EPIGÉNÉTIQUE : EFFET FLIP-FLOP

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1 CFA 18 avril DNA methylation EPIGÉNÉTIQUE : EFFET FLIP-FLOP Histone modification Siroux V Inserm U823 Grenoble Équipe d épidémiologie environnementale appliquée à la reproduction et à la santé respiratoire

2 CFA 18 avril e Congrès Francophone d'allergologie Conflits d intérêt Intérêts financiers : néant Liens durables ou permanents : néant Interventions ponctuelles : néant Intérêts indirects : néant 2

3 CFA 18 avril e Congrès Francophone d'allergologie Etiologie des maladies allergiques Génétique Environnement Epigénétique? Expression des gènes Phénotypes intermédiaires / biomarqueur Les facteurs génétiques et environnementaux n ont pas permis d expliquer la cause des maladies allergiques «Missing heritability» Maladies / Evènements de santé

4 CFA 18 avril EPIGÉNÉTIQUE : DÉFINITION

5 CFA 18 avril Epigénétique: historique Déjà abordé par Jean-Baptiste Lamarck ( ) Il pensait que les mutations acquises par un individu étaient transmises à la génération suivante : «Hérédité des caractères acquis» L épigénétique est aujourd hui au devant de la scène pour mieux comprendre le rôle de l ADN, de l ARN des protéines et de l environnement dans l hérédité

6 CFA 18 avril Epigénétique : définition Tout mécanisme qui correspond à une régulation du génome sans altérer la séquence nucléotidique «epi» grecque : au dessus Modification de l expression des gènes qui: Ne dépend pas de la séquence d ADN Peut être stable dans le temps à travers la division cellulaire à travers les générations (peu de données chez l homme) Peu persister même en l absence des conditions à leur origine (mémoire biologique)

7 CFA 18 avril e Congrès Francophone d'allergologie 7 Exemple : symphonie Phénotype ADN Modifications épigénétiques

8 CFA 18 avril MECANISMES EPIGENETIQUES Modifications de histones Méthylation de l ADN ARN non-codants

9 CFA 18 avril Marques épigénétiques Méthylation de l ADN Ajout d un groupement de méthyle à certaines bases d ADN réprime l activité des gènes Modifications des histones La liaisons de facteurs épigénétiques sur la partie terminale des histones altère la mesure dans laquelle l ADN est enroulée autour des histones et l accessibilité des gènes

10 CFA 18 avril Modifications des histones Nucléosome (4 protéines histone): structure pour compacter l ADN à l intérieur du noyau

11 CFA 18 avril Modifications des histones Les protéines histone peuvent être modifiées à de nombreux sites différents en ajoutant ou en éliminant des petits groupes chimiques appelés acétyle-, méthyle-, et phosphoryle-, ou des groupements protéiniques plus grands appelés ubiquitinyle-. L effet de telles modifications est de changer la nature du nucléosome d une manière qui affecte, entre autres, dans quelle mesure la chromatine sera «ouverte» ou «fermée».

12 CFA 18 avril Méthylation de l ADN la méthylation de l ADN s effectue au niveau des résidus cytosines des îlots CpG qui se trouvent essentiellement dans les régions proximales des promoteurs des gènes.

13 CFA 18 avril ARN non codants Rôle de messager qui transfère l information génétique de l ADN vers la production de protéines situées à l extèrieur du noyau de la cellule. 2 types d ARN «épigénétique»: Les microarn, petits ARN interférents, siarn Les très grands ARN non-codants (ARNnc)

14 Effet des marqueurs épigénétiques sur l expression des gènes 8e Congrès Francophone d'allergologie CFA 18 avril Yang and Schwartz JACI 2012

15 CFA 18 avril EPIGÉNÉTIQUE ET MALADIES ALLERGIQUES Génétique Environnement Epigénétique Expression des gènes Phénotypes intermédiaires / biomarqueur Maladies / Evènements de santé

16 CFA 18 avril Epigénétique et maladies allergiques Dans l asthme, les mécanismes épigénétiques jouent probablement un rôle important et pourraient expliquer : Les effets précoces de l environnement (Hypothèse DOHAD) Le phénomène d empreinte parentale dans l asthme, étayé par plusieurs études montrant que l asthme maternel confère un risque d asthme pour l enfant supérieur à l asthme paternel. La transmission multi-générationnelle de l asthme (tabac: Li, Chest 2005) Les phénomènes de cortico-résistance (l effet pharmacologique de certains traitements) Depuis 2 ans, des associations entre la méthylation de l ADN sur des gènes a priori candidats compte tenu de leur fonction et des phénotypes associés à l asthme ont été mises en évidence.

