PRISE EN CHARGE DES HÉPATITES VIRALES EN MN Hilleret Pole de référence hépatites virales Service hépato gastroentérologie

Transcription

1 PRISE EN CHARGE DES HÉPATITES VIRALES EN 216 MN Hilleret Pole de référence hépatites virales Service hépato gastroentérologie

2 HÉPATITE B

3 Histoire naturelle : une maladie silencieuse 1% Hépatite Chronique 2% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatite Aiguë 1 à 5 ans 9% Guérison

4 Pourquoi dépister? Maladie fréquente :,68% de la population en France 28 personnes porteuses chroniques Moins d une personne sur deux connaît son statut Prévalence de l Ag HBs : H : 1,1% versus F :,21% Précarité : CMU 1,8% vs,57% Migrants Afrique sub saharienne : 5,25% vs,7% Risque d évolution vers la Cirrhose et Cancer primitif du foie Traitements : Diminuer la multiplication virale Contrôler la progression de la fibrose

5 Qui dépister? Obligatoire : Donneurs de sang, d organes, de tissus ou de cellules Femmes enceintes : 6 ème mois de grossesse Recommandé : Sujets contacts d un malade ayant une hépatite B Sujets ayant une augmentation des transaminases Sujets ayant des facteurs de risque d infection Transfusion sanguine Toxicomanie Exposition nosocomiale Prisonnier Migrant, zone d endémie Partenaires sexuels multiples

6 Comment dépister? Antigène HBs Ac anti HBs Ac anti HBc

7 Comment interpréter une sérologie VHB? Hépatite* Vaccin Guérison Ag HBs Ac anti-hbs Ac anti-hbc *IgM anti-hbc négatif si chronique

8 Diagnostic d une hépatite chronique B Transaminases Ag HBe Ac anti-hbe ADN du VHB Interprétation + - > 5 log Hépatite chronique B (Virus sauvage) (fluctuantes) - + > 5 log Hépatite chronique B (Virus mutant) N (constantes) - + < log* Portage inactif *plusieurs dosages nécessaires

9 Evaluation de la fibrose Examen de référence : biopsie hépatique Examens non invasifs : évaluation en cours Marqueurs sériques Fibroscan

10 Biopsie Hépatique: score METAVIR F1 F 2 F3 F4 F4

11 Diagnostic de la fibrose significative (> F1) N=194 Auroc Seuil VPN VPP Fibroscan,87 8,8 kpa 42% 97% Fibrotest,9,32 45% 98% Kim et al, Plos One 212

12 Traitements de l hépatite chronique B Médicaments ayant l AMM : =>Prise orale (1/j) : Lamivudine (Zeffix ) Adefovir dipivoxil (Hepsera ) Entécavir (Baraclude ) Tenofovir (Viread ) =>Injection sous cutanée (1/semaine) Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys )

13 Quand traiter? Traitement par analogues Résultats virologiques Bénéfices cliniques Tolérance à long terme (os, rein ) Traitement par IFNa Pour quels malades? Nouvelles règles d arrêt (AgHBs quantitatif) Perspectives

14 Quels sont les bons critères de traitement? Identification des malades à risque Hépatite Chronique B 36% Mortalité hépatique Szpakowski JL et al, Hepatology. 213

15 EASL guidelines 212 HBeAg + ou - ALAT < N ADN < 2 UI/ml ALAT > 2N ADN > 2 UI/ml ALAT > N et ADN > 2 UI/ml Fibroscan Tests non invasifs Biopsie hépatique Portage inactif Traitement A ou F < 2 A ou F > 1 Surveillance 3 6mois Surveillance Traitement 1 IU = 5 copies

16 Histoire naturelle de l hépatite B AgHBs Anti-HBs AgHBe Anti-HBe ADN VHB ALAT (mutants préc) Immunotolérance Activité Phase Non-replicative Immunité Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997

