La barrière hémato-encéphalique en situation normale et pathologique

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Ghislaine Paul
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1 La barrière hémato-encéphalique en situation normale et pathologique Nicolas WEISS 5 mai 2011 Réanimation médicale, Hôpital Européen Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Biologie de l endothélium cérébral, INSERM U1016 UMR 8104 Institut Cochin, Dr P-O COURAUD

Georges Pompidou, Assistance Publique Hôpitaux de Paris Biologie de l

2 Introduction A. La barrière hémato-encéphalique B. Les dysfonctionnements de la BHE en réanimation

3 Introduction A. La barrière hémato-encéphalique B. Les dysfonctionnements de la BHE en réanimation

4 A. La barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière physiologique Microscopie électronique Microscopie confocale Cellules endothéliales (CE) Astrocytes Péricytes Neurones + lame basale Complexe neurovasculaire Weiss et al. BBA-Biomembranes 2009 Weiss et al. Rev Neurol 2009 Zlokovic Neuron 2009

Astrocytes Péricytes Neurones + lame basale Complexe neurovasculaire Weiss

5 A. La barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière physiologique 1 (1) présence de jonctions intercellulaires serrées 2a 1 2b (2a) expression polarisée de transporteurs spécifiques (2b) activité métabolique enzymatique

6 A1. Les jonctions serrées intercellulaires Microscopie électronique Vue schématique (1) Jonctions adhérentes - VE-cadhérines (2) Jonctions serrées - occludine - claudines (3, 5, -12?) - JAMs Perméabilité extrêmement faible aux solutés et aux cellules circulantes

(2) Jonctions serrées - occludine - claudines (3, 5, -12?

7 A2. La migration trans-endothéliale (MTE) des leucocytes Weiss et al BBA 2009 Weiss et al Rev Neurol 2009 sélectines CD44 VLA4 LFA1 Leucocytes activés PSGL1 VCAM1 CD44 ICAM1 PECAM1 CD99 JAM CE - seules des leucocytes activés traversent la BHE en situation inflammatoire - la MTE se fait en différentes étapes par interaction des molécules d adhérence des leucocytes et leur contre-récepteur endothéliaux NB: la MTE peut s inhiber par des Ac monoclonaux (natalizumab, anti-vla4)

la BHE en situation inflammatoire - la MTE se fait en différentes étapes par interaction des molécules d adhérence des

8 A3. Les transporteurs polarisés Loscher et al Nature Rev Neurosci 2006 Ohtsuki and Terasaki Pharm Res 2007 Weiss et al Rev Neurol 2009 Cerveau Sang - l existence des jonctions serrées nécessitent l existence de systèmes de transport - permet l entrée vers le cerv des nutriments et molécules et la sortie des produits de déchet - préserve le cerveau de la toxicité des xénobiotiques (pompes d efflux)

existence de systèmes de transport - permet l entrée vers le cerv des nutriments et molécules et la

9 A3. Les transporteurs polarisés Ohtsuki and Terasaki Pharm Res 2007 Weiss et al Rev Neurol 2009

10 A3. Les transporteurs polarisés Hexoses Subst energ Acides aminés (AA) Nucléosides Anions et cations organiques Glucose Transporteurs La, Créatine AA selon charge Thyroxine, DHEA, carnitine, médicaments GLUT-1 MCT-1, CRT LAT-1, CAT-1 CNT-2 OATP, OAT, OCT, OCTN Ohtsuki and Terasaki Pharm Res 2007 Weiss et al Rev Neurol 2009

selon charge Thyroxine, DHEA, carnitine, médicaments GLUT-1 MCT-1, CRT LAT-1,

11 A3. Les transporteurs polarisés Efflux: Les substances ayant traversées passivement la BHE sont effluées vers le sang Ohtsuki and Terasaki Pharm Res 2007 Weiss et al Rev Neurol 2009