17 CFA 18 avril Epigénétique et persistance des sifflements Cohorte Inma _ Menorca (discovery sample, n=122) Sabadell (replication sample, n=236) Methylation de l ADN sur le gène ALOX12 Morales et al AJRCCM 2012

18 CFA 18 avril Epigénétique et fonction ventilatoire Pourcentage de changement de la fonction ventilatoire associé à une diminution d un écart interquartile de la méthylation spécifique de l ADN (510 hommes Normative Aging Study, Boston) Lepeule et al Epigenetics 2012

19 CFA 18 avril GÉNÉTIQUE ET ÉPIGÉNÉTIQUE Génétique Environnement Epigénétique Expression des gènes Phénotypes intermédiaires / biomarqueur Maladies / Evènements de santé

20 CFA 18 avril meqtl (methylation quantitative trait loci) Genotypes du SNP rs (région CpG) significativement associée à la méthylation de l ADN sur ALOX12 Morales et al AJRCCM 2012

21 CFA 18 avril ENVIRONNEMENT ET ÉPIGÉNÉTIQUE Génétique Environnement Epigénétique Expression des gènes Phénotypes intermédiaires / biomarqueur Maladies / Evènements de santé

22 CFA 18 avril Etudes de jumeaux Les jumeaux monozygotes ont le même âge et un génotype pratiquement identique, de manière à contrôler pour leur effet sur la méthylation de l'adn, alors qu'ils peuvent différer par leur exposition à des facteurs environnementaux tout au long de leur vie et peuvent développer des différences phénotypiques avec l'âge.

23 CFA 18 avril Epigénétique chez des jumeaux 80 paires de jumeaux MZ âgés de 3-73 ans Augmentation de la discordances des marqueurs épigénétiques entre jumeaux avec l âge rôle de l environnement? Fraga et al PNAS 2005

24 CFA 18 avril Epigénétique chez des jumeaux (Talens et al. Aging Cell 2012)

25 CFA 18 avril Contribution de facteurs partagés et individuels dans l augmentation des variations de methylation avec l âge Total Individuel partagé Talens et al. Aging Cell (2012)

26 CFA 18 avril 2013 Model animaux Jaune Risque d obésité, de diabète, de cancer Peu d acide folique In-utero 8e Congrès Francophone d'allergologie 26 Gène Agouti qui contrôle la couleur du pelage. Souris Avy «Agouti viable Yellow» Noir Excès d acide folique Fines In-utero Pas de problème de santé Gène non-actif Gène actif Niveau de méthylation du gène Avy

27 CFA 18 avril Observations chez l homme : exemple avec le tabac Profils de méthylation avec 27k illumina Chip (régions promotrices de gènes) N=177 p=2x10-31 N=316 p=6.3x10-34 Breitling et al, AJHG 2011

28 CFA 18 avril Observation chez l homme : exemple avec la pollution de l air 8e Congrès Francophone d'allergologie Effets à court et long terme des PM10 sur la méthylation globale de l ADN chez 63 sujets pas d effet à court terme (3 jours) mais effets à long terme Biomarqueur d exposition? Tarantini et al, EHP 2009

29 CFA 18 avril Les interactions entre variants génétiques, expositions environnementales et marques épigénétiques Génétique Environnement Epigénome Expression des gènes spécifique du tissu et dans le temps spécifique du tissu et dans le temps Phénotypes intermédiaires / biomarqueur Maladies / Evènements de santé

30 CFA 18 avril Conclusion Les mécanismes épigénétiques ont la capacité de modifier le phénotype sans changer le code génétique. Les facteurs génétiques et environnementaux n ont pas permis d expliquer la cause des maladies allergiques grand intérêt pour l épigénétique Parce que les marques épigénétiques sont modifiables dans le temps des traitements ou des stratégies de préventions pourront voir le jour. Mais la recherche en épidémiologie épigénétique est seulement à ses balbutiements et des études sont nécessaires compte tenu de la complexité des interrelations entre la génétique, l épigénétique et l environnement.

31 CFA 18 avril MERCI DE VOTRE ATTENTION