CELLULES ET RECEPTEURS DE L IMMUNITE INNEE. Mise à jour octobre 2013 Cécile Bordes

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1 CELLULES ET RECEPTEURS DE L IMMUNITE INNEE. Mise à jour octobre 2013 Cécile Bordes

2 OJECTIFS Connaître le fonctionnement du système immunitaire inné et ses principaux composants. Connaître les récepteurs du système immunitaire inné et leurs principaux ligands. Comprendre le rôle de la cellule dendritique dans l activation des LT

3 Immunité innée Immunité adaptative Récepteurs spécifiques pour l antigène (TCR et BCR) 2 plaquettes LB1 Facteurs solubles : cytokines (IFN de type I ), complément Cellules effectrices : granulocytes, NK, Macrophage, Cellules Dendritiques, mastocytes

4 Immunité innée 1 ère ligne de défense contre les infections. Présente dès la naissance. Non spécifique de l antigène. N a pas de mémoire. N est pas augmentée par une seconde exposition.

5 Quantité d Ag (%) granulocytes L immunité innée assure la première ligne de défense antimicrobienne (bactéries, parasites, virus, champignons ) et anti-tumorale

6 CSH = cellule souche hématopoïétique CSM = cellule souche myéloïde CSL = cellule souche lymphoïde CSM Progéniteur myéloïde Lymphocytes B Polynucléaires (granulocytes) neutrophile éosinophile basophile Cellule de Langherans Cellules dendritiques CSH CSL T CD4 Monocyte T CD8 Macrophage Cellule Dendritique Cellules plasmacytoïde IFN- NK Cellules de l Immunité innée

7 Cellules de l immunité innée : les fonctions Capter et détruire les éléments étrangers/débris cellulaires, les microorganismes ou détruire les cellules «anormales» Capter et présenter l antigène pour activer l immunité adaptative Granulocytes (= polynucléaires) Neutrophiles++ Basophiles Eosinophiles Monocytes/Macrophages NK Cellules dendritiques +++ Monocytes/Macrophages

8 Comment les microorganismes activentils les cellules de l Immunité innée? Grâce à l expression de récepteurs appelés: Pattern-Recognition Receptors (ou PRR) membranaires ou intracellulaires Ces récepteurs reconnaissent des molécules aux motifs structuraux très conservés présents notamment sur l enveloppe des microorganismes (virus, champignons, bactéries, parasites ) mais absents des cellules eucaryotes. Ces structures reconnues sur les pathogènes sont appelés: Pathogen-Associated Molecular Pattern (ou PAMP). Les PRR peuvent aussi reconnaitre des DAMP : Danger Associated Molecular Pattern, dérivés de cellules modifiées (infectées, tumorales, en nécrose ) PRR PAMP PRR PRR PN Neutrophile DAMP PRR Cellule Dendritique

9 Les PRR Pattern-Recognition Receptors sont multiples Membranaires: Toll-like receptor = TLR, CLR (récepteur du groupe des lectines de type C) Intracellulaires: TLR endosomaux, NLR (Nod Like Receptor) et hélicases (RIG-1, MDA-5) cytoplasmiques Ils permettent de détecter des microorganismes extra et intracellulaires Les PAMP Pathogen-Associated Molecular Pattern Dérivés des micro-organismes (bactéries, virus, champignons, parasites ) : exemple LPS des Gram-, flagelline, peptidoglycanes, RNA, DNA viraux ou bactériens Les DAMP Danger Associated Molecular Pattern Dérivés de cellules modifiées (tumorales, infectées, en nécrose ) : HMGB1, HSP (Heat shock protein) Dérivés de modifications métaboliques : cristaux d acide urique

10 LES TLR Initialement découvert chez la Drosophile, les protéines Toll ont un rôle dans la défense anti-bactérienne et le développement Chez l homme, les TLR Toll Like Receptor composent une famille de 11 récepteurs membranaires ou intracellulaires (endosomaux) Chaque TLR reconnait un ou plusieurs PAMPS différents Tous les ligands ne sont pas identifiés Les TLR requièrent des protéines adaptatrices pour assurer la transmission du signal et leur fonction effectrices (activation des cellules de l immunité innée, production de cytokines etc ) Jules Hoffmann, prix Nobel de physiologie et de médecine en 2011 pour la découverte des Toll

11 Ligands Récepteurs Molécules adaptatrices (signal) Production cytokine, activation cellulaire IL8, IL6,TNF-... Production d IFN- Voie de l inflammasome (cf cours Inflammasome et IL-1, Pr JF Moreau

