Les phosphorylations des protéines

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Jean-Paul Delisle
il y a 8 ans
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1 Les phosphorylations des protéines Contrôle majeur pour réguler différents processus cellulaires : - Division cellulaire - Contraction musculaire - Synthèse protéique - Régulation transcriptionnelle - Neurotransmission Mécanisme réversible : - Protéines kinase : phospharylation des protéines - Protéines phosphatases : déphosphorylation des protéines

2 LES PROTEINES PHOSPHATASES : Mécanisme réversible majeur de régulation de l activité des protéines Contrôle sensible Intégration rapide des signaux Pi Protéine phosphatase H 2 O Forme active ou inactive E OH ATP O E O P O - O - Forme inactive ou active Protéine kinase ADP Enzyme de conversion : Déphosphorylation d enzyme Antagonistes des protéines kinases qui catalysent des phosphorylations Résidus concernés par la déphosphorylation : Tyrosine, Sérine/thréonine

3 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES : 2 groupes majeurs : Protéines phosphatases de type 1 (PP-1) Protéines phosphates de type 2 : - PP-2A - PP-2B - PP-2C Mécanisme catalytique est conservé Biochimiquement distingues sur la base : De leurs spécificité de substrat Sur leur dépendance des cations divalents Leur propriété de régulations Des ciblages différents (réticulum sarcoplasmique, myofibrilles) Phosphatases acides et alcalines "non-spécifique" : Extraits cellulaires : déphosphorylation des protéines In vivo : substrats non protéiques

4 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES : 2 groupes majeurs : Protéines phosphatases de type 1 (PP-1) Protéines phosphates de type 2 : - PP-2A - PP-2B - PP-2C Mécanisme catalytique est conservé Biochimiquement distingues sur la base : De leurs spécificité de substrat Sur leur dépendance des cations divalents Leur propriété de régulations Des ciblages différents (réticulum sarcoplasmique, myofibrilles) Phosphatases acides et alcalines "non-spécifique" : Extraits cellulaires : déphosphorylation des protéines In vivo : substrats non protéiques

5 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES : Intérêts Acteurs non passifs des réactions de phospho-déphosphorylation Fortement régulées en réponse à 1 stimuli extracellulaire Identification : Dans les tissus de mammifères (en premier lieu) Puis dans tous les eucaryotes (plantes, levures, ) Inhibition des protéines phosphastases-1 et 2A par des toxines cancérigènes de microorganisme : - Acide okadaïque et dérivés - Calyculines - Microcystines - Nodularines - Tautomycines

6 EN CONCLUSION 9 Peu de protéines phosphatases mais un grand nombre de substrat Elles se distinguent par différentes propriétés Method PP-1 PP-2A PP-2B PP-2C References 1. Preference for the or subunit of phosphorylase kinase subunit subunit subunit subunit 6, 7 2. Inhibition by I-1 and I-2 yes a no b no no 6, 7 3. Absolute requirement for divalent cations no c no c yes(ca 2+ ) yes(mg 2+ ) 6, 7 4. Stimulation by calmodulin no no yes no 9, Inhibition of trifluoperazine no no yes no Inhibition by okadaic acid yes d yes d yes d (weak) no 11, 11a 7. Phosphorylase phosphatase activity high high very low very low 6 8. Activity toward histone H1phospholylated by protein kinase C 9. Activity toward casein phospholylated by A- kinase 10. Effect of highly basic proteins on phosphorylase phosphatase activity 11. Effect of heparin on phosphorylase phosphatase activity 12. Effect of p-nitrophenyl on phosphorylase phosphatase activity 13. Binding to heparin-sepharose at 0.1M NaCl very low very high 12 very low high 13 inhibition e activation f inhibition e.g no effect or h activation inhibition 21a activation inhibition 21a

7 REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE Insuline + Protéine phosphatase Pi H 2 O H 2 O Pi P P Phosphorylase kinase Phosphorylase kinase Glycogène synthase Glycogène synthase ATP ADP ADP ATP Protéine kinase A + Glucagon, Adrénaline

8 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES : la PP-1 4 Déphosphorylation des substrats de la protéine kinase A Régulation du métabolisme du glycogène : La sous-unité catalytique : PP-1c (37 kda) La sous-unité régulatrice : PP-1G G M : Muscle squelettique et cœur G L : Foie R5 : Ubiquitaire (important dans le foie et muscle) R6 : Ubiquitaire

9 LA SOUS UNITE G M DE LA PP-1 ET LA REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE 5 Fixation du réticulum endoplasmique grâce à 1 partie C-terminale plus grande Régulation par phosphorylation Insuline Protéine kinase Glycogène P1 Sous-unité G PP-1 Active Synthèse de glycogène Glycogène Sous-unité G PP-1 Adrénaline Protéine kinase AMPc dépendante Glycogène Sous-unité G P2 PP-1 Inactive Dégradation de glycogène

10 LA SOUS UNITE G L DE LA PP-1 ET LA REGULATION DU METABOLISME DU GLYCOGENE 6 Possède un site de fixation allostérique à la phosphorylase a Inhibition de la glycogène synthase -

11 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES 7 Cas de la PP-2A Large spectre de substrat Cœur de l enzyme formé par 2 sous-unités A (A et A ) et C Sous-unités régulatrices : B, B ou B Modulation de la spécificité de l enzyme Déphosphorylation de la Ser14 de la phosphorylase a qui devient inactive Cas de la PP-2B Protéine Ca 2+ dépendante 2 sous-unités A (61 kda) et B (19kDa) A : Site catalytique et le site de fixation de la calmoduline B : Sous-unité régulatrice possédant les site de fixation du Ca 2+

12 LES SERINE/THREONINE PROTEINES PHOSPHATASES 8 Cas de la PP-2B Dans le cerveau : PP-2B est appelée calcineurine Fixation sur le complexe Cyclosporine/cyclophiline Intervention dans la transcription de nombreux gènes Participation à l activation des lymphocytes T Cas de la PP-2C 2 formes isolées : PP-2C1 (muscle squelettique) PP-2C2 (foie) Activité Mg 2+ dépendante Rôle de cette protéine phosphatase non clair Séquence très éloignées des autres phosphatases

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