Vieillissement Immunitaire : du fondamental à la clinique

Transcription

1 Vieillissement Immunitaire : du fondamental à la clinique Guislaine Carcelain Département d Immunologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière CIMI-Paris, UPMC-INSERM U1135 Delphine Sauce CIMI-Paris, UPMC-INSERM U1135 Académie de Pharmacie, 1 er juin 2016, Paris

2 Quelques estimations pour les années à venir Espérance de vie 2016 Qualité de vie & comorbidités 2013 : 841 Millions > 60 ans, 2050 : x3; Europe +++ Avec l âge avancé: susceptibilité et séverité augmentées aux pathologies infectieuses, cancéreuses, cardiovasculaires, auto-immunes Cause: immunosénescence??

3 Partie 1 Le système immunitaire normal Partie 2 Le système immunitaire sénescent Partie 3 Conséquences cliniques

4 Un système Immunitaire «normal» (1) Moelle osseuse Cellules souches hématopoïétiques Capacité d autorenouvellement Potentiel clonal diversifié Cellules souches lymphoïdes Cellules souches myéloïdes LB LT LNK PN Monocytes macrophages CD4, CD8 plaquettes GR Équilibre cellulaire constant Répartition Nombre

5 Un système Immunitaire «normal» (2) Moelle osseuse Différenciation LB Organes lymphoïdes primaires Cellules souches lymphoïdes 1 lymphocyte = 1 récepteur = 1 antigène Répertoire lymphocytaire Thymus Différenciation LT Lymphocytes B naïfs Organes lymphoïdes secondaires Lymphocytes T et B mémoires / effecteurs Lymphocytes T naïfs Antigène Activation Centres Germinatifs Mémoires switchées Mémoires IgM only Mémoires CD27- Mémoires centrales Mémoires transitionnelles Mémoires effectrices / terminales

6 Un système Immunitaire «normal» (3) - Bonnes capacités homéostasiques production centrale et périphérique maintien taux constant LT : production centrale (fonction thymique > 20 ans) et prolifération périphérique - Bonnes capacités fonctionnelles effectrices - Un retour du système au repos / pas d hyperactivation après disparition de l antigène - Réponses adaptées car régulées soi, allergènes

7 Un système Immunitaire sénescent : cellules souches Moelle osseuse Cellules souches hématopoïétiques Capacité d autorenouvellement Potentiel clonal diversifié (Beerman 2011) Cellules souches myéloïdes Cellules souches lymphoïdes LB LT PN Monocytes macrophages plaquettes GR - Facteurs intrinsèques altérations de l ADN des CSH gènes différenciation lymphoïde et différenciation myéloïde - Facteurs extrinsèques production hormones de croissance production hormones stéroïdiennes Inflammation? Déséquilibre / Myéloïdes >> lymphoïdes

8 Un système Immunitaire sénescent : immunité innée Polynucléaires, Monocytes et macrophages - Nombre stable - Chimiotactisme - Activité phagocytaire - Synthèse dérivés réactifs oxygène/nitrogène - Activité microbicide PNn Altération des fonctions phagocytaires et bactéricidie Diminution ou retard à guérir une blessure (Swift 2001) - Taux sériques de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β, TNF-a) Statut hyper-inflammatoire +++ Statut pro-inflammatoire prédictif de morbidité et mortalité chez les sujet âgé Altération des voies de signalisation +++, altération ADN

9 L involution du thymus Remplacement du tissus thymique par de la graisse Dès 1 an, augmente à la puberté, puis +++ après 60 ans - 3% tissus / an à partir de l âge adulte Altération cellules microenvironnement (Cytokines, hormones )

10 Effet de l âge sur la production des lymphocytes T naifs Diminution du nombre de cellules T naives produites - 3% cellules naïves / an à partir de l âge adulte (TREC) Nombre de cellules T naives = marqueur immunitaire de l âge CAUSE MAJEURE présumée du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé

11 Vieillissement immunitaire T: homéostasie altérée Ki67

12 Vieillissement immunitaire T: altération du compartiment mémoire Restifo et al., COI, 2013

13 Vieillissement immunitaire T: altération du compartiment mémoire Avec l âge: Accumulation de cellules T mémoires très différenciées «vieilles/sénéscentes» - faibles capacités prolifératives ( télomères) Restifo et al., COI, moins sensibles à l apoptose - oligoclonalité - prennent la place de nouvelles cellules / spécificités Expansions oligoclonales Répertoire moins diversifié

14 En résumé: 2 causes principales de vieillissement immunitaire T Involution thymique: La diversité ne peut être maintenue que par la production de nouvelles cellules par le thymus : nouveaux TCR Diminution du Répertoire des cellules T avec l âge Maintien jusqu à 65 ans, puis brutale d un facteur 100 entre 65 et 75 ans => diminution de la diversité du répertoire des cellules T de 10 8 à 10 6 le thymus n est pas le seul responsable Expansions oligoclonales de cellules T CD8+ mémoires: sur-représentation de certains clones CD8 (répertoire moins diversifié) Mécanismes sous l effet d une stimulation chronique comme certaines Infections virales Démontré chez la souris modèle HSV1 Chez l homme avec CMV autres infections virales chroniques? EBV, HSV, VZV, HIV

15 Infections non persistantes Infections persistantes classiques - 3 phases : expansion cellulaire contraction clonale maintien de la mémoire (+/- long terme)

