Fer et carcinome hépatocellulaire

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1 Fer et carcinome hépatocellulaire Pierre Nahon Service d Hépatologie Hôpital Jean Verdier Bondy Université Paris 13 INSERM U773 - Paris 7

2 Surcharge Hépatique en fer (Perls) Foie normal VHC VHB ALCOOL SYNDROME METABOLIQUE? Foie cirrhotique Foie tumoral

3 Surcharge Hépatique en fer (Perls) Foie normal VHC VHB? ALCOOL SYNDROME METABOLIQUE? Foie cirrhotique Foie tumoral

4 PROLIFERATION CELLULAIRE DIMINUTION DES DEFENSES ANTI-TUMORALES STRESS OXYDANT ATTEINTES STRUCTURALES DIRECTES ET MUTATIONS DE L ADN

5 PROLIFERATION CELLULAIRE DIMINUTION DES DEFENSES ANTI-TUMORALES STRESS OXYDANT ATTEINTES STRUCTURALES DIRECTES ET MUTATIONS DE L ADN

6 Génération des ERO par le fer Fe2+ + O2 Fe3+ + O2.- (Réaction d Haber-Weiss) Fe2+ + O H+ Fe2+ + H2O2 Fe3+ + H2O2 Fe3+ + OH- + OH. (Réaction de Fenton)

7 Espèces réactives de l oxygène Protéines Lipides Oxydation... Péroxydation lipidique... Altérations des transports ioniques Systèmes enzymatiques... Altération Membranaire... ADN Bases modifiées : bases hydroxylées (8-OH guanine...), Simples et doubles cassures de l ADN, Modification des sucres et des protéines de l ADN. Altération de l expression des gènes... ATTEINTE CELLULAIRE

8 Espèces réactives de l oxygène Réponse cellulaire Activation de facteurs de transcription Induction de gènes de réponse au stress oxydant Anti-oxydants Enzymes de Réparation de l ADN Enzymes de Réparation des lipides Protéases, cytokines, protéines de choc thermique... Prolifération cellulaire abérrante Apoptose Nécrose Adaptation au Stress oxydant

9 Surcharge hépatique en fer et stress oxydant Ohhira et al, Alcohol Clin Exp Res 1998 Coloration de Perls Protéine HNE SHF et stress oxydant IH au cours de la maladie alcoolique du foie

10 Cancer Biomarkers 2009 Immuno-marquage au 8-OHdG Diminution des lésions oxydatives de l A DN après phlébotomies

11 Free Radic Biol Med 2007 Fer et stress oxydant IH: marqueurs de sévérité au cours des infections virales???

12 Jungst et al, Hepatology 2004 SHF et stress oxydant IH dans le parenchyme adjacent de CHC

13 Immuno-marquage au 8-OHdG Stress oxydant intra-hépatique, marqueur du risque de CHC Tanaka et al, Br J Cancer 2008

14 Acquisition de mutations Survie Prolifération cellulaire Synthèse d ADN Effets du fer sur l ADN Loeb et al, PNAS 1988 Chenoufi et al, J Hepatol 1997

15 La SHF stimule la prolifération cellulaire Troadec et al, J Hepatol 2006

16 Immuno-marquage p53 SHF et mutations de p53 Marrogi et al, JNCI 2001

17 LE FER: CO-FACTEUR DE CARCINOGENESE Furutani et al, Gastroenterology 2006 Contrôles (non TgM-C) Contrôles (non TgM-Fe) + Fer SUIVI 2 ANS VHC (TgM-C) VHC (TgM-Fe) + Fer

18 PROLIFERATION HNE VHC + FER VHC CONTROLES + FER CONTROLES PEROXYDATION LIPIDIQUE HHE

19 PROLIFERATION HNE VHC + FER VHC CONTROLES + FER CONTROLES PEROXYDATION LIPIDIQUE HHE 45% DE CHC vs 0% DANS LES AUTRES GROUPES

20 Toyokuni, Cancer Sci 2008 Conséquences du stress oxydant généré par la surcharge hépatique en fer

21 MALADIE DE WILSON GENETIQUE Hémochromatosique -Mutations HFE -Mutations TfR2 -Mutations Hémojuveline Non hémochromatosique -Mutations ferroportine -Aceruloplasminémie -Surcharge africaine SURCHARGE EN FER HEPATIQUE SYNDROME INFLAMMATOIRE APPORTS EXCESSIFS DESORDRES HEMATOLOGIQUES -Porphyrie cutanée tardive -Dysérythropoièse