12 Les cellules de l immunité innée

13 LES POLYNUCLEAIRES Nom: affinité de leurs granules cytoplasmiques pour des colorants vitaux On distingue: PNN = neutrophiles PNE = éosinophiles PNB = basophiles

14 Les PN Neutrophiles 60 à 70% des globules blancs (1,8 à 7 milliards par litre (Giga/L) chez l adulte) Durée de vie courte (6h dans le sang, 3 jours dans les tissus) Sont attirés vers les tissus inflammatoires par des facteurs chimioattractants (dérivés de protéines bactériennes), chémokines (IL-8), anaphylatoxines (C5a et C3a) produites par l activation du complément Présence de granules intracytoplasmiques contenant des enzymes: MPO (myélopéroxydase), peptides antimicrobiens (défensines, cathélicidines, lysozymes.), des médiateurs inflammatoires Si ces médiateurs sont libérés de façon excessive dans le milieu extracellulaire, ils peuvent alors participer à la survenue de lésions tissulaires

15 Rôle majeur des PNN dans la défense contre les bactéries extracellulaires (strepto, staph..) mais aussi les champignons (candida, aspergillus ) Une diminution du nombre de neutrophiles circulants (neutropénie) (<500 millions/l soit 0.5 Giga/L (valeurs normales entre 1.8 et 7 G/L) expose à un risque infectieux grave Aspergillose pulmonaire invasive (Aspergillus fumigatus, micromycète) chez un patient neutropénique

16 Reconnaissance, phagocytose et destruction des microorganismes par les PNN Capture et internalisation (phagocytose) TLR4 Activation des fonctions effectrices Phagosome Récepteur pour le fragment Fc des IgG Récepteur au complément Fragments clivés du C3 Phagosome Cytokines, molécules bactéricides Substances bactéricides (MPO) Génération d ions superoxydes O2 - à partir du NADPH Production d acide hypochloreux ClO -

17 PN Eosinophiles Cellules cytotoxiques surtout localisés dans les tissus (peau et muqueuses) 3% des PN Granules contenant des protéines cationiques toxiques vis-à-vis des microorganismes mais aussi de l endothélium et des tissus : MBP (major basic protein) EDN (eosinophil derived neurotoxin) EPO (eosinophil peroxydase) Stockage ou néo-synthèse de cytokines inflammatoires, de médiateurs lipidiques Facteurs chimioattractants :IL5, éotaxine (CCL-11), C5a et C3a (anaphylatoxines), histamine Rôle dans défense contre les parasites, phénomènes allergiques dus aux IgE (asthme) et certaines vascularites (maladies autoimmunes)

18 PN Basophiles et Mastocytes <1% des leucocytes circulants Localisation tissulaire (1/2 vie 7 jours pour les basophiles, beaucoup plus longue pour les mastocytes, plusieurs semaines) mastocytes soit de type conjonctif (ubiquitaires, riche en histamine et héparine) ou muqueux (intestin, poumon) expriment le FcepsilonRI (Rec. de haute affinité pour les IgE) Activation via le pontage par les antigènes parasitaires ou les allergènes des IgE fixés sur le FcepsilonRI PNB et masotcytes jouent un rôle majeur dans la défense contre les parasites (helminthes (vers)) et dans les phénomènes allergiques. voir cours Hypersensiblité immédiate Basophile Mastocyte

19 Cellules NK Cellule tumorale Cellule NK Jusqu à 15% des lymphocytes du sang circulant Localisation : sang, OLIIr, tissus (foie, placenta ) Les NK sont des sentinelles ayant pour vocation d éliminer rapidement les cellules anormales (tumorales ou infectées) tout en préservant les cellules saines : rôle majeur dans immunité anti-tumorale et anti-infectieuse Rôle majeur des NK utérins dans les phases précoces de la grossesse (voir cours Grossesse et Immunité) Reconnaissance du «soi manquant» = les cellules qui expriment le CMHI sont protégées de la lyse par les NK car le CMHI se fixe sur des récepteurs inhibant les fonctions des cellules NK Fonction : détruire les cellules tumorales ou infectées (qui diminuent leur expression de CMHI ou sur-expriment des molécules activatrices des cellules NK) par la libération de : Médiateurs pré-formés : perforine, granzyme B Cytokines : TNF-alpha Ligand induisant l apoptose : TRAIL, FasL Cf cours Cytotoxicité à médiation cellulaire et Natural Killer, Pr Jean-Luc Taupin