17 Quand ne pas traiter? Portage inactif de l antigène HBs ALAT < N ADN du VHB < 2 UI/ml Fibrose minime ou absente Chance de perte spontanée de l AgHBs Avant les complications hépatiques

18 Définition du portage inactif = absence de lésion hépatique HBeAg- EASL 29 EASL 212 ALAT < N ADN < 2 UI/ml ALAT < N ADN < 2 UI/ml Tests non invasifs rassurants Surveillance 3 6mois 1 IU = 5 copies ADN < mois 2 2 / 3 mois 3 ans «Porteurs inactifs à charge virale élevée»

19 (%) Risque de lésions histologiques Méta-analyse : 6 études, 335 malades avec ALAT normales Biopsie hépatique Activité > 1 Fibrose > 1 7% 1% 1,4%,7% ADN VHB < 2 2 < ADN VHB < 2 N= Papatheodoridis et al, J Hepatol 212

20 Liver stiffness values (kpa) Fibro test values Evaluation non invasive de la fibrose 329 patients Ag HBe- dont 21 porteurs inactifs P <.1.6 P < Inactive carriers (n=21) CHB patients (n=128) Inactive carriers (n=21) CHB patients (n=128) Castera L et al. APT 211; 33:

21 % Survie à long terme (n=7) Porteurs inactifs Hbe Ag (-) Hbe Ag (+) Years Fattovich et al, Gut 29

22 Cumulative probability (%) Quel est le risque de réactivation? 85 porteurs inactifs (seuil 2 IU/ml) suivis 5 ans Probabilité cumulative de réactivation % > 2 UI/ml 6 4 p <,1 2 22% < 2 UI/ml Months after entry No. At risk > 2 UI/ml < 2 UI/ml Papatheodoridis et al, J Viral Hepatitis 28

23 AgHBs (Log IU/ml) AgHBs selon les phases de la maladie 6 5 p<, Porteurs inactifs (n=56) Hépatite ADN < 2 (n=31) Hépatite ADN > 2 (n=84)) Brunetto et al, Gastroenterology 21

24 AgHBs : prédiction du risque de réactivation Etude REVEAL : suivi 13 ans des 1 68 malades avec ADN du VHB < 2 /ml 2,% 2 1,4% 1 1,1% N ALAT < N + + AgHBs < 1 + Tseng et al, Hepatology 213

25 % Prédiction de la perte de l AgHBs Incidence de la perte spontanée de l AgHBs AgHBs < 1 UI/ml AgHBs UI/ml AgHBs > 1 UI/ml ans Tseng et al, Gastroenterology 211

26 Portage inactif du VHB Définition stricte : ALAT < N et ADN du VHB < 2 UI/ml Tests non invasifs rassurants Intérêt de l AgHBs : < 1 UI/ml Si ADN du VHB entre 2 et 2 UI/ml Porteurs inactifs à charge virale élevée? Ou hépatite B minime? (pronostic différent) Surveillance accrue, et traitement?

27 Faut-il traiter les immunotolérants? HBe HBs Viral load Histological lesions ans

28 Faut-il traiter les immuno-tolérants? Etude randomisée TDF vs TDF + FTC ADN VHB indétectable Chan et al, EASL 213

29 Quand traiter absolument? Critères EASL ADN du VHB > 2 UI/ml ALAT > N Lésions histologiques du foie > A1F1 Cirrhose quelque soit la charge virale

30 EASL guidelines 212 HBeAg + ou - ALAT < N ADN < 2 UI/ml ALAT > 2N ADN > 2 UI/ml ALAT > N et ADN > 2 UI/ml Fibroscan Tests non invasifs Biopsie hépatique Portage inactif Traitement A ou F < 2 A ou F > 1 Surveillance 3 6mois Surveillance Traitement 1 IU = 5 copies

31 Incidence Hépatite B AgHBe(-) : histoire naturelle Complications à 5 ans 38% Age, ALAT, ADN VHB 13% 17% 3% Asie Europe Hépatite Cirrhose Cirrhose Cancer Fattowich et al, J Hepatol 28

