PHARMACOCINETIQUE. Distribution

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1 PHARMACOCINETIQUE Distribution PK administration cible pharmacologique

2 DISTRIBUTION Le médicament est transporté par le sang jusqu à son site d action: I. Possibilité d interactions avec les constituants du sang. II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.

3 DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique. Seule la fraction libre d un médicament est susceptible de diffuser vers l organe cible et d exercer un effet pharmaco!

4 DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique II. Diffusion vers les tissus: Certains organes disposent de structures limitant la diffusion: - Barrière hémato-encéphalique - Barrière foeto-placentaire - Protéines d efflux: glycoprotéines, MRP. Activité pharmacologique in vitro n est pas une garantie d activité thérapeutique!

5 DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: - L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. atteinte des neurones OK - Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine! - Administration d inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide). - Inhibiteur: ne passe pas B.H.E bloque spécifiquement L-dopa périphérique!

6 DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: L-Dopa dopamine actif dopa-decarboxylase BHE (-) L-Dopa dopamine tox dopa-decarboxylase Carbidopa L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!

7 I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN. A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES Formation d un complexe protéine-médicament. Médicament sous forme liée et sous forme libre. Protéines concernées : 1- Albumine 2- α1-glycoproteine acide (orosomucoïde) 3- Globulines α, β, χ 4- Lipoproteines

8 Le complexe médicament-protéines est caractérisé par: - La constante d affinité - Le nombre de sites de fixation - Le % de médicament fixé

9 EXEMPLE: Détermination de la constante d affinité SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T L interaction protéine-médicament obéit à la loi d action de masse : P + M k1 k2 P M [P M] Ka = = [P] [M] Cte D' AFFINITE Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE Il est possible de déterminer : r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine. r [P M] = [Po]

10 B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DE LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES 1- médicaments fortement fixés (> 90%) 2- médicaments moyennement fixés (30 a 90%) 3- médicaments faiblement fixés (<30%)

11 1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%) Médicaments «acides faibles» - Fixation exclusivement à l albumine - Fixation réversible - Peu de sites - Saturation et interaction possibles Exemples : - Diurétiques - Barbituriques - Hypocholestérolémiants...

12 Médicaments «bases faibles» - Fixation avec : - lipoprotéines - Glycoprotéine - χ-globuline - Fixation réversible - Nombreux sites - Pas de saturation, peu d interactions Exemples : - β-bloquants - Nombreux antidépresseurs...

13 C. QU IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE? Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus! Forme liée = forme de stockage ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l effet pharmacologique Modification du volume de distribution Le plus souvent, si forte fixation: Volume de distribution et index thérapeutique faibles!

14 Ex: Orosomucoïde et Taxotère Taxotère (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons). Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique. Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde) Echappement thérapeutique chez certains patients! Diminution forme libre active? Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible? Mais moins de toxicités chimio-induite?

15 Ex: Orosomucoïde et Taxotère Phase II-multicentrique. 180 patients, NSCLC. 61 ans (43-72), 118, 62. Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte, toutes les 3 semaines. Suivi des: réponses, survies, toxicités. Le taux d orosomucoïde influe t il sur l efficacité thérapeutique du Taxotère?

16 Ex: Orosomucoïde et Taxotère Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l) Orosomucoïde faible (<1.11) 9 mois 5 mois 16 mois The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter). Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère!

17 D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE Variation de la fixation si : - Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques. - Modification de la conformation de l albumine. - Compétition sur une même site de fixation A cause de : 1- l âge. 2- toute pathologie modifiant protéinémie. 3- les interactions médicamenteuses.

18 E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES. L importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythroplasmatique pour 1 ml de sang: Qté de Médicament au niveau des Hématies Qté de Médicament au niveau du Plasma /ml de sang Si rapport > 1, fixation érytrocytaire élevée, rôle important des hématies dans le transport du principe actif. Conséquences : Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour déterminer la PK du médicament!

19 Peut jouer le rôle de réservoir! Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine ). Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs. Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes. Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique! Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie. neurotox neurotox +++ Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie! Origine??? Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques. Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique. Hémolyse: relargage d oxaliplatine dans l organisme neurotox tardive!