12 A. La barrière hémato-encéphalique B. Les dysfonctionnements de la BHE en réanimation

13 B. Les dysfonctionnements de la BHE en réanimation EME VIH AVC, Méningites, encéphalites, sepsis? Anomalie régulation glycémique? AVC, sepsis? Des altérations de la BHE sont impliquées dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurologiques et de pathologies de réanimation Il existe des moyens pharmacologiques pour corriger ces altérations! Adapté de Weiss et al. Rev Neurol 2009

Des altérations de la BHE sont impliquées dans la physiopathologie de nombreuses maladies

14 B1. Augmentation de la perméabilité vasculaire (1) Sous l effet des cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, PAF, TGF-β1) - diminution de l occludine au niveau des jonctions serrées (2) Sous l effet du VEGF - modification de l état de phosphorylation des prot des jonctions serrées (occludine et ZO-1) - internalisation des mêmes protéines - internalisation de la protéine VE-cadhérine des joncions adhérentes entraîne secondairement une baisse de l expression de la claudine-5 Gavard et al., Nature Cell Biol 2008 (3) Altération de la lame basale par les métalloprotéases (MMP) Yong et al., Nature Rev Neurosci 2005 (4) Rôle des péricytes? Peppiatt et al., Nature 2006

protéines - internalisation de la protéine VE-cadhérine des joncions adhérentes entraîne secondairement une baisse de l expression de la claudine-5 Gavard et al.

15 B2. Augmentation de la migration trans-endothéliale des leucocytes, des bactéries (1) Sous l effet des cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, PAF, TGF-β1) - augmentation du taux d expression des molécules d adhérence leucocytaire (Mac-1, LFA-1, VLA-4) et de leur contre-récepteur endothéliaux ( ICAM-1, VCAM1) - meilleure affinité des molécules d adhérence à leur récepteur (2) Les bactéries ou les virus sécrètent des cytokines inflammatoires Weiss et al. Rev Neurol 2009 (3) Les bactéries expriment des molécules d adhérence correspondantes à des récepteurs endothéliaux Nassif et al., Tr Microbiol 2002 Coureuil et al. Science 2009 (4) Une attaque directe des cellules endothéliales cérébrales (pneumolysine) (5) Les virus utilisent les leucocytes comme chevaux de Troie

bactéries ou les virus sécrètent des cytokines inflammatoires Weiss et al.

16 B3. Altération du transport par les transporteurs (1) Augmentation de l expression des transporteurs (notamment pompe d efflux) - diminution des concentrations intracérébrales des médicaments (anti-rétroviraux, anti-convulsivants, chimio) (2) Modulation de l expression des transporteurs - augmentation ou diminution - accumulation de substances toxiques ou déficit en nutriments (3) Inhibition compétitive du transport - accumulation de substances toxiques par inhibiton compétitive - exemples de substrats des pompes d efflux: cyclosporine, tacrolimus, oméprazole, corticoides, ATB, morphiniques Begley at al., Curr Pharm Des 2004 Loscher et al., Nature Rev Neurosci 2005 Weiss et al, Rev Neurol 2009 NB: de nombreuses recherches tentent de mettre à profit la connaissance de ces systèmes pour développer des stratégies pour cibler le cerveau (inhibition pompes d efflux, molécules couplées aux substrats des transporteurs) Weiss et al., Rev Neurol 2009

Inhibition compétitive du transport - accumulation de substances toxiques par inhibiton compétitive - exemples de substrats des pompes d efflux: cyclosporine, tacrolimus, oméprazole, corticoides,

17 Ex 1. Les méningites infectieuses

18 Ex 2. L ischémie cérébrale (AVC ischémique / ACR) NB: une migration trans-endothéliale de leucocytes existe dans l ischémie

19 Ex 3. Le traumatisme crânien Augmentation de la perméabilité capillaire - sécrétion de prostaglandines Raslan et al., J Cereb Blood Flow Metab sécrétion de VEGF Chodobski et al., Neurosci altération de la lame basale par les MMP Surexpression des aquaporines (AQP)? Donkin and Vink, Ann Neurol surexpression de l AQP-4 exprimée par les pieds astrocytaires - expression de l AQP-1 non exprimée en situation normale Potentialisation de l effet des cytokines inflammatoires via AVP - surexpression des récepteurs aux chimiokines Szmydynger-Chodobska et al., J Trauma 2010 MTE de leucocytes par surexpression des molécules d adhérence Weaver et al., J Trauma 2000, Czigner et al., Acta Neurochir 2007

