Estimation d un. Taux de Survie

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1 Estimation d un Taux de Survie Pr Roch Giorgi roch.giorgi@univ-amu.fr SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université, Marseille, France

2 Objectifs (1) Médical Quantifier la probabilité de décès, de rechute, Évaluer les effets de facteurs pronostiques Comparer l efficacité de traitements Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 2

3 Objectifs (2) Statistique Mesure du temps écoulé entre deux évènements Prise en compte de données incomplètes : données censurées et tronquées Distribution souvent dissymétrique (non Gaussienne) Utilisation de méthodes non paramétriques Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 3

4 Temps et Évènement Temps : notion d origine et de fin (évènement) Évènement : survie n implique pas décès Origine Diagnostic Rémission Randomisation, Traitement Naissance Infection HIV Évènement Décès Rechute Guérison, décès Maladie, décès SIDA Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 4

5 Observations Complètes Taux de Survie VV VV DC Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 5

6 Observations Incomplètes Taux de Survie VV VV DC Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 6

7 Définitions (1) Fonction de survie : S(t)=Pr(T t) S(0)=1, S(t) est décroissante et tend vers 0 quand t Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 7

8 Définitions (2) Temps Date de début 1/01/2000 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 8

9 Définitions (3) Temps Date de début 1/01/2000 : Patient décédé : Patient vivant Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 9

10 Définitions (4) 1 Observation complète 2 Perdu de vue 4 3 Exclus vivants Observations censurées Temps Date de début 1/01/2000 Date de point 1/04/2000 : Patient décédé : Patient vivant Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 10

11 Notion d Origine Date de début (1/01/2000) Temps Calendaire 0 Temps à l origine Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 11

12 Censures (1) Une observation est censurée (à droite) si on sait que le temps de suivi du sujet i est inférieur à la variable aléatoire du temps de survie de ce sujet i Censure à droite : T i > t i État aux dernières nouvelles : δ i = 0 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 12

13 Censures (2) Non aléatoires Expérimentation animale : durée de surveillance fixée à l avance Aléatoires Hypothèse classiquement faite Indépendance entre le processus de censure et la fonction de survie Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 13

14 Méthode de Kaplan-Meier (1) Nombre de patients exposés au risque de décès (E) : E 3 E 1 E 4 E 2 t D 2 C 2 D 3 C 3 D 4 C 4 E 3 = E 2 - D 2 - C 2 C 2 : nombre de censures (exclus vivants, perdus de vue) pendant le deuxième intervalle de temps D 2 : nombre de décès au début du deuxième intervalle de temps Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 14

15 Méthode de Kaplan-Meier (2) E 1 E 2 E 3 E 4 t D 2 C 2 D 3 C 3 D 4 C 4 Taux de survie conditionnelle : S(t 4 t 3 ) = E 3 - D 3 E 3 D une manière générale on a : S t i 1 t i avec E 3 = E 2 - D 2 - C 2 Ei Di E i Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 15

16 Méthode de Kaplan-Meier (3) E 1 E 2 E 3 E 4 t D 2 C 2 D 3 C 3 D 4 C 4 Taux de survie à un moment donné : S(t 3 ) = E 1 E 1 E 2 - D 2 E 3 - D 3 E 2 E 3 D'une manière générale on a : S t E2 D2 E3 D3... E E 2 3 E t D E t t Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 16

17 Estimation de la Variance S t E D E D E D Ei E E E E t t t t t i i D i Formule de Greenwood Var 2 i t t Ei Ei Di S t S t i D Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 17

18 Méthode de Kaplan-Meier : Exemple (1) Exemple : durées de rémission (semaine) chez des patients ayant une leucémie aiguë et traités par 6-MP (Freireich, 1963) Data : 6, 6, 6, 6*, 7, 9*, 10, 10*, 11*, 13, 16, 17*, 19*, 20*, 22, 23, 25*, 32*, 32*, 34*, 35* * : données censurées (pas de rechute aux dernières nouvelles) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 18

19 Méthode de Kaplan-Meier : Exemple (2) Temps Rechutes Censures [t i-1, t i [ Exposés t i Survie Conditionnelle en t i Survie juste après t i /21 0, /17 0, /15 0, /12 0, /11 0, /7 0, /6 0,448 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 19

20 Méthode de Kaplan-Meier : Exemple (3) 1,0,8,6,4,2 0, Temps (semaines) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 20

21 Comparaison de la Survie dans 2 Groupes 1,0,8,6,4,2 6-MP --- Placebo Survie moyenne Survie médiane Survie à t Distribution des durées de survie 0, Temps (semaines) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 21

22 Test du logrank (1) Basé sur les rangs des observations H 0 : les taux de décès attendus dans les 2 groupes sont identiques Principe : Calculer pour chaque date de décès le nombre attendu de décès qui serait observé si les taux de décès étaient les mêmes dans les 2 groupes Cumuler les différences entre observés et attendus jusqu à la date du dernier décès observé Évaluer la signification de la différence cumulée en la comparant à son erreur type Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 22

23 Test du logrank (2) Ordonner les dates de décès Pour chaque date de décès Groupe 1 Groupe 2 Total Décès d 1i d 2i d +i Effectif n 1i n 2i n +i Sous H 0 : e 2i = d +i.n 2i /n +i La variance de Δ i = d 2i e 2i est : Var i n n d n d 1i 2i i i i 2 nini 1 Le test est : Var i i 2 i i ~ 2 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 23

24 Exemple (1) Groupe Temps de suivi (* censure) Placebo 1, 1, 2, 2, 3, 4, 5, 5, 8, 8, 8, 8, 11, 11, 12, 12, 15, 17, 22, 23 6-MP 6, 6, 6, 6*, 7, 9*, 10, 10*, 11*, 13, 16, 17*, 19*, 20*, 22, 23, 25*, 32*, 32*, 34*, 35* (Freireich, 1963) Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 24

25 Exemple (2) Temps n1 d1 n2 d2 n+ d+ e2 var ,00 0, ,95 0, ,45 0, ,86 0, ,80 0, ,09 0, ,41 0, ,71 0, ,35 0, ,76 0, ,67 0, ,25 0, ,27 0, ,21 0, ,23 0, ,44 0, ,29 0,20 Total ,75 6,26 Test du logrank = (21-10,75) 2 /6,26 = 16,79 Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 25

26 Test du logrank (3) Extensions du test Comparaisons des distributions de survie de k groupes Stratification sur des facteurs de confusion Roch Giorgi, SESSTIM, Faculté de Médecine, Aix-Marseille Université 26