparition de néoépitopes

59 L angiogenèse participant de façon majeure à l agressivité tumorale Développement de nouvelles stratégies anti-angiogéniques «Affamer les cellules malades pour vaincre le cancer et créer un véritable embargo» 128 médicaments anti angiogéniques en développement

60 Méthodes d étude des inhibiteurs de l angiogenèse et de la vasculogenèse Vasculogenèse - isolement des cellules souches de la moelle - culture en milieu séléctif en présence ou l absence du produit à tester - étude de leur transformation en cellules vasculaires

61 Etude des inhibiteurs d angiogenèse 1: In vitro -Etude de l inhibition de prolifération des cellules endothéliales stimulées par les facteurs angiogéniques -Etude de l inhibition de la migration des cellules endothéliales - Etude de l inhibition de la formation des tubes capillaires soit sur du matrigel soit dans un gel de fibrine

62 Inhibition de la migration cellulaire: Test de réparation de la blessure -VEGF + VEGF Control + Inhibiteur

63 Inhibition de la formation des tubes capillaires sur matrigel Contrôle +Inhibiteur

64 Inhibition de la formation des tubes capillaires dans un gel de fibrine Contrôle +Inhibiteur

65 Essai des produits sur matrigel Contrôle + pdt anti-angiogénique

66 PBS 2: Essai In vivo Sur la membrane chorio-allantoique de l embryon de poulet Contrôle + Inhibiteur STATIN S

67 Inhibition de la vascularisation tumorale contrôle Souris traitées par un inhibiteur

68 Applications à des stratégies anti angiogéniques Principales cibles moléculaires Interférons Suramine et analogues Anticorps contre le VEGF et le b-fgf Anticorps anti- VEGFR-2 Anticorps anti VEGF Signalisation Récepteurs SU 101 IL-12 Thalidomide Angiostatine Matrice extra cellulaire Anti- métalloprotéases, anti-pa Anti- intégrines

69 Conditions requises pour un traitement antiangiogénique à visée anti tumorale - angiostatique et pas angiotoxique - pas de toxicité aigue ou chronique - combinaison possible à une chimio et/ou radiothérapie La toxicité vasculaire est responsable: - de thrombose de micro angiopathies - de saignements: énorme problème dans les cancers bronchiques car risque d asphyxie

70 Les principaux inhibiteurs de l angiogenèse en cours d essais thérapeutiques dans la thérapie du cancer

71 Antagonistes du VEGF - antivegf-mab Avastin; - VEGF trap s-flt-1, s-flk-1 car grande affinité pour le VEFGD Antagonistes des Récepteurs du VEGF - AntiVEGF-R2 mabs IMC-1C11 - VEGF-R2 (kinase ) inhibitor U5416 ;SU Anti-Endoglin mabs (TGF-bR) SN6f; SN6j; SN6k

72 Inhibiteurs des protéases impliquées dans la migration cellulaire MMP inhibiteurs * Blocage du récepteur de l u-pa Batimastat Marimastat Néovastat ATF Décevants * impliqués à la fois dans la migration des CE et dans celle des cellules cancéreuses

73 Antagonistes des Integrines Anti αvβ3 mabs Vitaxin; Vitaxin II αvβ5 antagonistes EMD (Cilengitide); S247; Tumstatin Inhibiteurs de signalisation PKC inhibitors PKC-412; CGP 41251; Bryostatin-1, Ro ; MAPK inhibitors PD mtor inhibitors Rapamycin, RAD001

74 Pfizer a annoncé en février 2005 l'arrêt prématuré de l'essai de phase III d'un médicament anticancéreux visant à bloquer l activation cellulaire, suite à des résultats particulièrement positifs. Le SU11248, donné en administration orale, a été testé sur 28 patients de l'igr atteints de tumeurs solides de différentes localisations, réfractaires aux traitements conventionnels dans au moins trois types de tumeurs : les GIST (estomac), les cancers du rein et les tumeurs neuro-endocrine Double action: -action anti angiogénique qui bloque les tyrosines kinase qui ciblent le VEGF et le PDGF -action anticancéreuse: inhibtion du c-kit: récepteur du stem cell facteur

75 Drogues cytotoxiques Inhibiteurs du Rho Tubulin-binding agents Combretastatin A4; BMS Blocage de la prolifération des CE Interféron alpha Endostatine, Thalidomide Autres Mécanismes ATP synthase inhibitors Inhibiteurs de la proliferation des CE Angiostatin TNP-470; IFN-α; Thrombospondine

