Hépatites virales chroniques de B à E : état actuel des connaissances et impact sur les patients urémiques. Valérie Moal ANSEC 2015

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1 Hépatites virales chroniques de B à E : état actuel des connaissances et impact sur les patients urémiques Valérie Moal ANSEC 2015

2 Hépatites B et C Les risques liés à l histoire naturelle de l hépatite virale Prévalence en 2015 Impact sur le pronostic des patients et greffons rénaux en 2015 Recommandations en 2015 Ce qui reste indéfini en 2015

3 Atteinte hépatique VHB chez le patient immunocompétent Infection VHB Asymptomatique 2/3 Aiguë symptomatique 1/3 Chronique 1-5% (des infections) Fulminante <1% (des aiguës) 70% 15-20% à 5 ans Cirrhose 3-6%/an 15-20% à 5 ans Hépatocarcinome Risque X 4 si réplication Décompensation 50-70% à 5 ans Décès Liaw et al., Lancet 2009; EASL J Hepatol 2012

4 Atteinte hépatique VHB chez le patient dialysé et transplanté rénal Infection VHB Asymptomatique +++ Aiguë symptomatique Chronique 80-90% (des infections) Fulminante Cirrhose Hépatocarcinome Décompensation Décès Fornairon et al., Transplantation 1996 ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; EASL J Hepatol 2012

5 Atteinte hépatique VHB chez le patient dialysé et transplanté rénal Infection VHB Asymptomatique +++ Aiguë symptomatique Cirrhose 28% à 5 ans (co-infection C - PBH) 23% à 5 ans 73% à 10 ans Chronique 80-90% (des infections) Hépatocarcinome Fulminante Décompensation Décès Fornairon et al., Transplantation 1996 ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; EASL J Hepatol 2012

6 Atteinte hépatique VHB chez le patient dialysé et transplanté rénal Infection VHB Asymptomatique +++ Réactivation 0-94% Aiguë symptomatique Cirrhose 28% à 5 ans (co-infection C - PBH) 23% à 5 ans 73% à 10 ans Chronique 80-90% (des infections) Hépatocarcinome Fulminante Décompensation Décès Fornairon et al., Transplantation 1996 ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; EASL J Hepatol 2012

7 Atteinte hépatique VHB chez le patient transplanté rénal Infection VHB Asymptomatique +++ Réactivation 0-94% Aiguë symptomatique Cirrhose 28% à 5 ans (co-infection C - PBH) 23% à 5 ans 73% à 10 ans Chronique 80-90% (des infections) Hépatite cholestatique fibrosante Hépatocarcinome Fulminante Décompensation Décès Fornairon et al., Transplantation 1996 ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; EASL J Hepatol 2012

8 Réactivation de la réplication virale B AgHBs+ ADN B+ ADN B+ 0-5% 50-94% Hépatite B occulte ADN B indétectable ADN B+ AgHBs- Ac anti-hbc+ Ac anti-hbs± AgHBs+ ADN B+ Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; EASL J Hepatol 2012

9 Atteinte hépatique VHC chez le patient immunocompétent Infection VHC Asymptomatique 85-90% Aiguë symptomatique 10-15% Cirrhose 10-20% après ans 1-5%/ an Chronique 77-92% (des infections) Hépatocarcinome Fulminante 0 (des aiguës) Décompensation Décès EASL J Hepatol 2014 ; Maheshwari et al., Lancet 2008

10 Atteinte hépatique VHC chez le patient transplanté rénal Infection VHC Asymptomatique +++ Aiguë symptomatique Chronique 100% (des infections) Fulminante 0 (des aiguës) 5-21% à 3-13 ans Cirrhose Hépatocarcinome Décompensation Hépatite cholestatique fibrosante 1,5% 10% à 13 ans Décès Gordon et al., Am J Kidney Dis 2008 ; Rostaing et al., Transplantation 1998 ; Zylberberg Nephrol Dial Transplant 2002 ; Munoz de Bustillo J Am Soc Nephrol 1998