22 VIRUS MALADIE DE WILSON GENETIQUE Hémochromatosique -Mutations HFE -Mutations TfR2 -Mutations Hémojuveline Non hémochromatosique -Mutations ferroportine -Aceruloplasminémie -Surcharge africaine ALCOOL SURCHARGE EN FER HEPATIQUE NASH SYNDROME INFLAMMATOIRE APPORTS EXCESSIFS DESORDRES HEMATOLOGIQUES -Porphyrie cutanée tardive -Dysérythropoièse

23 VIRUS MALADIE DE WILSON GENETIQUE Hémochromatosique -Mutations HFE -Mutations TfR2 -Mutations Hémojuveline Non hémochromatosique -Mutations ferroportine -Aceruloplasminémie -Surcharge africaine ALCOOL SURCHARGE EN FER HEPATIQUE NASH SYNDROME INFLAMMATOIRE APPORTS EXCESSIFS DESORDRES HEMATOLOGIQUES -Porphyrie cutanée tardive -Dysérythropoièse

24 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE FOIE NON CIRRHOTIQUE CHC

25 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE CIRRHOSE?? CHC FOIE NON CIRRHOTIQUE

26 RR de CHC > 20 Le risque de CHC augmente avec l intensité et la durée de la SHF HEMOCHROMATOSE GENETIQUE La cirrhose n est pas un facteur Nécessaire au développement du CHC CHC=27 à 45% des causes de décès Bradbear et al, 1985 Niederau et al, 1985 Fargion et al, 1992 Blumberg et al, 1988 Britto et al, 2000 Elmberg et al, 2003

27 Hémochromatose cirrhotique et CHC CHC selon la cause de cirrhose Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

28 Etude de cohorte (n=28 509) Génotypage HFE C282Y Suivi=14 ans HFE YY = HR = 2.28, P = 0.01 (cancer colique) - HR = 2.39, P = 0.01 (cancer du sein)

29 Les rares cas de CHC développés sur foie non cirrhotique SHF dans le foie non tumoral retrouvée chez la moitié des malades Turlin et al, Hepatology 1995 Grando et al, J Hepatol 1998 Blanc et al, J Hepatol 2000 Bralet et al, Hepatology 2000

30 FER ET CHC SUR FOIE NON CIRRHOTIQUE La SHF dans le foie non tumoral de patients ayant un CHC sans cirrhose est supérieure à celle des témoins. Turlin et al, Hepatology 1995

31 Mutations HFE, fer et CHC sans cirrhose Blanc et al, J Hepatol 2000

32 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE CIRRHOSE ALCOOL NASH VIRUS CHC FOIE NON CIRRHOTIQUE

33 * HCC Without HCC HFE C282Y (%) Controls Cauza et al, Am J Gastroenterol 2003 Boige et al, Gut 2003 * Fargion et al, Blood Cells Mol Dis 2001 Hellerbrand et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2003 HFE C282Y et CHC

34 Type d étude Nombre de patients Patients Fer hépatique et CHC Mutation HFE C282Y et CHC Gut 2000 Cas-témoin 104 Homogènes (HCV) ND Non Blood Cells Mol Dis 2001 Cas-témoin 181 Hétérogènes Oui Oui Am J Gastroenterol 2002 Cas-témoin 277 Hétérogènes ND Oui Am J Gastroenterol 2003 Cas-témoin 162 Hétérogènes ND Non Clin Gastroenterol Hepatol 2003 Cas-témoin 244 Hétérogènes Oui Oui Gut 2003 Cas-témoin 233 Hétérogènes Non Non ND: Non déterminé HFE C282Y et CHC

35 Type d étude Nombre de patients Patients Fer hépatique et CHC Mutation HFE C282Y et CHC Gut 2000 Cas-témoin 104 Homogènes (HCV) ND Non Blood Cells Mol Dis 2001 Cas-témoin 181 Hétérogènes Oui Oui Am J Gastroenterol 2002 Cas-témoin 277 Hétérogènes ND Oui Am J Gastroenterol 2003 Cas-témoin 162 Hétérogènes ND Non Clin Gastroenterol Hepatol 2003 Cas-témoin 244 Hétérogènes Oui Oui Gut 2003 Cas-témoin 233 Hétérogènes Non Non ND: Non déterminé HFE C282Y et CHC

