Thrombophilie et Grossesse. Pr L Camoin-Jau Laboratoire d Hématologie UMR-S 608 CHU Conception- UFR de Pharmacie APHM Marseille

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1 Thrombophilie et Grossesse Pr L Camoin-Jau Laboratoire d Hématologie UMR-S 608 CHU Conception- UFR de Pharmacie APHM Marseille

2 La thrombophilie : définitions - THROMBOPHILIE CLINIQUE : tendance accrue à la thrombose - Patients de moins de 45 ans ayant eu un épisode de TV spontanée ou de localisation atypique - Patients ayant des antécédents familiaux de TVP - THROMBOPHILIE BIOLOGIQUE : - Anomalies biologiques, congénitales ou acquises, s accompagnant s d un d risque accru de thrombose - Thrombophilie et grossesse : TVS, TVP, EP, pertes foetales, pré-eclampsie,, MFIU, RCIU..

3 Thrombophilie biologique ANOMALIES CONGENITALES - Déficits en inhibiteurs de la coagulation AT PC PS - Résistance à la PC activée mutation FV Leyden - Facteur II G20210A ANOMALIES ACQUISES - Anti-Coagulant Circulant de type lupus anticoagulant, antiphospholipides - Augmentation du F VIII c

4 F XIIa F XIa F Xa AT F IXa PC-PS F VIIIa F VIIa TF F Va Thrombine

5 Résistance à la protéine C activée 1993 : Dahlbäck Absence d allongement du TCA en présence de PC activée 1994 : Bertina Mutation au niveau du gène du facteur V : Arg 506 Gln Inhibition Va PCa PS VIIIa Inhibition Absence d inhibition Va muté FV LEIDEN Arg 506 Gln Dahlbäck et al, PNAS 1993 Bertina et al, Nature, 1994

6 Prothrombine G20210A Région 3 non transcrite du gène de la prothrombine (chromosome 11) Associée à une augmentation du risque de thrombose veineuse Associée à une augmentation du taux du F II Taux du facteur II plasmatique inutilisable pour détection de l anomalie moléculaire. Poort, et al, Blood 1996

7 SYNDROME des ANTIPHOSPHOLIPIDES SAPL Pathologie auto-immune définie par l association de CRITERE(S) CLINIQUE(S) : Thromboses veineuses, artérielles Complications obstétricales + CRITERE(S) BIOLOGIQUE(S) : Présence persistante d AC Anti-phospholipides Ac Anti Cardiolipine Ac antib2gp1 ET/OU Lupus Anticoagulant Pas de contexte Contexte pathologique connu pathologique identifié : (maladie auto-immune) SAPL Primaire SAPL Secondaire

8 Prévalence et risque relatif des principaux facteurs génétiques de MTEV Facteur de risque Déficit en AT Prévalence % Population Patients avec générale MTEV 0,02 1 Risque relatif Déficit en PC 0,2-0, Déficit en PS? V Leyden G A 2 6 3,5

9 Thrombophilie et grossesse Fréquence des thromboses pendant la grossesse (antepartum/post-partum) 1 /oo soit 8 TVP et 2 EP pour grossesses Embolie pulmonaire : une des premières causes de mortalité maternelle en Europe occidentale Une thrombophilie est retrouvée dans 50% des thromboses survenant au cours de la grossesse. Mais Thrombophilie et Grossesse ne sont pas toujours associées à la survenue d une TVP - EP. James et al, Am J Obstet Gynecol 2006 : 194:1311

10 Triade de Virchow appliquée à la grossesse Stase sanguine Accumulation de facteurs procoagulants Immobilisation Impotence fonctionnelle aigue Lésion endothéliale Hypercoagulabilité Déséquilibre de l hémostase Processus acquis

11 Hémostase et grossesse Modifications de l hémostase au cours de la grossesse Augmentation du pouvoir hémostatique Hémostase primaire: augmentation FvW Hypercoagulabilité Augmentation des taux de facteur VIII, VII et X Apparition d une RPCa acquise Diminution du taux de Protéine S Hypofibrinolyse : augmentation PAI-1, synthèse PAI-2 Protection contre les hémorragies de la délivrance Brenne KA Best Pract Res Clin Haematol 2003 : 16 James AH ATVB 2009 : 29 : 326

12 Facteurs de risque liés à la grossesse O-R La parité >3 2.4 Grossesses multiples Immobilisation stricte 3 Pré-éclampsie 3 Césarienne en urgence 3 Hémorragies de la délivrance 5 Stimulation ovarienne 4 Lindqvist et al, Obstet Gynecol, 1999: 94 James et al, Am J Obstet Gynecol 2006 : 194

13 Facteurs de Risque préexistants à la grossesse Grossesse X par 5 le risque thrombotique OR Age > 35 ans 1.5 Poids > 80kg 4.5 Antécédents familiaux de thrombose 5 Antécédents personnels de TVP ou TVS 10 Évaluation individuelle du risque de récidive au début d une nouvelle grossesse Thrombophilie héréditaire ou acquise.. Ronsmans C et al, Lancet 2006; 368