20 II- DISTRIBUTION TISSULAIRE. Répartition du médicament dans l ensemble des tissus et des organes. Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible). Impacte sur PK + PK/PD! Ex: amiodarone (Cordarone ). - Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses). - Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois! - Demi-vie: jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique). - Persistance de l effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j)!

21 A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE 1- Fixation aux protéines plasmatiques Facteur limitant de la distribution tissulaire Exemple : Acide salicylique, fixation élevée à l albumine. Faible distribution tissulaire!

22 2- Fixation aux tissus. Souvent plus importante car : Affinité élevée pour les protéines tissulaires Affinité élevée pour les acides nucléiques Affinité pour les graisses Exemple : Imipramine, propranolol fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires Distribution tissulaire importante.

23 3- Caractéristiques physicochimiques du médicament - Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital thiopental Anesthésie Anesthésie générale générale Longue Longue durée durée Anesthésie Anesthésie générale générale Rapide, Rapide, brève brève Liposoluble + Liposoluble +++

24 3- Caractéristiques physicochimiques du médicament pentobarbital thiopental Anesthésie Anesthésie générale générale Longue Longue durée durée Anesthésie Anesthésie générale générale Rapide, Rapide, brève brève diffusion lente dans le SNC diffusion rapide, gradient de concentration élimination rapide du cerveau!

25 4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes - Atteinte de l organe cible dépendante du niveau de vascularisation! - Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires. - Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale! - Ciblage passif.

26 EPR effect: «Enhanced Permeability Retention». Disruptions Disruptions dans dans la la vasculature vasculature par par chimiotactisme chimiotactisme tumoral tumoral Fenestrations Fenestrations nm nm Nanoparticules Nanoparticules < < nm nm ne ne diffusent diffusent qu à qu à proximité proximité des des tumeurs! tumeurs!

27 5- Régulations des transporteurs - Atteinte de l organe cible dépendante de l expression de transporteurs membranaires! - Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hent1, 2 ) - Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hcnt1, 2 ) - Pompes à efflux (ex: MRP) - Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l expression des protéines de transport/efflux! - Défaut de distribution vers l organe cible peut être à l origine d un échappement thérapeutique!

28 5- Régulations des transporteurs - Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l expression d hent1 et hcnt3. Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15: by American Association for Cancer Research

29 6- Affinités particulières Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause de l intense activité métabolique + vascularisation + localisation) Réactions chimiques entre certains tissus et certains médicaments

30 7- Comment améliorer la distribution? - Vectorisation médicamenteuse Ex: liposomes 2 et 3 génération: pegylation, ciblage actif (MoAB, protéines de fusion). Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg ): distribution ++, t 1/2 x10! Application des des nanotechnologies aux aux sciences pharma: «Nanomédecine»

31 EN RESUME BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI : Faible liaison aux protéines plasmatiques Forte affinité pour les tissus Forte proportion de forme non ionisée Liposolubilité élevée Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

32 III- VOLUME DE DISTRIBUTION = «Permet de quantifier la répartition du médicament dans l organisme».

33 A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL = «Rapport entre la dose administrée par i.v. ou i.a. et la concentration plasmatique ou sanguine du médicament extrapolée au temps 0». V = Dose Co EN L OU L/kg

34 B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION = A l état d équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi. V = Qte DE MEDICAMENT DANS L'ORGANISME [ ] DU MEDICAMENT DANS LE PLASMA REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D UNE MOLECULE DANS L ORGANISME.

35 QUANTITE DE PRODUIT 10 mg V? DOSAGE = 10 mg/l DONC : 10 V = = 10 1L

36 QUANTITE DE PRODUIT 10 mg V? DOSAGE = 1 ug/l DONC : 10 = 10 V = L

37 Très grandes variations du volume de distribution (Vd) : Vd compartiment de distribution Exemples (l/kg) Héparines Insuline 0,05 Plasma Phénylbutazone Warfarine Aspirine Théophyline 0,2 Eau Extracellulaire Aténolol Pénicilline Ethanol 0,55 Eau Totale Paracétamol Indométacine Morphine >2 Stockage Tissulaire Propanolol Imipramine

38 VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL Pas de correspondance physiologique! Si Vd élevé : Distribution importante Répartition?????????? Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante!

39 C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION 1- Etats physiologiques - âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie...) - grossesse - corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des molécules polaires!). 2- Etats pathologiques - Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie) - Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie) - Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes inflammatoires aigüs...