11 Atteinte hépatique VHC chez le patient transplanté rénal Infection VHC Asymptomatique +++ Aiguë symptomatique Chronique 100% (des infections) Fulminante 0 (des aiguës) 5-21% à 3-13 ans Cirrhose Hépatocarcinome Décompensation Hépatite cholestatique fibrosante 1,5% 10% à 13 ans Décès Gordon et al., Am J Kidney Dis 2008 ; Rostaing et al., Transplantation 1998 ; Zylberberg Nephrol Dial Transplant 2002 ; Munoz de Bustillo J Am Soc Nephrol 1998

12 Atteintes extra-hépatiques liées au VHC chez le patient transplanté rénal Hépatite C chronique Maladie hépatique grave GMP ± cryoglobulinémie GEM Rejet aigu? Glomérulopathie d allogreffe? Cirrhose Hépatocarcinome Décompensation Diabète (20-39%) Autres infections? Néoplasies extrahépatiques? Décès Perte du greffon Bloom et al., J Am Soc Nephrol 2002 ; Kasiske et al., Am J Transplant 2003

13 Hépatites B et C Les risques liés à l histoire naturelle de l hépatite virale Prévalence en 2015 Impact sur le pronostic des patients et greffons rénaux en 2015 Recommandations en 2015 Ce qui reste indéfini en 2015

14 Données américaines (CMS/CDC), Incidence et prévalence de l AgHBs chez les patients HD 1% 0,12% Règles françaises / Dépistage des donneurs / Usage unique des dialyseurs / Précautions universelles / Vaccination des patients et personnels / Sécurisation des produits sanguins / Utilisation EPO Vaccination anti-vhb dans les centres d HD ( 3 doses) Prévalence des Ac anti-hbs dans les centres d HD 90% 56% 40% Finelli et al., Semin Dial 2005; Tokars et al., Semin Dial 2004

15 Données américaines (CMS/CDC), Dépistage et prévalence des Ac anti-vhc chez les patients HD 64% 7,8% Finelli et al., Semin Dial 2005; Tokars et al., Semin Dial 2004

16 Registre français (ABM) Réévaluation de l impact pronostique des infections par les virus B et C des transplantés rénaux Patients inscrits entre 1995 et ère transplantation rénale Rein seul Prévalence AgHBs : 423/24138 = 1,75% versus 10-20% il y a 20 ans (0,7% dans la population générale) Prévalence Ac anti-vhc : 899/24138 = 3,72% versus 16% il y a 10 ans (0,84% dans la population générale 0,54% VHC chronique) Prévalence AgHBs et Ac anti-vhc : 72/24138 = 0,3% Fontaine et al., Communication Orale AFEF 3 oct 2013 ; Pouteil-Noble et al., 1992 ; Hiesse et al., 1992 ; InVS 2010

17 Hépatites B et C Les risques liés à l histoire naturelle de l hépatite virale Prévalence en 2015 Impact sur le pronostic des patients et greffons rénaux en 2015 Recommandations en 2015 Ce qui reste indéfini en 2015

18 Registre français (ABM) Moins bonne survie dès 5 ans si AcHCV+ ± AgHBs+

19 Registre français (ABM) Moins bonne survie si co-infection dès 5 ans si AcHCV+ à partir de 10 ans

20 Registre français (ABM)

21 Registre français (ABM)

22 Registre américain (OPTN/UNOS) Les survies des patients et greffons AgHBs+ et AgHBs- sont comparables L hépatite B n est pas un facteur de risque de DC ni de perte du greffon rénal Rôle de la présence parmi les AgHBs+ de 17% d asiatiques qui ont une meilleure survie en transplantation rénale vs 5% parmi les AgHBs- (p<0,01) Rôle d un accès plus facile à la greffe hépatique Le risque de développer une maladie hépatique sévère est 5 fois plus élevé chez les AgHBs+ que chez les AgHBs- Stade de maladie hépatique à la greffe? Traitements utilisés? Début du traitement? Rôle des résistances à la lamivudine au bout de 10 ans dans la perte d efficacité au long terme? Efficacité à long terme des traitements par entécavir et ténofovir? Reddy et al., clin J Am Soc Nephrol 2011

