French Breast Cancer Intergroup-UNICANCER (UCBG) Protocol n UC-0140/1505 Id-RCB n : 2015-A

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1 French Breast Cancer Intergroup-UNICANCER (UCBG) Protocol n UC-0140/1505 Id-RCB n : 2015-A Etude multicentrique prospective évaluant l impact du test génomique EndoPredict (EPClin) sur la décision partagée d un traitement par chimiothérapie adjuvante chez les patientes présentant un cancer du sein localisé RE-positif, Her2-négatif pour lequel l indication d une chimiothérapie est incertaine selon les critères standards. Titre abrégé: ADENDOM (ADJUVANT EPCLIN DECISION MAKING) SYNOPSIS Version n Août 2015 VERSION N - DATE VERSION PROTOCOLE INITIAL V Août 2015 INVESTIGATEURS COORDONNATEURS Pr Frédérique Penault-Llorca Centre Jean Perrin 58, rue Montalembert BP Clermont-Ferrand, FRANCE Tél: +33 (0) Fax: +33 (0) frederique.penault-llorca@cjp.fr Dr Suzette DELALOGE Gustave Roussy 114, rue Édouard-Vaillant Villejuif Cedex -France Tél: +33 (0) Fax: + 33 (0) suzette.delaloge@gustaveroussy.fr PROMOTEUR UNICANCER 101, rue de Tolbiac Paris Cedex 13 (France) Tél: + 33 (0) Fax: + 33 (0) _Synopsis_FR_Adendom_v1.0

2 SYNOPSIS PROTOCOL N UC-0140/1505 A) TRIAL IDENTIFICATION PROMOTEUR N PROTOCOLE: PACS14-UC-0140/1505 VERSION (NR & DATE): V AOUT 2015 TITRE: Etude multicentrique prospective évaluant l impact du test génomique EndoPredict (EPClin) sur la décision partagée d un traitement par chimiothérapie adjuvante chez les patientes présentant un cancer du sein localisé RE-positif, Her2-négatif pour lequel l indication d une chimiothérapie est incertaine selon les critères standards. TITRE ABRÉGÉ: ADENDOM (ADJUVANT EPCLIN DECISION MAKING) INVESTIGATEURS COORDONNATEURS: PR FREDERIQUE PENAULT-LLORCA, CENTRE JEAN PERRIN, CLERMONT FERRAND, FRANCE DR SUZETTE DELALOGE, GUSTAVE ROUSSY, VILLEJUIF, FRANCE NOMBRE DE CENTRES PARTICIPANTS: 40 NOMBRE DE PATIENTES: 200 B) IDENTIFICATION PROMOTEUR NOM: CONTACT: UNICANCER LEMONNIER JEROME Chef de projets R&D UNICANCER - 101, rue de Tolbiac Paris Cedex 13 (France) Tél: +33 (0) Fax: + 33 (0) j-lemonnier@unicancer.fr C) INFORMATIONS GENERALES INDICATION: patiente ayant un cancer du sein localisé, opéré, N0 ou pn1mi, ER-positif, Her2- négatif avec une indication de chimiothérapie incertaine selon les critères standards. METHODOLOGIE: Etude interventionnelle, multicentres, non randomisée, testant l utilité clinique d un test génomique sur l impact décisionnel d une chimiothérapie adjuvante. OBJECTIF PRIMAIRE: Evaluer l utilité clinique du test génomique EPclin définie comme l impact sur la décision de traitement adjuvant chez les patientes ayant un cancer du sein ER-positif, Her2- négatif avec indication incertaine d une chimiothérapie _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 1 / 6