32 Patients with significant fibrosis (%) Risque de fibrose significative 23 patients Ag HBe -, suivi > 1 an, PBH HBV DNA 2 IU/mL; ALT 4 U/L HBV DNA 2 IU/mL; ALT 4 U/L Group I Group II Group III Group IV ADN VHB > ALT >4 ADN VHB > ALT <4 ADN VHB < ALT >4 ADN VHB < ALT <4 IMC > N Stéatose ,3% 21,8% 7,6% 2,9% 65% 52,5% 66,2% 2,3% Sanai FM. J Viral Hepat 211

33 Fibrose et survie 33 6 patients VHB Suivi 5 mois 2 kpa,85 > 2 kpa >,85 P<,1 P<,1 Elasticité FibroTest de Ledinghen V et al. Aliment Pharmacol Ther 213

34 Incidence cumulée de CHC (%) 34 Quel est le risque de CHC? Impact d une virémie élevée sur le risque de CHC (REVEAL) ADN du VHB de base (copies/ml) 1.x x x x1 3 < % 12.17% Test of trend p<.1 N=3, Suivi (ans) 3.57% 1.37% 1.3% Chen CJ, et al. JAMA 26; 295: 65-73

35 Quelles sont les situations limites? ADN du VHB entre 2 et 2 UI/ml ALAT entre < 2 N Lésions histologiques du foie minime

36 Données INVS centres de référence n ALT > 2N N < ALT < 2N ALT < N < 2, 2,-2, > 2, > 2, IU/ml ADN VHB Ag Hbe (-) Ag Hbe (+) Leroy et al, JFHOD 212

37 Cumulative probability (%) Incidence de la cirrhose 1965 malades AgHBe(-) ALAT < N suivi 11 ans Probabilité cumulative de cirrhose % Reactivation ,2% All 2% Years after entry No Reactivation No. At risk 1,965 1,736 1, Reactivation No reactivation 1,651 1, Chu.CM et al Am J Gastroenterol 29; 14:

38 Probabilité de survie (%) 38 Mortalité liée au VHB Cohorte US de patients AgHBs + suivis de 1996 à 25 Peu de patients traités et peu de comorbidités Mortalité liée au VHB en fonction du sexe et stratifiée sur l âge Femmes Hommes Temps de suivi (mois) Temps de suivi (mois) Szpakowski & Tucker. Hepatology 213

39 Estimation du risque de cancer 5 45 Score REACH-B Incidence cumulée du CHC à 5 ans Homme : 2 - Par 5 ans > 35 : 1 - ALT > 15 : 1; ALT > 45 : 2 - Hbe Ag (+) : 2 - HBV DNA > 4 log : 3; > 5 log : Score Yang et al, Lancet Oncol 211

40 Antécédent familiaux de CHC Etude cas-témoin (229 CHC et 431 controles) Recherche des antécédents familiaux (1 degré) Interaction VHB + VHC évaluée OR IC 95% Atcd + Virus 2,94,94 9,21 Atcd Virus + 38,19 21,97-66,39 Atcd + Virus + 72,48 21,92-239,73 Turati et al, Hepatology 212

41 Syndrome métabolique associé Etude de cohorte chez sujets (Taiwan) suivis 14 ans Recherche des facteurs de risque de CHC RR HBs Obésité + Diabète + 4,39 HBs + Obésité Diabète - 19,9 HBs + Obésité - Diabète + 43, HBs + Obésité + Diabète + 264,7 Chen et al, Gastroenterology 28

42 Quand traiter? Traitement par analogues Résultats virologiques Bénéfices cliniques Tolérance à long terme (os, rein ) Traitement par IFNa Pour quels malades? Nouvelles règles d arrêt (AgHBs quantitatif) Perspectives

43 Pourcentage de malades ADN VHB <3 copies/ml (%) Entecavir : données à 5 ans Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-22 ETV-91) 1 8 Année % 3 89% 4 91% 5 94% 67% 6 55% 4 2 n = 236/354 8/ /14 116/131 98/18 88/94 Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans Chang TT et al. Hepatology 21;51:422 3.