23 Hépatite B, en résumé La prévalence des hépatites virales chez les transplantés rénaux reste élevée (2-5 fois celle de la population générale) mais diminue L hépatite B n a plus d impact sur la survie des patients et des greffons, (probablement du fait de la large utilisation des analogues nucléos(t)idiques) L impact négatif de l hépatite C sur la survie des patients et des greffons persiste et devrait diminuer dans l avenir grâce à l utilisation des antiviraux oraux L impact le plus péjoratif est celui de la co-infection par les virus B et C (probablement en raison d une progression plus rapide de la fibrose) Le risque d hépatocarcinome (HCC) (lié à la régénération hépatique de la cirrhose et à un effet viral carcinogène direct) reste le problème. Il est plus fréquent et plus précoce que chez les non transplantés (surveillance +++)

24 Hépatite C, en résumé Prévalence nettement diminuée L hépatite C est toujours un facteur de risque de décès (toute cause, maladie hépatique, maladie cardiovasculaire) et un facteur de risque de perte du greffon après transplantation rénale L hépatite C est un facteur de risque de développer un diabète après transplantation rénale Attention à l insuffisance et au carcinome hépatocellulaires (surveillance +++)

25 Hépatites B et C Les risques liés à l histoire naturelle de l hépa3te virale Prévalence en 2015 Impact sur le pronos3c des pa3ents et greffons rénaux en 2015 Recommanda)ons en 2015 Ce qui reste indéfini en 2015

26 Dépistage et prévention Dépistage VHB et VHC sérologique des candidats receveurs et donneurs : AgHBs, Ac anti-hbs, Ac anti-hbc, Ac anti-vhc Dépistage ADN VHB et ARN VHC chez le donneur au moment de la TR et chez le receveur si séro+ Prévention : Vaccination anti-vhb la plus précoce possible (double dose IM, J0 M1 M2 M6), surveillance du titre des Ac anti-hbs, rappel si < 10 UI/l EASL J Hepatol 2012 ; Dhumeaux et al., Recommandations 2014 (ANRS AFEF) ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013 ; Recommandations 2012 (HCSP) ; JO Arrêté du 23/12/2010

27 Buts du trt anti-vhb Objectif = indétectabilité rapide de l ADN viral réduisant les risques viraux (résistance/ échappement) et hépatiques (cirrhose et ses complications) Suppression maximale de la réplication virale (pas d éradication complète cccdna dans le noyau des hépatocytes infectés qui pourrait expliquer les réactivations - intégration du génome VHB dans le génome hôte qui pourrait favoriser l oncogénèse (HCC)). Une rémission virologique soutenue est plus accessible qu une suppression virale

28 Prise en charge des patients AgHBs+ Diminuer le trt immuno-suppresseur dans son ensemble sans compromettre le devenir du greffon Traitement au moment de la transplantation rénale ou du diagnostic (si de novo) et indéfiniment après Antiviraux = analogues nucléos(t)idiques de dernière génération (entécavir, ténofovir) à barrière génétique de résistance élevée, utilisés à doses adaptées à la fonction rénale IFN contre-indiqué après transplantation rénale Surveillance tolérance : TA, edfg, P S /mois pendant 1 an puis /3 mois Surveillance efficacité : ADN viral tous les 3 mois (si +, suspecter inobservance ou résistance) Dépistage de l HCC même en cas d ADN viral indétectable : tous les 6 mois, échographie hépatique et dosage d α-foetoprotéine KDIGO Am J Transplant 2009 ; EASL J Hepatol 2012 ; Dhumeaux et al., Recommandations 2014 (ANRS AFEF) ; Levitsky et al., Am J Transplant 2013

