Intérêts et limites de la médecine de précision en Oncologie

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1 30èmes Journées Pédagogiques et Scientifiques de l AE2BM 11 & 12 sept Lyon Intérêts et limites de la médecine de précision en Oncologie Benoît BUSSER

2 Intérêt des Marqueurs compagnons en Oncologie Généralités Les marqueurs compagnons en dermatologie BRAF V600E en tant que cible thérapeutique Limites Mutations rares Mutations partagées Discussion et Perspectives

3 Les thérapies ciblées en Oncologie Nouvelles thérapies, nouvelles pratiques Molécules ciblant UN évènement moléculaire Oncogénique Sous groupe de patients «Groupe de patients dont la maladie tumorale est classée, non plus uniquement selon des critères cliniques, radiologiques et anatomopathologiques traditionnels, mais aussi selon des critères biologiques ou moléculaires caractéristiques de la transformation tumorale» La caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère déterminant dans le choi de la stratégie thérapeutique Thérapies Ciblées

4 Source : ecancer.fr CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER Mesure 21 : Garantir un accès égal au traitements et au innovations. Action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l accès au tests moléculaires.

5 28 PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS POUR EFFECTUER LES EXAMENS MOLÉCULAIRES INNOVANTS RECHERCHE DE MUTATIONS par séquençage de l ADN tumoral

6 Recherche de mutations par les PGMC : La voie EGFR Busser B., et al. BBA rev cancer 2011

7 Biologie du mélanome : Altérations génétiques Type de gène Gène Fréquence (%) Oncogènes BRAF 50 55% muté Suppresseurs Tumeur NRAS AKT3 KIT CDKN2A PTEN APAF 1 p % muté sureprimé ~ 25 % muté 30 70% (dél, muté ou éteint) 5 20% (dél, muté) 40 % (éteint) 10 % (perdu, muté) Autres Cyclin D1 6 44% amplifié MITF 10 16% amplifié Gray Schopfer, V. et al. NATURE Vol February 2007 doi: /nature05661

8 Biologie du mélanome : molécules ciblées Gray Schopfer, V. et al. NATURE Vol February 2007 doi: /nature05661

9 BRAF, sa mutation V600E, son inhibition Cellule Normale Mélanome vemurafenib

10

11 AMM vemurafenib limites - Mutations non V600? - Autre pathologie avec mutation V600?

12 Mutations non V600 (mutations rares) Patient 60 ans, Mélanome stade IV Séquençage BRAF

13 Wan et al. Cell, 2004

14 Réponse prolongée sous vemurafenib Busser B, et al., JAMA Dermatology, 2013

15 Mutations rares et thérapies ciblées : -Pas d études randomisées -Pas toujours de rationnel de traitement Maladies orphelines?

16 Mutations Partagées Panel AcSéMol Mutation Localisation Tumorale Transloc. ALK + Amp. ALK Amp. MET Transloc. ROS +Amp ROS1 Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé Colorectal ~7% Poumon non à petites cellules ~6% Sein Cholangiocarcinome Ovaire Rein Foie * Thyroïde ~70% Glioblastome Neuroblastome AcSé Crizotinib ou AcSé Vemurafenib Estomac Tumeur myofibroblastique inflammatoire Rhabdomyosarcome Histiocytose Leucémie trichloleucocytes Myélome Multiple Prostate * Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques AcSé Crizotinib AcSé Vemurafenib

17 2 - Mutations Partagées Panel AcSéMol Mutation Localisation Tumorale Transloc. ALK + Amp. ALK Amp. MET Transloc. ROS +Amp ROS1 Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé Colorectal ~7% Poumon non à petites cellules ~6% Sein Cholangiocarcinome Ovaire Rein Foie * Thyroïde ~70% Glioblastome Neuroblastome AcSé Crizotinib ou AcSé Vemurafenib Estomac Tumeur myofibroblastique inflammatoire Rhabdomyosarcome Histiocytose Leucémie trichloleucocytes Myélome Multiple Prostate * Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques ~50% AcSé Crizotinib AcSé Vemurafenib

18 Mutations Partagées Patiente 90 ans, Histiocytose Langerhansienne Juillet Séquençage BRAF

19 Réponse immédiate sous vemurafenib Juillet Aout Mars Charles J, et al. JAAD, 2014

20 Anomalies génétiques partagées: -Rationnel eiste! 1 anomalie = Thérapie ciblée Etudes non-randomisées prospectives résultats "rapides" attendus

21 CONCLUSIONS - Disposer de matériel biologique (Tissu/sang) - Choi des gènes à séquencer (druggables) - Séquençage nouvelle génération (coûts)

22 Remerciements : Biochimie, CHU Grenoble Pr Patrice Faure, responsable du département de Biochimie Toicologie Pharmacologie Dr F de Fraipont, UM Biochimie des cancers et biothérapies M L équipe technique de l UM BCB Onco-Dermatologie, CHU Grenoble Pr MT Leccia, Pr J. Charles, Pr JC Beani, Dr I Templier, Dr A. Claeys E Anapath, CHU Grenoble Pr S. Lantuejoul, Dr N. Pinel, Dr G. Fiandrino Inserm U823 Dr JL Coll, responsable de l équipe 5 Dr A. Hurbin C R CNRS ILM UMR 5306 Dr L. Sancey I

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