3 OBJECTIFS SECONDAIRES: - Evaluer les conséquences chez le patient en termes de niveau d anxiété, détresse et satisfaction à chaque étape (de l étape d identification jusqu à la fin du suivi). - Déterminer les raisons de décisions finales discordantes lorsqu elles se produisent. - Evaluer la faisabilité de la centralisation du test génomique en terme de temps de réalisation. - Evaluer les différences entre la lecture locale et centralisée de RE, RP, Her2 et Ki67. CRITERES D INCLUSION: 1/ Age 18 ans, 2/ Statut de performance 0 ou 1 (selon les critères OMS), 3/ Patient ayant un cancer du sein invasif, nouvellement diagnostiqué, unilatéral, localisé, confirmé histologiquement Note: Les tumeurs multicentriques/multifocales sont autorisées si un maximum de 3 lésions sont présentes et toutes sont ER > 10% ou Allred 4, Her2-negative (EPclin sera effectué sur la lésion la plus large) 4/ Cancer du sein opéré, incluant la résection complète de la tumeur et un curage axillaire adéquate. 5/ Disponibilité du matériel tumoral à la chirurgie (fixation formol et inclus en paraffine) pour réalisation du test EPclin 6/ ER-positif par immunohistochimie (>10% de cellules marquées ou score Allred 4) 7/ HER2-négatif by par immunohistochimie (score 0 or 1+) et/ou Fish/Cish 8/ Sans envahissement ganglionnaire ou pn1mi (biopsie du ganglion sentinelle ou curage axillaire) 9/ Ratio toxicité/bénéfice d une chimiothérapie qualifié d incertain. Correspondant aux situations suivantes : histologie lobulaire Ou grade II Ou grade III et pt < 2cm 10/ Fonctions rénale, hépatique et hématologique adéquates 11/ Engagement et capacité à respecter le calendrier de l étude, ainsi que le résultat du test et la décision finale de chimiothérapie. 12/ Consentement éclairé signé et couverture par l assurance maladie _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 2 / 6

4 CRITERES DE NON-INCLUSION: 1/ Cancer du sein non opérable, bilatéral, localement avancé, T4 ou métastatique 2/ Envahissement ganglionnaire (excepté pn0i+ or pn1mi) 3/ Surexpression de HER2 (3+ par immunohistochimie ou amplification FISH/SISH/CISH) 4/ Antécédent de cancer dans les 5 ans précédents sauf un épithélioma basocellulaire cutané, un carcinome à cellules squameuses de la peau ou un épithélioma in situ du col utérin idéalement traités. 5/ Antécédent de traitement local ou systémique pour le cancer du sein actuel. 6/ Mutation BRCA1/2 ou TP53 documentée 7/ Traitement hormonal substitutif (THS) arrêté moins de 2 semaines avant la chirurgie. 8/ Personne dans l incapacité de donner son consentement CRITERE D EVALUATION PRIMAIRE: Pourcentage de changement entre la décision initiale d une chimiothérapie et la décision finale (oui/non) CRITERES D EVALUATIONS SECONDAIRES: - Scores aux questionnaires portant sur le niveau d anxiété (STAI-state et thermomètre de détresse) et la satisfaction (SAT-32) au cours des étapes (de la phase d identification jusqu au suivi final). - Nombre de changements de décision selon les résultats du test, raisons des médecins et patients de ne pas suivre les recommandations du test. - Temps de réalisation du test centralisé entre la prescription et le résultat (% < 10 jours). - Revue centralisée de RH, Her2, Ki67. Une comparaison avec les données locales sera faite _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 3 / 6