44 Pourcentage de malades ADN VHB < 4 cop/ml Tenofovir : données à 3 ans p< p< Week 48 1 Week Week 48 1 Week HBeAg(+) HBeAg ( ) ADV TDF TDF TDF Heatcothe et al. Gastroenterology 21.

45 ADN VHB (log 1 IU/mL) Quels sont les types d échec virologiques? 1. analogue Non réponse primaire < 1 log Réponse partielle 1 log Réponse complete Echappement 1 log Nadir Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:

46 Tenofovir : données de résistance à 5 ans Intensification à S72 TDF % % % % % Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Les malades ayant un ADN VHB > 4 cop/ml à S72 : +FTC 1.Adapted from Heathcote J, et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 21 Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al APASL 29 at (Accessed May 21).

47 Patients avec RV (%) Observance et échappement virologique N= 111, auto-questionnaire : 73% d observance parfaite 2 18,8 18 p =, , ,2 Observance 1 % 3 questionnaires Observance < 1 % 1 questionnaire sur 3 Observance < 1 % au moins 2 questionnaires sur 3 n = 46 n = 18 n = 16

48 Observance et réponse suboptimale Hilleret et al, J Hepatol 211

49 Patients avec ADN VHB indétectable (< 12 UI/ml) TDF : Réponse virologique à S48 et S % 97 % ADN < 5 log 8 6 ADN 5-7 log 59 % 4 ADN > 8 log 2 p <, mois N = Lampertico et al, AASLD 21

50 % d ADN du VHB indétectable ETV : Réponse virologique à S144 selon S48 Malades détectables à S48 : n= < 1 UI/ml à S > 1 UI/ml à S48 S48 S72 S96 S12 S144 Semaines de traitement Zoutendijk et al, Hepatology 211

51 Intérêt d une bithérapie TDF + FTC? ADN VHB indétectable < 69 UI/ml en ITT % FTC/TDF 82 % TDF 6 4 Traitement TDF FTC/TDF Semaines Berg et al, Gastroenterology 21

52 ADN indétectable à S96 (%) Bithérapie ETV + TDF d emblée? ETV + TDF NS 83% 83% ETV 79% P<.3 62% ADN VHB < 8 log ADN VHB > 8 log N= Lok et al, Gastroenterology 212

53 Patients % Patients % Cohorte italienne sous entecavir 1% of naïve patients achieved HBV-DNA undetectability by Month 6 HBeAg-positive HBeAg-negative 1 88% 88% 97% 1% 1 9% 96% 98% 98% 1% % 63% % Baseline characteristics (n=418): Median age (range): 58 (18 82) Cirrhosis: 49% Concomitant diseases: 56% HBeAg(-)ve: 83% Months Patients on follow up Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 212. Poster 366. Available at /pietro.lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice. patients.with.html?history_id= Accessed February 213.

54 Cohorte italienne Entecavir Fonction glomérulaire et tubulaire Patients (%) treatment-naïve patients Pooled 3-month safety data ETV (N=418) Creatinine at baseline.9 (.5 9.) Creatinine at last visit.9 (.47 8.) 2 Glomerular function Tubular function >.3 mg/dl increase creatinine** >.5 mg/dl increase creatinine** Phosphorus <2.3 mg*** 13/337 2/337 1/74 ~ 1 2% of patients throughout the study had creatinine levels >1.5 mg/dl Creatinine at BL.9 (.5 9.); creatinine at last visit.9 (.47 8.) N=418 ** vs baseline, ***last visit Adapted from Lampertico P et al. 61st AASLD 21. Abstract 391. Available at Accessed November Proteinuria (3 mg by dip stick) 1. Glycosuria (.5 mg by dip stick) 3/74 1/74