76 Principaux facteurs anti angiogéniques en cours d essai Dégradation du cytosquelette Combrestatine Cancers avancés Bloque le signal VEGFR/VEGF PK 787/ ZK 2284 Cancers avancés Su516 Cancers colon Inhibiteurs des métalloprotéases BMS Cancers poumon COL-3 Marimastat Kaposi Cancers poumon, sein Blocage de la prolifération des CE Interféron alpha Angiostatine, Endostatine, Thalidomide

77 Bevacizumab : Anticorps recombinant humanisé anti VEGF 93% humain, 7% murin Reconnait tous les isoformes du VEGF K d = 8 x M Demi-vie days

78 Cancers coliques métastatiques Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (2) Pourcentage de survie Réponse Survie sans progression Survie globale Bras Bevacizumab 44,9% 10,6 mois 20,3 mois Bras Placebo 34,7% 6,2 mois 15,6 mois p < ASCO d après Hurwitz H, abstr act.

79 Cancers colo-rectaux métastatiques Toxicité grade 3-4 Décès toxique Diarrhée gr 3-4 Neutropénie gr 3-4 Acc. thrombo-embolique Hémorragie HTA Perforation digestive Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (3) Bras Bevacizumab 85% 2,5% 33% 37% 19,3% 3,1% 22,4% 1,9% Bras Placebo 74% 2,8% 25% 34% 16,1% 2,5% 8,3% 0% p < 0.01 Le Bevacizumab est le premier anti-vegf ayant démontré une activité significative dans les tumeurs colorectales. NS n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. ASCO d après Hurwitz H, abstr. 3646

80 Les essais cliniques n'ont pas déçus ASCO 2005: Anti-VEGF therapies a widely popular route to follow in recent years. Avastin extends survival in patients with advanced colorectal cancer; new data supports its combination with widely prescribed chemotherapy. Autres essais + dans d'autres types de cancer Toutefois, la recherche n'est pas terminée car les cellules cancéreuses sont "vraiment malignes" et si le VEGF est inhibé, d'autres systèmes vont être mis en œuvre pour assurer la prolifération et l'angiogenèse et dès à présent, il faudrait prévoir l'avenir dans les échappements thérapeutique à ces inhibiteurs.

81 stratégies prometteuses - I- Association de deux agents qui ont des mécanismes d action différente sur les cellules endothéliales: gène du TIMP-2 et de l angiostatine /dendrimères Taille de la tumeur chez la souris au bout de 25 jours Ct TIMP-2 Angiost. TIMP-2+ Angiost.

82 Phase I/II trial evaluating the anti-vegf MAb bevacizumab in combination with erlotinib, a HER1/EGFR-TK inhibitor, for patients with recurrent non-small cell lung cancer. Encouraging antitumor activity and favorable safety profile support further development of this combination for advanced NSCLC. Essentiellement dans les tumeurs très distales, en raison du risque hémorragique

83 II- Utilisation d un agent qui cible à la fois les cellules endothéliales et les cellules cancéreuses Attendu: - blocage des MMPs par le TIMP-2 - blocage du récepteur de l urokinase par l ATF Inattendu: - l endostatine découverte dans le Gp de Folkman comme agent anti angiogénique: En fait action anti angiogénique peu puissante Essais in vivo ont montré que l inhibition de croissance tumorale était modeste sauf dans les cancers du colon où activité franche du fait d une action double sur les cellules endothéliales et sur les cellules de cancer du colon

84 - Le traitement anti angiogénique ne peut pas être interrompu, car les cellules cancéreuses sans angiogenèse ne meurent pas: La prolifération est compensée par l apoptose - Le traitement est utile quelque soit le type de cancer car toutes les tumeurs ont besoin d angiogenèse pour se développer. Pourtant anti VEGF a été efficace dans les cancers du colon et pas dans les cancers du sein : voir autres antiangiogéniques mieux adaptés

85 - le traitement permet de diminuer non seulement la prolifération tumorale mais aussi le développement des métastases : métastases dormantes. - On peut priviligier des traitement qui ciblent à la fois l angiogenèse et l agressivité tumorale : car fait appel à des voies communes impliquées dans la prolifération et la migration cellulaire

86 Autres utilisations des anti VEGF en clinique En ophtalmologie: Dégérescence maculaire ++++ Rétinopathie diabétique Dans les syndromes inflammatoires graves Dans psoriasis