14 Risque thrombotique au cours de la grossesse et thrombophilie héréditaire Etude rétrospective : grossesses Bilan de thrombophilie si MTEV Définition du risque : Facteur V Leyden : 1/437 Déficit en protéine C : 1/113 Déficit en Anti-thrombine HBS : 1/ 42 Déficit Antithrombine quantitatif : 1/2.8 McColl et al, Thromb Haemost 1997 : 8: 1183

15 Thrombophilie et première thrombose au cours de la grossesse Étude cas/témoins 119 femmes ayant eu une TVP ou EP au cours d une grossesse ou en post-partum. Le risque relatif de développer un épisode thrombotique au cours de la grossesse en cas de thrombophilie est de 9.1 Facteur V Leiden 10.6 F II G20210A 2.9 AT, PC ou PS 13.1 Risque identique en ante-partum ou en post-partum Moment de survenue des thromboses: 43% en ante-partum ( ) 57% en post-partum (47% après des césariennes) Martinelli et al, Thromb Haemost 2002;87:791-5

16 Risque thrombotique au cours de la grossesse et thrombophilie héréditaire Femmes sans antécédents de MTEV Facteur V Leyden hétérozygote Facteur V Leyden homozygote Facteur II Leyden hétérozygote Facteur II Leyden homozygote Déficit Anti thrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S Risque Relatif 8.3 ( ) 34.4 ( ) 6.8 ( ) 23.9 ( ) 4.7 (1.3-17) 4.8 ( ) 3.2 ( ) Thromb Haemost 1997; 78: , NEJM 2000;342(6): Thromb Haemost 2001; 86: 800-3

17 Thrombophilie et risque de récidive au cours de la grossesse après une première thrombose Étude prospective de 125 femmes avec un antécédent de TVP ou EP sans thrombophilie connue. Prophylaxie en post-partum uniquement: warfarine (INR 2-3) pendant 4 à 6 semaines. 3 récidives en ante-partum: 2.4%, 2TVP et 1 EP 3 récidives en post-partum Taux de récidive (%) TVP idiopathique+thrombophilie 20 " sans thrombophilie 7.7 TVP avec FR temporaire+thrombophilie 13 " sans Thrombophilie 0 Brill-Edwards et al, NEJM 2000;343:1439

18 SAPL et grossesse Thromboses veineuses, artérielles Fréquence des Ac anti-phospholipides Population générale : 4 % Lupiques : 39 +/- 13 % Antécédents de MTEV : 5 à 30 % Risque de MTEV : difficile à évaluer Risque de récidive : 50 à 67 % Risque de MTEV pendant grossesse: 16 (11-23) James et al, Am J Obstet Gynecol 2006 : 194 James, Hematology, 2009 : 277

19 SAPL et grossesse grossesses Prévalence de MTEV : 0.1 % Prévalence APL et LA : MTEV (%) Contrôles (%) LA ACLA B2GP Annexin Association Risque relatif si APL et/ou LA : 7.6 Vora et al, Thrombosis J 2007 : 5

20 SAPL et grossesse Peu d études évaluent le risque de MTEV chez femmes avec SAPL Manifestations obstétricales précoces, sévères Recherche systématique d un SAPL si femmes lupiques Complications fœtales parfois sévères Si SAPL connu avant la grossesse: Traitement systématique : aspirine + héparine

21 Classification du risque de MTEV maternelle ANAES 2005, Chest 2008 Risque majeur Risque élevé Risque modéré Risque faible ATCD de MTEV multiples Traitement au long cours par AVK avant la grossesse pour un épisode de MTEV en rapport avec une thrombophilie ATCD de MTEV idiopathique ATCD de MTEV+ déficit AT ou SAPL, V Leiden ou A homozygotes, anomalies associées ATCD de MTEV lors grossesse antérieure ou ttmt oestrogènique ATCD de MTEV avec FR temporaire ATCD de MTEV+Déficit PC, PS, V Leiden ou A hétérozygotes Asymptomatiques MAIS Déficit AT, V Leiden ou A homozygotes Césarienne en urgence 3 FR faibles Aucun FR

22 Patientes avec ATCD de MTEV ANAES 2005, Chest 2008 Thrombophilie Risque majeur Risque élevé/modéré Absence de thrombophilie Ante partum Traitement curatif Prophylaxie Surveillance clinique Post partum Traitement curatif (6 à 18 semaines) Prophylaxie 6 semaines Prophylaxie 6 semaines Dans tous les cas: contention élastique

23 Qui explorer? Antécédent personnel de MTEV (quelque soit les circonstances de survenue) Antécédent familial de MTEV (1er degré) Diagnostic de LED (SAPL ++)

24 Quand explorer? A distance de la grossesse (8 semaines) Dans les 10 premiers jours du cycle Si exploration pendant la grossesse : Avis spécialisé : diminution PS, augmentation FVIIIc A distance de tout événement de MTEV Si traitement anti-coagulant : exploration en 2 temps

25 Quoi explorer? Thrombophilie constitutionnelle : AT fonctionnelle PC fonctionnelle PS libre immunologique Mutation des facteurs V et II Leyden Thrombophilie acquise : Lupus anticoagulant et anti-corps antiphospholipides FVIIIc

26 Conclusions Pas de prescription systématique Intérêt du bilan de thrombophilie : définition du risque de MTEV Prise en charge spécialisée : prévention Approche multidisciplinaire La femme a aussi la parole Envisager des études.