Hépatite virale B: Qui traiter? Qui ne pas traiter? Qui surveiller?

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1 Hépatite virale B: Qui traiter? Qui ne pas traiter? Qui surveiller?

2 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT

3 Transmission périnatale Phase d immunotolérance

4 Phase d immunotolérance caractérisée par: la présence de l Ag HBe, une charge virale élevée (habituellement > à 10 7 UI/mL) une activité normale des transaminases peut durer plusieurs années (à plus de 30 ans) Liaw YF et al. Lancet 2009; 373: Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50:

5 Phase d immunotolérance 1. On considère théoriquement que cette situation ne s accompagne pas de fibrose 2. Risque CHC (et fibrose) avec le temps >30ans

6 Absence de fibrose en phase d immuno-tolérance Auteurs, année n Age moyen (ans) (extrêmes) Ag HBe Positif % ALAT (UI/L) médiane (extr.) Stade de fibrose Hui et al., (18-41) (4-42) 19 F0/ 38 F1 Andreani et al., ,2 (17-59) (9-35) 20 F0/ 20 F1 Noter l âge jeune des patients, et la stricte normalité des ALAT Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

7 Evolution chez les malades immunotolérants, à 5 ans 57 malades immunotolérants âge moyen 31 ans élévation des ALAT chez 9 malades Pourcentage de patients dans la phase d immunotolérance (%) mois (Evaluation histologique chez 48 malades restant en phase d immunotolérance) Stade de fibrose Biopsie initiale Biopsie en fin de suivi F ,58 F F2 0 1 p Hui CK et al. Hepatology 2007; 46:

8 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT Traitement non indiqué, Sauf

9 Immunotolérance L intégration du VHB dans le génome de l hôte peut favoriser l oncogenèse et le développement d un CHC

10 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

11 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

12 Evolution de l immunotolérance: perte de tolérance Evolution fréquente vers une hépatite chronique active, Repérer la perte de tolérance! Surveillance age Phase d observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable Période difficile pour l hépatologue.., mais transitoire Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:

13 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT 2 possibilités évolutives

14 Transmission périnatale Phase d immunotolérance Phase de réactivité immune Ag HBe + Transmission horizontale

15 Hépatite chronique Ag Hbe + Transaminases élevées, fluctuantes Charge virale haute Fibrose en cours de constitution à évaluer

16 Hépatite chronique Ag Hbe + Fibrose en cours de constitution à évaluer PBH Marqueurs biologiques Elastométrie Sous estimation/ PBH

17 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

18 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

19 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

20 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT Traitement non indiqué Traitement indiqué

21 Hépatite chronique Ag Hbe + Quand traiter? (Guetter séroconversion HBe spontanée) Phase d observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable avant de décider d instaurer un traitement anti-viral.

22 Hépatite chronique Ag Hbe + Tenir compte de : L âge, le sexe, l état général, les antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC, les capacités d observance, la probabilité de réponse et les manifestations extrahépatiques Quel traitement : choix PEG-IFN ou AVD

23 Comment traiter? Interféron pégylé Points forts Points faibles Durée limitée (48 semaines) modulable selon la réponse et la cinétique de l Ag HBs Pas de risque de résistance Contrôle immunologique possible de la maladie : Séroconversion HBe Réponse durable Perte de l Ag HBs possible si ADN VHB indétectable Mode d administration SC Effets indésirables Efficacité complète dans un nombre limité de cas Contre indiqué si Cirrhose décompensée Grossesse 23

24 Comment traiter? Analogues nucléos(t)idiques de 2 ème génération Entécavir ou Ténofovir Points forts Inhibition complète et durable de la réplication chez pratiquement tous les patients. Forte barrière génétique (ETV et TDF), apparition de mutations de résistances exceptionnelles Seule option si échec au Peg-IFN Très bonne tolérance Administration: 1 cp /jour Association possible si réponse virologique partielle Echec, échappement exceptionnel Points faibles Traitement au long cours Nécessité d une prise régulière (observance) Séroconversion HBe non constante après l arrêt du traitement Perte de l AgHBs rare Rechute fréquente à l arrêt (60 à 80%) : arrêt difficile 24