55 Patients (%) Cohorte européenne Ténofovir Fonction glomérulaire et tubulaire Pooled NA-naive 18 month safety data Glomerular function Tubular function 24 TDF (N=213 naïve patients) Creatinine at baseline.91 (.4 5.2) Creatinine at last visit.99 (.4 6.5) 1 7 >.3 mg/dl increase creatinine* *vs baseline, **last visit 8/159 TDF dose reduction was 1.4% (3/213) 1 >.5 mg/dl increase creatinine* 12/18 2/18 5 Phosphorus <2.3 mg**,74 mmoles/l TmPO4/GFR.7 mmol/l** 14/59 Adapted from 1. Lampertico P et al. 61st AASLD 21. Abstract 369. Available at Accessed November 21.

56 Cohorte italienne entecavir : Cumulative HBeAg seroconversion and HBsAg loss through Month 6 in HBeAg-positive patients HBeAg seroconversion*: 28 patients HBsAg loss in HBeAg-postive patients*: 13 patients 52% 33% Patients at risk Months Patients at risk *Kaplan-Meier estimates Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 212. Poster 366. Available at: patients.with.html?history_id= Accessed February 213.

57 Séro-réversions Devenir après séro-conversion HBe 132 malades (LAM=65, ADV=34, ETV=22, TDF =6) Séro-conversion HBe : 38% (28 mois de traitement) 71% 58% Arrêts de traitement : n=9 42% ADN > 2 UI/ml malgré Séronconversion : n= ans Reijnders et al, Hepatology 21

58 Perte de l AgHBs : possible chez les AgHBe(-)? Peu de données mais très rarement observée.

59 AgHBe(-) : peut-on arrêter? 95 malades AgHBe(-) sous ETV (2 ans) (39 cirrhotiques) Arrêt du traitement Evaluation du risque de réactivation (1 an de suivi) 53% 5 29% % 25 ADN < 5 log UI/ml ADN > 5 log UI/ml Liaw et al, Hepatology 213

60 Arrêt du traitement : rebond immunitaire? 28 malades AgHBe(-) contrôlés par analogues (45 mois) Arrêt du traitement Suivi entre 3,5 et 5,5 ans % % 1% ADN indétectable Perte AgHBs Petersen et al, EASL 212

61 Recommandations EASL 212 AgHBe (+) F3F4 : pas d arrêt < F3 et séronconversion Hbe : poursuite 1 an Puis arrêt Ou attente perte de l AgHBs AgHBe(-) Pas d arrêt

62 Pourcentage cumulé Pourcentage cumulé 63 Le traitement par Lamivudine améliore la fonction hépatique, la survie sans transplantation et diminue le recours à la greffe Résultats Score de Child (baisse 3 points) Résultats Survie sans transplantation p<,1 Contrôle Lamivudine Contrôle Lamivudine p=,9 Mois Mois Proportion de malades transplantés : significativement plus importante dans le groupe contrôle (74% vs 35%, p=,4) Yao F et al., J Hepatol 2; 33 (2): Yao F et al., Hepatology 21; 34:

63 Malades (n) Entécavir et régression de la fibrose Score Ishak de fibrose n=57 virosupprimés Initial S 48 Long terme* * Temps médian de la biopsie à long terme : 6 ans (extrémités : 3 7 ans) Chang TT et al, Hepatology 21; 52:

64 Ténofovir et amélioration de l activité inflammatoire 66 Score de Knodell n=348 virosupprimés Initial Année 1 Année 5 Marcellin P, et al. Lancet 213; 381:

65 Malades (%) 67 Ténofovir et régression de la fibrose (Ishak 5) 28% avec cirrhose à la phase initiale (96/348) 7% après 5 ans de traitement (25/348) P <, P <., 1 28 % 7 % Score Ishak de fibrose Initial Année 1 Année 5 n=348 virosupprimés Marcellin P, et al. Lancet 213; 381:

66 Survival (%) Impact of ETV on liver complications Decompensation HCC n=17 Rate / year : 2,8% 1 % 86 % Mois Patients à risque Survival without complication in cirrhotics Lampertico P, et al. AASLD 213, Abstract 755