20 Monocytes/Macrophages Monocytes :½vie2à3joursdans le sang Une fois arrivés dans les tissus, les monocytes se différencient en Macrophages de longue durée de vie: plusieurs jours à semaine plusieurs appellation selon leur localisation: cellules de Kupffer (foie), ostéoclastes (os) Doués de bactéricidie et capables de produire des dérivés oxygénés mais bien moins que les neutrophiles Rôle important des macrophages dans l élimination des cellules apoptotiques (PNN), des cellules mortes, des débris cellulaire : résolution du processus inflammatoire En fonction du microenvironnement où ils se trouvent les macrophages produisent des cytokines pro ou anti-inflammatoires en quantité importante : régulation de la réponse immunitaire, maintenance et réparation tissulaire Rôle central dans l éradication des bactéries à multiplication intracellulaire en présence d IFN-gamma. Produisent alors des cytokines proinflammatoires (TNF-alpha, IL6 ) Peuvent activer les LT (CPA) : Récepteurs dédiés à la capture de particules et de micro-organismes pour permettre leur apprêtement dans le CHM de classe II et la présentation aux lymphocytes T CD4

21 Les cellules dendritiques, à l interface entre immunité innée et immunité adaptative

22 Les CD représentent une population hétérogène, issues de précurseurs spécifiques et à la localisation, aux propriétés phénotypiques, et fonctionnelles différentes -CD myéloïdes, différents types (Langherans (épiderme), intersitielle (derme), dérivées des monocytes) : activité de CPA - CD plasmacytoïdes : production IFN-, défense anti-virale Progéniteur myéloïde Polynucléaires (granulocytes) neutrophile éosinophile Cellule de Langherans (épiderme) ou interstitielle (derme) CSM basophile Lymphocytes B CD issues des monocytes (tissus inflammatoires) CSH CSL T CD4 Monocyte IFN- CD plasmacytoïde T CD8 Cellules NK Macrophage

23 Les CD sont spécialisées dans la capture, le transport et la présentation des antigènes aux lymphocytes (T et B) Les CD expriment des PRR différents, adaptés à leur localisation anatomique et aux pathogènes qu elles sont susceptibles d y rencontrer Elles sont réparties dans tous l organisme et peuvent migrer pour se rendre aux sites inflammatoires puis vers les sites d interaction avec les lymphocytes (OLIIre) Elles sont les seules à pouvoir déclencher l activation des LT naïfs (CD myéloïdes), elles sont indispensables à la défense antiinfectieuse et anti-tumorale Selon leur état d activation, les CD sont aussi impliquées dans les mécanismes de tolérance

24 MATURATION : un évènement clé dans la biologie des CD et l activation de la réponse adaptative MATURATION CD immature CD mature Forte reconnaissance et capture des antigènes MAIS faible capacité d activer les LT Tolérogènes Diminution des capacités de reconnaissance et capture des antigènes MAIS forte capacité de stimulation des LT au niveau des OLIIre

25 Cellule dendritique immature (tissus) Signaux de «DANGER» - Cytokines (TNF-α, IL-1, ) -Motifs microbiens (PAMP) -CD40L - Importance des autres cellules de l immunité innée (production de cytokines ) et des cellules du microenvironnement (production de DAMPS, de cytokines) Capture d antigène -CMH II intracellulaire -Forte capacité d endocytose et phagocytose des antigènes -Faible expression des molécules de costimulation (CD80 et 86) Migration vers les organes lymphoïdes secondaires (acquisition du CCR7) MATURATION DES CD Présentation de l antigène -CMH II extracellulaire très augmenté -Faible capacité d endocytose -Forte expression des molécules de costimulation (CD40, CD80 et 86) -Forte production d IL-12 - Activation des LT Cellule dendritique mature (organes lymphoïdes secondaires)

26 Signal 3 Signal 2 Signal 1

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29 Tolérance au soi Cellule NK Récepteur inhibiteur CMH classe I Cellule cible Absence de lyse Récepteur activateur Ligand activateur Protection Ignorance Récepteur inhibiteur CMH classe I Récepteur activateur Récepteur inhibiteur Libération des granules Protection Lyse Surveillance immunitaire Récepteur activateur Récepteurs inhibiteurs : KIR, CD94/NKG2 (A, B, C et E) Récepteurs activateurs : CD16, NKp, CD94/NKG2D Ligand activateur Sensibilité à la lyse Même résultat si CMHI présent et sur-expression de ligands activateurs

30 Tissus Cytokines CMHII CCR7 Molécules de costimulation