29 Buts du trt anti-vhc Éradication virale : diminuer les risques posttransplantation de mortalité liée à la maladie hépatique, de développer une fibrose hépatique et des complications extra-hépatiques (diabète, glomérulopathie liée au VHC) 40% de réponse virale soutenue en dialyse avec monothérapie par IFN sans récidive après transplantation

30 Prise en charge des patients Ac anti-vhc+ L hépatite C active n est pas une contre-indication à la transplantation rénale Avant transplantation rénale proposer un trt à tous les candidats IFN pégylé α-2a (135 µg/sem) ou IFN standard (3MU X3/ sem) ± faibles doses de ribavirine ( mg/sem) Après transplantation rénale IFN contre-indiqué car associé au risque de rejet aigu (30-60%), de perte du greffon (20%) et inefficace. Peut être utilisé si bénéfice attendu > risque : hépatite cholestatique fibrosante, vascularite grave Dépistage de l HCC : tous les 6 mois, échographie hépatique et dosage d α-foetoprotéine Rostaing et al., Transplantation 1995 ; Pol et al., Transplant Proc 2000; Fabrizi et al., Am J Kidney Dis 2001 ; KDIGO Am J Transplant 2009 ; EASL J Hepatol 2014

31 Hépatites B et C Les risques liés à l histoire naturelle de l hépatite virale Prévalence en 2015 Impact sur le pronostic des patients et greffons rénaux en 2015 Recommandations en 2015 Ce qui reste indéfini en 2015

32 Résultats à long terme des traitements par analogues nucléos(t)idiques (efficacité, résistance, tolérance) EASL J Hepatol 2012

33 Evolution des traitements de référence de l hépatite C dans la population générale Webster et al., Lancet 2015

34 Nouveaux anti-vhc Inhibiteurs de protéase : Simeprevir (OLYSIO ), Paritaprevir, Ritonavir Inhibiteurs de NS5A : Daclatasvir (DAKLINZA ), Ledipasvir, Ombitasvir Inhibiteurs de NS5B : Sofosbuvir (SOVALDI ), Dasabuvir (EXVIERA ) Combinaison de Sofosbuvir et de Ledipasvir (HARVONI ) Combinaison de Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX )

35 Stratégie anti-virale Si indication de traitement, choix de la molécule selon 1. Génotype VHC molécule anti-virale 2. Cirrhose et ATCD de trt du VHC durée de trt ± association à ribavirine 3. Pas d influence de la charge VHC sur le choix du trt

36 Etudes en cours Transplantés Rénaux A Phase 2, Open Label Study to Evaluate The Safety and Efficacy of Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF) Fixed Dose Combination (FDC) Tablet for 12 or 24 Weeks in Kidney Transplant Recipients With Chronic HCV Infection Hémodialysés A Phase 2b, Open-Label Study of 200 mg or 400 mg Sofosbuvir +RBV for 24 Weeks in Genotype 1 or 3 HCV-Infected Subjects With Renal Insufficiency

37 Que faire en cas de cirrhose B? ERBP, Nephrol Dial Transplant 2000 Vallet-Pichard et al., J Hepatol 2011

38 Transplantation rénale (TR) seule en cas de cirrhose compensée? Etude rétrospective ( ), monocentrique coréenne comparant les survies patient et greffon à 60 mois entre 2 groupes de patients AgHBs+ 91 sans cirrhose hépatique (non-lc) vs 12 avec (LC) Survenue d HCC non-lc = 2 (2%) vs LC = 4 (33%), p <0,01 Survivants = 2 (2%) vs DCD = 4 (36%), p <0,01 non-lc: 6 DC LC: 1DC non-lc: 10 ARF LC: 1ARF DC et HCC LC : DC à 61 et 90 mois de 2 cas/4 LC nouveaux cas = 6 après 91 mois aggravation Child et MELD dans 1 seul et même cas Pas significativement associée au DC Absence de TRT Avant : non-lc = 40, LC = 3 Après : non-lc = 10, LC = 2 KT alone may be safe in patients with compensated HBV-associated LC Woo Nho et al., Transplantation 2015