67 incidence cumulée de CHC (%) Réduction de l incidence du CHC sous analogue 3 2 Test de Log-rank test : p<,1 13,7% Contrôle 1 7,2% 3,7% 1,2% Entécavir Durée du traitement (ans) Patients à risque ETV Contrôle RR,37 (,15-,91), p=,3 Hosaka T, et al. Hepatology 212 December 5

68 Incidence du CHC chez les malades traités par Ténofovir Incidence du CHC 5 Cirrhotiques 4 % CHC 3 2 Non cirrhotiques Semaines Patients à risque Non cirrhotique * Cirrhotique * Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 213

69 Nombre cumulatif de CHC Réduction de l incidence du CHC sous Ténofovir Le Ténofovir permet de réduire l incidence du CHC, mais seulement après plusieurs années de traitement Prévus REACH-B Observés ère différence significative SIR =,5* (IC 95 % :,294-,837) *Significatif pour un taux α de,5 SIR : Standardized Incidence Ratio Semaines Nombre de CHC observés par rapport au nombre attendu calculé par le modèle REACH-B Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy and the Risk of Hepatocellular Carcinoma; W. Ray Kim1 and al, EASL 213

70 Impact de la perte de l AgHBs sous analogue 549 patients traités par LAM ou ETV : perte de l AgHBs chez 15 Kim et al, Gut 213

71 Delta AgHBs (log UI/ml) Décroissance de l AgHBs sous traitement AgHBe (+) AgHBe (-) Semaines ETV (n=7) Peg-IFN (n=13) Semaines Reijnders et al, J Hepatol 211

72 Quand traiter? Traitement par analogues Résultats virologiques Bénéfices cliniques Tolérance à long terme (os, rein ) Traitement par IFNa Pour quels malades? Nouvelles règles d arrêt (AgHBs quantitatif) Perspectives

73 Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(+) 12 Période de traitement Suivi Taux de séroconversion AgHBe à la fin de la période de suivi CV ADN-VHB moyenne (log 1 c/ml) * -5.8* -7.2* % p <,1 27 % p =,23 19 % Semaines d étude *diminution en log 1 de la CV à partir des valeurs de l inclusion n = 271 n = 271 n = 272 PEGASYS PEGASYS + LAM LAM

74 HBeAg seroconversion 6 months post-treatment (%) Pegasys chez les malades porteurs d une hépatite chronique B AgHBe positif Étude NEPTUNE 4 36% N=136 PEGASYS 18 µg Follow-up 3 26% 23% N=136 PEGASYS 9 µg Follow-up % N=136 PEGASYS 18 µg Follow-up 1 N=14 PEGASYS 9 µg Follow-up µg/ 24 weeks 18 µg/ 24 weeks 9 µg/ 48 weeks 18 µg/ 48 weeks Dose et durée sont importantes Liaw et al. Hepatology 211

75 Incidence cumulative de séroconversion HBs Evolution à long terme après séro-conversion HBe RVS = Séroconversion HBe + ADN VHB indétectable 48 semaines après l arrêt du traitement,8 SVR (+),6 55% p <,1,4,2 18% SVR (-) ans n Moucari et al, J Hepatol 29

76 Patients AgHBe- traités par PEG IFN a-2a (± lamivudine) Patients avec perte AgHBs AgHBe- Patients avec perte AgHBs (%) % 6 % 9 % 11 % 12 % 2 11/ /23 2/ Suivi (années) 25/ /23 5 Marcellin et al. Gastroenterology 29 Marcellin et al, Hepatol Int 213

77 Facteurs prédictifs de réponse ALT élevées: > 5N = 4% ADN VHB bas: < 8 log = 5% Génotype A : 5% Génotype IL28B CC : 6%? Population de malades n ayant aucune chance de réponse Impossible à identifier..