Donkin and Vink, Ann Neurol 2010 - surexpression de l AQP-4 exprimée par les pieds astrocytaires - expression de l AQP-1 non exprimée en situation normale Potentialisation de l

20 Ex 4. Epilepsie pharmaco-résistante Etat de mal épileptique - Surexpression des transporteurs de la famille ABC Augmentation de l expression de: - la P-gp - la BCRP - la MRP-2 Loscher et al Nature Rev Neurosci 2006 Weiss et al Rev Neurol 2009

Augmentation de l expression de: - la P-gp - la BCRP - la

21 Ex 4. Epilepsie pharmaco-résistante Etat de mal épileptique - L inhibition pharmacologique augmente les concentrations cérébrales - L inhibition pharmacologique est efficace cliniquement Loscher et al Nature Rev Neurosci 2006

22 Ex 5. Encéphalopathie septique / Choc septique Sécrétion de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, PAF, TGF-β1) - augmentation de la perméabilité capillaire - migration trans-endothéliale augmentée (ICAM-1, VCAM-1) Sécrétion de prostaglandines - augmentation perméabilité capillaire Hamed et al., Neuroped 2009 Hofer et al., j Surg Res 2008 Akrout et al., Curr Neuropharmacol 2009 Activation du complément augmentation C3a et C5a Détachement des péricytes Pytel and Alexander Curr Opin Neurol 2009 Nishioku et al., Cell Mol Neurobiol 2009

23 Ex 5. Encéphalopathie septique Surexpression de l aquaporine-4? Alexander et al., Neurochem Int 2008 Anomalies dans les taux intracérébraux d acides aminés - rôle des transporteurs Green et al., Front Biosci 2004 Effet délétère du glucose - rôle du transporteur GLUT-1 Surexpression du récepteur RAGE lors du sepsis? van Zoelen and van der Poll Crit Care 2008 Rôle dans les séquelles à long terme???

24 Conclusion (1) La meilleure connaissance de la biologie de l endothélium cérébral a permis de mettre en évidence l implication de la BHE dans la physiopathologie des maladies du SNC et notamment les agressions cérébrales aigues (2) Les principales anomalies de la BHE sont: - l augmentation de la perméabilité capillaire aux solutés - la migration trans-endothéliale augmentée (leucocytes, bactéries, virus, métastases) - la surexpression ou l inhibition des pompes d efflux (3) Ces préoccupations sont actuelles dans la mesure où de nombreuses molécules pharmacologiques sont disponibles et sont capables de corriger ces anomalies

25 Merci de votre attention

26 Bibliographie sélectionnée Revues générales Engelhardt et al., Tr Immunol 2005 Wolburg et al., Vascul Pharmacol 2002 Abbott et al., Nature Rev Neurosci 2006 Weiss et al. BBA 2009; Weiss et al., Rev Neurol 2009 Migration trans-endothéliale Engelhardt et al., Eur J Immunol 2004 Carman et al., Curr Opn Cell Biol 2008 Transporteurs Begley at al., Curr Pharm Des 2004 Loscher et al., Nature Rev Neurosci 2005 MMP Yong et al., Nature Rev Neurosci 2005 Invasion bactérienne Nassif et al., Tr Microbiol 2002 Kim et al., Nature Rev Microbiol 2008

28 Modèles in vitro de BHE Weiss et al. BBA-Biomembranes 2009

29 Modèle rat, RBE4 Roux et al. J. Cell. Physiol Modèle humain, hcmec/d3 Weksler et al. FASEB J 2005 PECAM-1 β-catenin JAM-A ZO-1 VE-cadherin γ-catenin claudin-5 occludine

30 Modèle rat, RBE4 Roux et al. J. Cell. Physiol Modèle humain, hcmec/d3 Weksler et al. FASEB J 2005 PECAM-1 β-catenin JAM-A VE-cadherin γ-catenin claudin-5 ZO-1 occludine

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