39 Que faire en cas de cirrhose C? ERBP, Nephrol Dial Transplant 2009 Vallet-Pichard et al., J Hepatol 2011

40 Tests non invasifs de fibrose hépatique Performances des tests non invasifs (FibroTest et Fibroscan ) à évaluer dans les populations dialysée et transplantée rénale Biopsie hépatique = examen de référence avant l inscription sur liste et après transplantation tous les 3-5 ans (hépatite virale active +++) ERBP, Nephrol Dial Transplant 2009 ; Vallet-Pichard et al., J Hepatol 2011 ; EASL J Hepatol 2014

41 Hépatite D Ne peut se propager qu en présence du VHB : co-infection VHB-VHD ou surinfection VHB par VHD Epidémiologie et mode de transmission = ceux du VHB (parentérale ++, groupe à risque majeur = toxicomanes). Prévalence de l infection à VHD 5%, sporadique en Europe Complications plus graves qu en cas de VHB seul (incidence d IH en cas d hépatite aiguë et d HCC en cas d hépatite chronique supérieure). Conséquences d une surinfection plus graves que celles d une co-infection Mortalité = 20% Pas de trt spécifique. Prophylaxie = vaccination anti-vhb

42 Hépatite E Maladie émergente en Europe après 2000 Particulièrement étudiée après transplantation d organes du fait de la description d hépatite E chronique

43 Atteinte hépatique VHE chez le patient immunocompétent (pays développé) Infection VHE Asymptomatique +++ Chronique Aiguë symptomatique Fulminante Guérison 10% Décès Kamar et al., Lancet 2012;

44 Atteinte hépatique VHE chez le patient transplanté rénal Infection VHE Asymptomatique >60% Aiguë symptomatique <40% Chronique 60% (des infections) oui Cirrhose oui oui Insuffisance hépatique aiguë Décompensation oui oui Décès Kamar et al., Clin Microbiol Infect 2014 ; Moal et al., J Clin Microbiol 2015 ; Abravanet et al., J Infect Dis 2014

45 Atteinte hépatique VHE chez le patient transplanté rénal Infection VHE Asymptomatique >60% Réinfection Aiguë symptomatique <40% Réactivation Cirrhose oui oui oui Chronique 60% (des infections) Insuffisance hépatique aiguë Fulminante Hépatite cholestatique fibrosante Hépatocarcinome Décompensation oui oui Décès Kamar et al., Clin Microbiol Infect 2014 ; Moal et al., J Clin Microbiol 2015 ; Abravanet et al., J Infect Dis 2014

46 Atteintes extra-hépatiques liées au VHE chez le patient transplanté rénal Hépatite E chronique Maladie hépatique grave GMP GEM Cirrhose Neuropathie Cryoglobulinémie Décompensation Décès Perte du greffon Kamar et al., Transplantation 2012 ; Taton et al., Transplant Infect Dis 2013 ; Del Bello et al., Transplant Infect Dis 2015

47 Hépatite chronique E Définition : persistance plus de 6 mois dans le sang ou les selles du génome viral, entité découverte en 2008 en situation d immunodépression 60% des hépatites E de génotype 3 deviennent chroniques Fibrose hépatique d évolution rapide (> VHC?), potentiellement vers la cirrhose Re-transplantations hépatiques, récidives sur le greffon hépatique, décès 47 Kamar et al., Transplantation 2010; Kamar et al., Gastroenterology 2011; Moal et al., J Med Virol 2013