5 D) PLAN D ANALYSE STATISTIQUE NOMBRE DE PATIENTS REQUIS: Parmi les patientes ayant un cancer du sein ER-positif, HER2-négatif, sans envahissement ganglionnaire ou pn1mi, le score EPclin classifie la tumeur à haut risque dans 55-65% des patientes. Nous considérons que ce taux est environ le même dans la population que nous allons inclure pour laquelle la plupart des patientes auront un grade II, T1 / T2, et sans envahissement ganglionnaire. La prise de décision est dans cette situation très hétérogène dans les centres en France (Fekih et al). Le taux attendu de changement de stratégie de la chimiothérapie devrait être au moins égal à 30%-40%. Ce pourcentage est en conformité avec les publications précédentes, qui estiment que 30% des patientes auront une reclassification de leur chimiothérapie dans les deux sens (chimiothérapie non décidée, mais prescrite après le test EPclin ou chimiothérapie prévue mais ignorée après le test EPclin). Un plan de Fleming à 5 étapes est prévu, en considérant qu un taux de 15% ou moins de changement est inacceptable (faible utilité clinique). La limite supérieure est fixée à 30%, mais ne seront pas utilisés pour arrêter l'étude (parce que nous avons l'intention d'obtenir un petit écart-type du taux de réponse en cas de succès). Une telle conception nécessite 113 patientes si un design en une seule étape est utilisée (α unilatérale = 2,5% et β = 1%) (logiciel NpII, Y. De Rycke, Kramar A., Institut Curie 1999). Pour obtenir une précision absolue à moins de 7% autour du taux final de changement, au moins 170 inclusions sont nécessaires. Pour compenser la perte de l'information (biopsie non informative...), ou autre, nous proposons d'inclure un total de 200 patientes. A chaque étape, 40 patientes seront comptabilisées. Les limites de rejet basses sont fixées par des calculs: aucune à la première étape, 9 ou moins à la deuxième étape (80 inclusions), 19 à l'étape 3, 29 à l'étape 4 et 40 à l'étape 5. Deux types d arrêts de protocole sont donc possibles: - Un arrêt anticipé si le taux de change se trouve être inférieure à 15% - Un arrêt à 200 patientes incluses avec une estimation du taux de changement de stratégie. ANALYSES STATISTIQUES: CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION: Les patientes seront décrites selon les caractéristiques cliniques principales. Le nombre de données manquantes sera évalué, éventuellement par sous-groupe. CRITERE PRINCIPAL D EVALUATION: Pendant les inclusions dans la conception par étapes de Fleming, le pourcentage de changements de décisions de traitement sera calculé sur les patientes pour lesquelles la biopsie sera informative et calculé après la fin de chaque groupe de 40 patients. Si le protocole n est pas arrêté prématurément, le taux final sera calculé sur toutes les patientes et l'ic à 95% sera calculé. OBJECTIFS SECONDAIRES: Ils seront évalués uniquement si le protocole n est pas arrêté prématurément. Les statistiques décriront les taux (%) pour chaque critère d'évaluation secondaire. Les taux seront également calculés en fonction des différents changements de décision (chimiothérapie ajouté ou abandonné). L'analyse de la compliance sera effectuée par centre d investigation. L évaluation de l'impact du score EPclin sur les décisions de changement sera également évaluée à des fins de recherche. Les facteurs cliniques prédictifs de changements de décision seront aussi étudiés, d'abord par une analyse univariée, puis en utilisant une régression logistique _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 4 / 6

6 E) COLLECTION DES ECHANTILLONS BIOLOGIQUES POUR LE SCORE EPclin TYPE D ECHANTILLON ET QUANTITE: 1 bloc (préféré), ou 10 lames FFPE, est nécessaire pour le test EndoPredict. DESCRIPTION DU TEST ENDOPREDICT : EndoPredict est un test qui a obtenu un marquage CE pour une utilisation diagnostic in vitro. Il a été pleinement validé techniquement et a montré une grande reproductibilité entre les échantillons et les plateformes (Kronenwett et al. 2012, Denkert et al. 2012, Poremba et al. 2014, Muller et al. 2012). Le test est décentralisé et peut être réalisée dans toute plateforme à condition que cette dernière reçoive la formation spécifique (formation d'une durée inférieure à une semaine) et dispose d'une machine PCR dédiée. Tous les tests EndoPredict seront centralisés au centre Jean Perrin (Clermont-Ferrand). Le score de EPclin est un score pronostique déterminé par le test génomique de EndoPredict, en mesure de définir deux groupes de patients (risque faible et élevé de rechute métastatique à 10 ans) chez les patients atteints de cancer du sein à récepteurs d'estrogènes positifs et HER2-négatif après la chirurgie. Ce test utilise une signature moléculaire de 11 gènes (8 gènes du cancer et 3 gènes de ménage) ainsi que des données clinico-pathologiques (statut ganglionnaire et la taille de la tumeur). G) DUREE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION : 6 MOIS SUIVI: 1 AN DUREE GLOBALE DE L ESSAI: 18 MOIS _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 5 / 6

7 H) CALENDRIER DE L ESSAI VISITES 1 ère réunion RCP Pré-Screening Enregistrement Suivis Visite n V0 V1 V2 V6 Visite avec 48 h après 1ère visite avec l oncologue pour décision l oncologue discussion du finale résultat Visite de suivi Visit Dates J0 J15 J17 12 mois Enregistrement du plan de traitement Visite avec l oncologue Critères d Inclusion / non-inclusion Signature du consentement éclairé Enregistrement Taille, poids, statut OMS Signes vitaux Histoire médicale PHYSICAL EAMINATION Rapport anatomopathologique TUMOR MATERIAL Envoi d un bloc (ou 10 lames) de tumeur prélevé à la chirurgie Anxiété (STAI-Trait) PRO Anxiété (STAI-Etat) Satisfaction (SAT-32) TESTS BIOLOGIQUES Tests biologiques de routine (Numération formule sanguine (NFS), plaquettes, fonction hépatique, rénale, cardiaque) _Synopsis_FR_Adendom_v1.0 Page 6 / 6