36 FOIE NORMAL CIRRHOSE CHC

37 MORTALITE LIEE AU FOIE FOIE NORMAL CIRRHOSE MORTALITE EXTRA-HEPATIQUE - Cancers - Complications cardio-vasculaires - CHC

38 MORTALITE LIEE AU FOIE UE RISQ F TITI E P C OM FOIE NORMAL CIRRHOSE MORTALITE EXTRA-HEPATIQUE IF - Cancers COMPETIT UE - Complications RISQ cardio-vasculaires - CHC

39 METHODOLOGIE EN RECHERCHE TRANSLATIONNELLE CHEZ LES PATIENTS AYANT UNE CIRRHOSE Cirrhose CHC

40 METHODOLOGIE EN RECHERCHE TRANSLATIONNELLE CHEZ LES PATIENTS AYANT UNE CIRRHOSE Cirrhose - Serum - Foie A DN CHC

41 METHODOLOGIE EN RECHERCHE TRANSLATIONNELLE CHEZ LES PATIENTS AYANT UNE CIRRHOSE Cirrhose - Serum - Foie A DN CHC MORTALITE NON LIEE AU CHC

42 ALCOOL VHC SHF et décès au cours de la cirrhose Ganne-Carrié et al, Gut 2000

43 VIRUS MALADIE DE WILSON GENETIQUE Hémochromatosique -Mutations HFE -Mutations TfR2 -Mutations Hémojuveline Non hémochromatosique -Mutations ferroportine -Aceruloplasminémie -Surcharge africaine ALCOOL SURCHARGE EN FER HEPATIQUE NASH SYNDROME INFLAMMATOIRE APPORTS EXCESSIFS DESORDRES HEMATOLOGIQUES -Porphyrie cutanée tardive -Dysérythropoièse

44 DMT1 Ferroportine ALCOOL PENETRATION INTESTINALE

45 DMT1 Ferroportine PENETRATION INTESTINALE ALCOOL TfR1 CAPTATION HEPATIQUE NTBI

46 DMT1 HEPCIDINE Ferroportine PENETRATION INTESTINALE ALCOOL TfR1 CAPTATION HEPATIQUE NTBI

47 ACTIVATION MACROPHAGIQUE DMT1 HEPCIDINE TNFα Ferroportine PENETRATION INTESTINALE ALCOOL TNFα TfR1 CAPTATION HEPATIQUE NTBI

48 VHC ACTIVITE NECROTICO -INFLAMMATOIRE +++ TfR1 CAPTATION HEPATIQUE

49 ACTIVATION MACROPHAGIQUE VHC TNFα ACTIVITE NECROTICO -INFLAMMATOIRE +++ TfR1 CAPTATION HEPATIQUE

50 ACTIVATION MACROPHAGIQUE? HEPCIDINE? TNFα? PENETRATION INTESTINALE VHC TNFα ACTIVITE NECROTICO -INFLAMMATOIRE +++ TfR1 CAPTATION HEPATIQUE

51 Malades sans CHC Fer hépatique et survenue du CHC Score fer < 0 Score fer = 0 Score fer 0 P < 0,0001 Cirrhose alcoolique P = 0,9 Score fer > 0 Cirrhose virale C Nahon et al, Gastroenterology 2008 Mois

52 Malades sans CHC Mutation HFE C282Y et survenue du CHC Sans mutation C282Y Avec mutationc282y Avec mutation C282Y p=0.01 Cirrhose alcoolique p=0.1 Sans mutation C282Y Cirrhose virale C Mois

53 Facteurs influençant la surcharge hépatique en fer

54 Analyses multivariées

55 Cas: 1102 Ctr: 3766 Etudes: 9 TOUTES CAUSES ALCOOL

56 Sorrentino et al, J Hepatol 2009 SHF et CHC au cours de la cirrhose dysmétabolique

57 MODULATION GENETIQUE DU STRESS OXYDANT

58 Foie normal STRESS OXYDANT Foie cirrhotique SURCHARGE HEPATIQUE EN FER Foie tumoral

59 POLYMORPHISMES GENETIQUES Foie normal STRESS OXYDANT Foie cirrhotique SURCHARGE HEPATIQUE EN FER Foie tumoral

60 Chaîne respiratoire et phosphorylation oxydative membrane interne mitochondriale Transfert d électrons et de protons è NADH è H+ NAD+ Oxydation O2 H+ H2O Consommation d oxygène ψ è ADP+Pi H+ ATP Phosphorylation ψ : potentiel de membrane