25 Taux d indétectabilité à 8 ans HBeAg+ Patients TDF-TDF ADV-TDF Weeks Observed response 98% ITT* response: 58% Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229 *Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF)

26 Perte de HBsAg chez HBeAg+ Patients Year Cumulative Probability Function Estimate TDF-TDF ADV-TDF Weeks on Study 12.9% (n=28) (Kaplan-Meier-ITT analysis) Baseline predictors for HBsAg loss (multivariate) 1 Caucasian race, genotype A or D, 4 years of HBV infection, HBsAg level (log 10 IU/mL) 1. Marcellin P, et al. J Hepatol :61; Marcellin, AASLD, 2014, Oral #193

27 Regression de la fibrose hépatique après 5 années de Traitement par TDF Patients with Ishak score 4: 38% (133/348) at baseline, (42/348) 12% at Year 5 Patients with cirrhosis (Ishak score 5): 28% (96/348) at baseline, 7% (25/348) at Year 5 P<0.001 P< Baseline Year 1 Year 5 Ishak fibro sis scores Marcellin P et al. Lancet 2013;381: TDF: tenofovir disoproxil fumarate 2014 with permission from Elsevier

28 Prédiction du CHC par score de risque vs. cas observés HBeAg+ and HBeAg- patients treated with TDF for up to 8 years Cumulative No. HCC Cases Observed REACH-B CU-HCC GAG-HCC PAGE-B *While 5-year projections are available for the CU-HCC, GAG-HCC, and PAGE-B scores, yearly incidence data were available for calculations of REACH-B as well as actual observed HCC incidence data through 8 years in Studies 102 and 103. All four risk scores predicted similar number of patients experiencing HCC at the end of 5 years, which was higher than what was observed in TDF-treated patients Kim, EASL, 2015, P0644

29 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT Traitement indiqué

30 Transmission périnatale Phase d immunotolérance Phase de réactivité immune Ag HBe + Transmission horizontale Séroconversion HBe Portage inactif du VHB Clairance de l Ag HBs

31 Portage inactif du VHB La situation la plus fréquente Le plus souvent définitive

32 Portage inactif du VHB Critères : absence d Ag HBe charge virale basse < à 10 4 UI/mL activité constamment normale des transaminases EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50:

33 Evolution naturelle: Portage inactif du VHB Risque de survenue d une cirrhose (< 0,1/100 personnes/années) Risque de survenue d un hépatocarcinome (< 0,02/100 personnes /années) Séroconversion HBs : 1 à 2 %/an (Caucasiens, après CV indétectable plusieurs années)

34 Portage inactif du VHB Traitement non indiqué (sauf ATCD fam. de CHC, de manifestations extra hépatiques) Surveillance nécessaire: ALAT, charge VHB/3 mois pendant 1 an Puis tous les 6 mois

35 Portage inactif du VHB 3 difficultés: Distinguer les porteurs inactifs des H. chroniques Ag Hbe nég. Convaincre ces patients de la nécessité de la surveillance Considérer les autres facteurs de risque

36 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

37 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT Traitement non indiqué Traitement indiqué Traitement non indiqué

38 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg / Ac anti HBe + ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT

39 Transmission périnatale Phase d immunotolérance Phase de réactivité immune Ag HBe + Transmission horizontale Séroconversion HBe Portage inactif du VHB Phase de réactivité immune Ag Hbe - Clairance de l Ag HBs

40 Hépatite chronique Ag Hbe - Transaminases élevées Charge virale modérément haute Fibrose en cours de constitution à évaluer: PBH Fibroscan Marqueurs biologiques

41 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

42 Indications du traitement EASL CPG HBV, J Hepatol 2

43 Hépatite chronique Ag HBe - Traitement par AVD seulement Objectif thérapeutique: Charge virale, fibrose, risque de CHC

44 Taux d indétectabilité à 8 ans Proportion of Subjects, % HBeAg- Patients TDF-TDF ADV-TDF Weeks Observed response: 99.6% ITT* response: 75% Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229