48 Epidémiologie : exposi)on au VHE Etude Région N Prévalence IgG (%)*- durée de TR Harrison et al., 2013 Angleterre, sud- ouest ans Sherman et al., 2014 US J0,HIV Rossi- Tamisier et al., 2013 France, sud- est 62 35** Abravanel et al., 2014 France, sud- ouest J0 Moal et al., 2015 France, sud- est J an 42-8 ans *Trousse Wantai **vs 11 en Adal3s 48

49 Prévalence de l hépatite E Etude Région N Hépa)te E **(%) Bu3 et al., 2010 Espagne?* 0 Maylin et al., 2012 France, Ile de France 46 0 Pas et al., 2012 Pays- Bas 574 0,2 Moal et al., 2015 France, sud- est Legrand- Abravanel et al., 2011 France, sud- ouest 386 2,7 cas/100 pers- années Hépa3te E = 1 ère cause d hépa3te aiguë infec3euse à l AP- HM Hépa3te E = 1 ère cause d hépa3te virale dans notre cohorte de transplantés rénaux *hépa3te biologique ; **ARN ± sérologie 49

50 Sources et voies de transmission du VHE Transmission par l eau Transmission par greffon Transmission alimentaire - zoonotique - non zoonotique Transmission verticale Transmission nosocomiale Transmission sanguine Transmission zoonotique non alimentaire

51 Traitement Baisse du traitement immunosuppresseur dans le cas d hépatite E chronique Taux de guérison 30-50% après seule diminution des doses du traitement immunosuppresseur Ribavirine (analogue nucléosidique de la guanosine) 400 mg X 2/j pendant 3 mois hépatite E chronique, GMP de novo avec cryoglobulinémie type III hépatite E aiguë, GEM de novo Surveiller la guérison par PCR dans le sang et les selles ; si PCR selle + à 3 mois de traitement par ribavirine, le poursuivre Mallet et al., Ann Intern Med 2010 ; Moal et al., J Med Virol 2013 ; Moal et al., J Clin Microbiol 2015 ; Kamar, New Engl J Med 2014 ; Del Bello et al., Transplant Infect Dis 2015 ; Taton et al., Transplant Infect Dis 2013 ; Abravanel et al., Clin Infect Dis 2015

52 DGS Juillet

53 Prévention de l hépatite E Transfusion 75% des produits sanguins sont administrés à des patients immunodéprimés Dépister la présence de VHE dans les produits sanguins? En cours d étude au sein du Comité scientifique spécialisé temporaire (CSST) sur le VHE, mis en place par l ANSM en septembre 2013 Dépistage systématique ou d une partie des dons de sang? Destiner les produits négatifs aux receveurs immunodéprimés Dépistage de l ARN VHE réalisé dans le plasma SD depuis 2012 par l EFS, exigé en 2015 par la pharmacopée européenne 53

54 Prévention de l hépatite E Vaccination > adultes de ans, 3 doses de vaccin anti-vhe (Hecolin, recombinant composé d une protéine codée par ORF2 d un VHE de génotype 1) ou anti-vhb en doubleaveugle à M0, M1 et M6 en 2007 : Efficacité à 1 an = 100% Extension du suivi Efficacité à 4,5 ans = 87% Immunogénicité à 4,5 ans chez séronégatifs vaccinés = 87% (3 doses) Taux d EII similaire dans les 2 groupes Limites VHE en cause dans les hépatites observées = 4 Extension d étude : suivi non régulier (cas ratés?), recueil des EII par système d'assurance médicale locale Zhu et al., Lancet 2010 ; Zhang et al., New Engl J Med

55 Conclusions Diminution d incidence et de prévalence des hépatites B et C chroniques, émergence de l hépatite E chronique L hépatite B chronique n est plus un facteur de risque de mortalité et de perte du greffon rénal contrairement à l hépatite C. A ré-évaluer après utilisation des nouveaux antiviraux. Surveillance de l hépatocarcinome même en l absence de virémie B ou C Moyens de prévention et traitement de l hépatite E chronique déjà disponibles