16 Infections non persistantes Infections persistantes classiques - 3 phases : expansion cellulaire contraction clonale maintien de la mémoire (+/- long terme) Infections persistantes à CMV -Les réponses CMV sont maintenues grâce au recrutement continu de cellules naives qui repeuplent le pool de cellules mémoires spécifiques du CMV (Snyder et al. 2008). - Particularité des lymphocytes anti-cmv: inflation de la mémoire & répertoire T restreint profil pro-inflammatoire - differenciation tardive (CD27-/CD28-/CD57+) - forte capacité fonctionnelle (production of IFNg et de TNFa, Granzyme ou Perforine)

17 Effet de l âge sur les lymphocytes B Sujet jeune naive Memory B cells Sujet âgé naive Memory B cells Moelle osseuse Production Périphérie Circulation

18 Effet de l âge sur les lymphocytes B: défauts quantitatifs et qualitatifs Diminution de la production centrale des LB Conséquences: diminution de production des LB naifs accumulation des LB mémoires de répertoire limité Altération de la formation des centres germinatifs Switch d Ac IgG haute affinité -> IgM faible affinité Production d Ac peu affins Réduction du nombre de plasmablastes Réduction réponses vaccinales Sécrétion d Ac: titre, affinité & protection plus faibles Augmentation des auto-ac (IgM+++) Diminution expression gène AID, atteinte lymphocytes T CD4

19 Effet de l âge sur les lymphocytes B

20 Un système immunitaire sénescent dans un contexte inflammatoire Résistance aux infections Survie précoce Susceptibilité aux infections INFLAMM-AGING ANTI-INFLAMM-AGING Pathologies inflammatoires Fragilité Longévité Survie prolongée D aprés Franceschi Mech Ageing Dev 2007

21 Conséquences Cliniques (1) Anomalies du répertoire T et B Inflammation Multifactoriel : immunité, condition physique, dénutrition, co-morbidités, génétique, environnement Infections Réponses vaccinales Expansions clonales Cancers Cardiovasculaire Troubles neurocognitifs D aprés Larbi Physiology 2008

22 Conséquences Cliniques (2) Susceptibilité augmentée aux infections Une des causes majeures de mortalité et de morbidité du sujet âgé Sepsis et sujets âgés : Augmentation incidence Augmentation taux de mortalité Martin 2006 Martin Délais survenue mort plus rapide (Martin 2006) - Soins > pour récupération totale (Martin 2006) - Plus de co-morbidités (Carbayal-Guerrero 2014) mortalité dans les deux ans = 55% (Lemay 2014) Infections à Influenza graves: (McElhaney 2011) 90% décès liés à la grippe = sujets âgés Réactivations virales et sujets âgés : Réactivations virales : VZV Corrélé au déclin des réponses T anti-vzv Levin 2012 (Burkle 1982)

23 Conséquences Cliniques (3) Diminution des réponses vaccinales Réponses mémoires persistent mais insuffisantes / protection optimale restimulation Vaccination anti-influenza - Anticorps neutralisants # J7 puis n augmentent plus comme sujet jeune + faibles - Protection grippe: ans: 59% (Osterholm 2012) ; sujet > 65 ans 39%-49% (Beyer 2012) - Protection mortalité: grippe 40%, toutes causes 5,3% 3,9%> 79 ans, (France, HCSP mars 2014) Vaccination anti-vzv Prévention réactivations Mediane : 1,3 ans (0-2 ans) névralgies post herpétiques Réduction score de douleur de 73% (95% IC 52,7-84,6) Schmader 2012 Chute à 38% > 70 ans Schmader Réponses anticorps corrélées à l âge et à l effet clinique observé (Levin 2008, 2013) - Stabilité réponses # 5 ans puis (21,1% prévention réactivation, 35,4% névralgies) (Morrison 2015) Intérêt revaccination à 10 ans? (Levin 2016) Autres : - Coqueluche, tétanos, diphtérie : taux Ac mais rappel permet taux > seuil de protection - Primo-vaccinations (VHB, fièvre jaune) : taux Ac encore plus faibles (Goronzy 2013)

24 Conséquences Cliniques (4) Biomarqueurs? Biomarqueurs de l immunosénescence? Morbidité et Mortalité augmentées (Reker-Hadrup 2006,OCTA/NONA) perte des cellules T naïves Accumulation de T CD8 très différenciées sénescentes, fonction inversion du ratio CD4/CD8 < 1.0 Séropositivité CMV Dans un contexte d inflammation chronique Larbi, Physiology 2008

25 Conséquences Cliniques (5) Thérapeutiques anti-immunosénescence? Prévention sanitaire population âgée = Priorité santé publique WHO (Thomas Crusells 2012) 1ère mesure de protection = vaccination Recommandé en France > 65 ans (HCSP mars 2016) : Grippe, dtpolio, VZV À risque : pneumocoque, hépatite A challenge : augmenter l efficacité des vaccins / immunosénescence - Adjuvants : Alu, ACF, Squalène +; saponine, agonistes TLR4/5 - Augmentation dose : FDA en cours + - Voies d administration : intranasale en cours+ Autres mesures : durée?? Dose?? Effets secondaires?? - CSH préserver télomères extraits de télomérase augmenter CSL antioxydants (resveratrol, vin rouge) - Thymus augmenter production GH, IGF1, KGF, restriction calorique T naïfs/périphérie IL-7 FGF7 - Inflammaging diminuer l inflammation anti-inflammatoires, restriction calorique vaccination, rapamycine (CMV) FGF7