45 Immunotolérance Phase de réactivité immune Phase inactive Phase de réactivation Ag HBe + Ag HBe neg ADN VHB > 10 7 UI/mL ( ) < 10 4 UI/mL > 10 4 UI/mL ALAT Traitement non indiqué Traitement indiqué Traitement non indiqué Traitement indiqué

46 Infection par le VHB Situations particulières Prévention de la transmission materno-fœtale Sérovaccination Cas des femmes enceintes AgHBs +, à charge virale élevée Intérêt d un traitement AVD démontré Le TENOFOVIR doit être retenu

47 Infection par le VHB Situations particulières Indication chez les travailleurs dans le domaine de la santé (pas d exclusion professionnelle) Chez les patients infectés par le VIH Manifestations extra-hépatiques (GNA )

48 Infection par le VHB Situations particulières Traitements pré-emptifs en prévision ou en situation d immuno-suppression

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50 PATIENTS TRAITÉS PAR CHIMIOTHÉRAPIE * 33 à 67% de risque de réactivation * Facteurs de risque de réactivation VHB: Charge virale élevée avant la chimiothérapie ALAT élevées Sexe masculin Marcucci F, Haematologica 2006; 91:

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52 QUI TRAITER? AgHBs + quelque soit ADN VHB Ac antihbc isolé Ac antihbs + Ac antihbc + sous RITUXIMAB

53 Savoir reconnai tre une réactivation: Apparition ou Augmentation d une charge virale > 1 log Séro-réversion HBs (AgHBe + ou -)

54 Messages (1) Immunotolérant Surveillance Perte de tolérance Période d observation Évolution possible vers la séroconversion HBe spontanée En cas d hépatite chronique Ag Hbe + ou - : traitement

55 Messages (2) Porteur inactif Pas de traitement Critères stricts Surveillance ALAT, charge virale Risque de réactivation spontanée et surtout en cas d immuno-suppression

56 Infection par le VHB Dépistage échographique du CHC Cirrhose Infection chronique: ATCD familial de CHC Hépatite chronique, avec traitement long cours

57 Risque de réactivation.classe.. Elevé >10% Ritux, ofatumumab corticoïdes >20 mg, 4 s doxorubicine épirubicine Modéré 1-10 % biothérapies Faible <10% corticoïdes < 20 mg; 4 jours AZA 6MP MTX

58 Facteurs prédictifs de CHC chez les 59 patients VHB après clairance de l antigène 40 Mortalité globale après séroconversion HBs comparée à celle de la population générale Japonaise HBs (3) Taux cumulé de décès (%) Cohorte VHB Population générale (ajustée sur âge, sexe,) Temps après seroconversion HBs ( année) 25 Variable Nb de pts Nb de décès Total patients-année Taux Incidence /1 000 p-a RR (IC 95 %) Cohorte entière ,0 4,8 0,81 (0,38-1,73) 0,585 Hommes ,2 4,3 0,62 (0,25-1,54) 0,297 Femmes ,8 6,0 1,21 (0,39-3,78) 0,740 HosakaT, Japon, AASLD 2018, Abs. 213 actualisé p

59 Conséquences cliniques et traitement de l infection par le virus de l hépatite B (Coordonnateur: Fabien Zoulim, Lyon) Objectifs thérapeutiques Une virosuppression prolongée permet d améliorer la survie et la qualité de vie des patients en prévenant la progression vers la cirrhose ou le CHC et le décès. Mais : L éradication complète du VHB est impossible, en raison de la persistance d ADNccc L intégration du VHB dans le génome de l hôte peut favoriser l oncogenèse et le développement d un CHC L objectif du traitement est l obtention d une réponse biochimique (normalisation des ALAT) et d une réponse virologique (ADN du VHB indétectable) persistant dans le temps : objectif satisfaisant La perte de l Ag HBs avec séroconversion HBs est associée à une rémission définitive mais est rarement obtenue avec les traitements actuels : objectif idéal