61 Altérations de la chaîne respiratoire et espèces réactives de l oxygène membrane interne mitochondriale Inhibition du transfert des électrons è H+ è è NADH NAD+ Diminution oxydation O2 ERO ADP+Pi ATP Inhibition phosphorylation

62 Système antioxydant ERO

63 ENVIRONEMENT Système antioxydant ERO Lésions hépatiques

64 ENVIRONEMENT STRESS OXYDANT Système antioxydant ERO Lésions hépatiques

65 ENVIRONEMENT STRESS OXYDANT Système antioxydant ERO FACTEURS GENETIQUES MODULANT LA REPONSE AU STRESS OXYDANT Lésions hépatiques

66 Action des enzymes anti-oxydantes mitochondriales O2 e- H2 O2 - MnSOD Fe2+ Cu2+ CR OH H2 O GPx 1

67 Action des enzymes anti-oxydantes mitochondriales O2 e- H2 O2 - MnSOD Fe2+ H2 O GPx 1 Cu2+ CR Ala-16Val-MnSOD SNP OH Pro-198Leu-GPx1 SNP

68 Action des enzymes anti-oxydantes mitochondriales O2 e- H2 O2 - MnSOD Fe2+ H2 O GPx 1 Cu2+ CR Ala-16Val-MnSOD SNP OH Pro-198Leu-GPx1 SNP

69 Action des enzymes anti-oxydantes mitochondriales? O2 e- H2 O2 - MnSOD Fe2+ H2 O GPx 1 Cu2+ CR Ala-16Val-MnSOD SNP OH Pro-198Leu-GPx1 SNP

70 H2O2 H2O2 MnSOD, GPx1 et CHC Sutton et al, Cancer Res 2006

71 H2O2 H2O2 MnSOD, GPx1 et CHC FER HEPATIQUE Sutton et al, Cancer Res 2006

72 Patients Cellules transfectées H2O2 H2O2 Nahon et al, Free Radic Bio Med 2008

73 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

74 SURCHARGE HEPATIQUE EN FER STRESS OXYDANT

75 SURCHARGE HEPATIQUE EN FER STRESS OXYDANT

76 SURCHARGE HEPATIQUE EN FER STRESS OXYDANT CHC

77 FACTEURS ENVIRONEMENTAUX FACTEURS GENETIQUES -Syndrome dysmétabolique -Alcool -Dose -Type -Mode -Facteurs nutritionnels -Aliments riches en fer -Oxydants/anti-oxydants SURCHARGE HEPATIQUE EN FER STRESS OXYDANT CHC

78 FACTEURS ENVIRONEMENTAUX FACTEURS GENETIQUES SURCHARGE HEPATIQUE EN FER -Syndrome dysmétabolique -Alcool -Dose -Type -Mode -Facteurs nutritionnels -Aliments riches en fer -Oxydants/anti-oxydants CAUSE DE LA MALADIE HEPATIQUE SOUS-JACENTE CHC STRESS OXYDANT

79 Participants: Essais contrôlés: 68

80 Population générale

81 Population générale Population exposée Cirrhose

82 Population générale Population exposée Cirrhose Contexte biologique Alcool VHB VHC

83 Population générale Population exposée Cirrhose Contexte biologique Alcool VHB VHC Prise en compte des variations individuelles

84 Essai FeAST: randomisation de 1277 patients ayant AOMI (sans perturbations du bilan martial)

85 Zacharski et al, JNCI 2008 CANCER-RELATED DEATH CANCER INCIDENCE Essai FeAST La déplétion en fer réduit le risque de survenue de cancers

86 Saignées

87 Appel d offre INCa PAIR CHC 2009 CIRROX CIRROX : Etude de l effet de la déplétion en fer par saignées sur le risque de survenue du carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant une cirrhose alcoolique compensée. Etude prospective, randomisée, multicentrique nichée dans la cohorte CIRRAL.

88

89 N=1200 Cirrhose alcoolique 1) Absence de contre-indication à la déplétion en fer 2) Consentement éclairé Mesure du fer hépatique par IRM E T U D E C I R R O X Absence de surcharge hépatique en fer Groupe 1 Cohorte CIRRAL Surcharge hépatique en fer Groupe 2 RANDOMISATION Groupe 2a Suivi périodique Groupe 2b Suivi périodique Phlébotomies / suivi périodique N=162 N=162 IRM Hépatique à 2 ans Survenue du CHC