60 Qui traiter et qui ne pas traiter? L indication thérapeutique repose sur: l ADN du VHB, le taux des ALAT et la sévérité de la maladie hépatique Indications identiques chez les patients Ag HBe + ou Ag HBe - Elle doit tenir compte de : L âge, le sexe, l état général, les antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC, les capacités d observance, la probabilité de réponse et les manifestations extra-hépatiques Le traitement est indiqué si : ADN VHB > 2000 UI/ml ou ALAT > LSN* Et atteinte hépatique : A 2 et /ou F 2 (score METAVIR) Si ALAT > 2 x LSN* et ADN VHB > UI/ml : traitement possible sans évaluation histologique (mais importance du dépistage de la cirrhose pour le suivi) * Limite Supérieure de la Normale 60

61 Situations particulières Porteurs inactifs : Pas de traitement mais surveillance rigoureuse et prolongée Si ADN VHB < 2000 UI/ml : ALAT et ADN VHB tous les 3 à 4 mois pendant au moins 1 an puis au moins tous les 6 mois (suivi plus rapproché si ADN VHB > 2000 UI/ml) Traitement préemptif en cas de situation d immunodépression Immunotolérants : Surveillance : ALAT / 3 à 6 mois Biopsie +/- traitement après 30 ans ou si atcd familiaux de cirrhose ou de CHC Cirrhose compensée : Traitement si ADN VHB détectable (ALAT normales ou non) Si ADN indétectable : ALAT et ADN VHB / 3 à 6 mois décompensée : Indication de traitement urgente (PEG IFN contre indiqué) Dépistage du CHC par échographie tous les 6 mois pour : Patients atteints de cirrhose Porteurs de l AgHBs : d origine africaine > 20 ans, d origine asiatique > 40 ans ou ayant des antécédents familiaux de CHC 61

62 Facteurs prédictifs de réponse Peg-INF EASL CPG HBV, J Hepatol 2017

63 110 VHB : étude 101chez l immunotolérant Réponse virologique et sérologique Objectif principal TDF (n = 64) n/n (%) n/n (%) TDF/FTC (n = 62) p ADN VHB < 69 UI/ml 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016 Objectifs secondaires Perte AgHBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365 Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244 Perte AgHBs 0 0 Séroconversion HBs 0 0 è Cette étude ne permet pas de conclure sur l intérêt et l inocuité du traitement chez l immunotolérant Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

64 108 Traiter? Etude chez immunotolérant Truvada vs viread Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S FTC+TDF 76 % 80 Patients (%) TDF 55 % Semaines Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

65 71 Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > UI/ml? (3) Biopsie hépatique à 3 ans Diminution du score inflammatoire Progression de la fibrose Patients (%) n = 31 (54,4 %) n = 24 (42,1 %) Patients (%) n = 14 (24,6 %) n = 25 (43,9 %) Tenofovir Placebo 0 Tenofovir Placebo Diminution Pas de diminution Pas de progression Progression p = 0,19 pour une diminution de l inflammation p = 0,03 pour une progression du stade de fibrose RR = 0,42 (IC 95 % : 0,19-0,93) è Le TDF freine la progression de la fibrose à 3 ans Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

66 53 Hépatite chronique B : faut-il Etude randomisée traiter multicentrique les «taiwanaise, transaminites tenofovir (n = 65) versus» placebo? (1) (n = 67) pendant 3 ans Patients avec transaminases à 1-2 fois la limite supérieure de la normale % Score de fibrose à 3 ans n = 2 (3,1 %) n = 9 (13,4 %) % Progression de la fibrose n =15 (23,1 %) n = 30 (44,8 %) Tenofovir Placebo 0 Tenofovir Placebo Non progression Progression p = 0,05 pour cirrhose (Ishak 5 ou 6) OR = 0,2 ; IC 95 % : 0,42-0,99 p = 0,01 pour progression de tout stade de fibrose OR = 0,37 ; IC 95 % : 0,17-0,78 Hsu YC, Taiwan, AASLD 2018, Abs. 264 actualisé

67 Studies 102/103 Taux d indétectabilité à 8 ans HBeAg- Patients HBeAg+ Patients Proportion of Subjects, % TDF-TDF ADV-TDF TDF-TDF ADV-TDF Weeks Weeks Observed response: 99.6% ITT* response: 75% Observed response 98% ITT* response: 58% *Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF) Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229