78 Aide des cinétiques virales per-thérapeutiques ADN VHB S12 < 3 log 3 à 5 log Séroconversion HBe (S72) 64% 49% n = à 7 log 29% > 7 log 21% Fried et al., Hepatology 28

79 Patients (%) Résultats du Peg-IFNa2a : AgHBe(-) % 59% 6 mois aprés la fin du traitement 12 mois aprés la fin du traitement % 42% % 17% n=177 n=99 n=179 n=97 n=181 n=75 Normalisation ALAT HBV DNA <2, cp/ml HBV DNA <4 cp/ml

80 PegIFN2a 48 semaines chez les malades AgHBe négatif Réponse virologique à 5 ans 25% 21% 2% 15% 17% 62% 12% 1% 5% % ADN VHB < 1 copies /ml = 2 UI/ml ADN VHB < 4 cp/ml Perte AgHBs Marcellin et al Hepatol Int 213

81 Facteurs prédictifs de réponse durable ALAT (OR=1,3 / 1 UI/ml) Difficulté d identifier les bon candidats à l IFN Marcellin et al, Gastroenterology 29

82 Synthèse Le Peg-IFN est très efficace mais chez un nombre limité de malades (3% des Hbe(+) et 2% des Hbe(-) Les bon candidats sont difficiles à identifier, en particulier pour les malades AgHBe(-) Le monitorage de la charge virale est insuffisant (stopping rule mal validée, impossibilité d identifier les rechuteurs) L AgHBs parait être un outil prometteur

83 Delta AgHBs (Log UI/ml) Prédiction précoce AgHBe(+) : IFNa2b N=221 AgHBe(+) traités par Peg-IFNa2b +/- LAM Réponse (perte AgHbe + ADN < 1 cop S72) : 19% Non répondeurs Répondeurs (semaines) AUROC S12 :,75, meilleur cut-off : diminution oui/non Sonneveld et al, Hepatology 21

84 Prédiction précoce AgHBe(+) n=22 AgHBe(+) : essai pivot peg-ifna2a +/- LAM Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%) 6 57% 6 54% faible (<15) 32% moyen (15 2,) 16% 51/9 72/223 14/86 élevé (>2,) Taux d AgHBs à S12 (UI/mL) faible (<15) 26% moyen (15 2,) 15% 74/136 55/211 8/52 Taux d AgHBs à S24 (UI/mL) élevé (>2,) P<.1 pour <15 UI/mL vs taux élevés Piratvisuth et al. APASL 21

85 Prédiction précoce AgHBe(+) : réponse long terme Réponse Perte AgHBs VPP VPN VPP VPN Diminution S12 Oui 31% - 15% - Non - 95% - 1% Diminution S24 Oui 28% - 15% - Non - 91% - 1% Sonneveld et al, Hepatology 21

86 Prédiction précoce AgHBe(+) : étude Neptune Séroconversion HBe 6 mois post arrêt de traitement (%) 6 58% 6 57% % % faible (<15) 18/31 26/62 moyen (15 2,) % /21 élevé (>2,) /46 18/52 faible (<15) moyen (15 2,) % /16 élevé (>2,) Taux d AgHBs à S12 (UI/mL) Taux d AgHBs à S24 (UI/mL) Gane et al. EASL 211

87 Prédiction précoce AgHBe(-) n=12 AgHBe(-) : essai pivot peg-ifna2a +/- LAM Semaine 12 P=.5 Semaine 24 P= % 5 43% ADN VHB 1, copies/ml 1an posttraitement (%) % 1 25/53 11/67 1% <1% Décroissance AgHBs J-S12 ADN VHB 1, copies/ml 1an posttraitement (%) % 29/67 7/53 1% <1% Décroissance AgHBs J-S24 Marcellin et al. APASL 21

88 Prédiction précoce AgHBe(-) N=17 AgHBe(-) traités par Peg-IFNa2a +/- ribavirine Réponse (ADN VHB < 1 cop+ ALAT < N S72) : 22% AgHBs ADN VHB Valeur prédictive AgHBs S12/S24 insuffisante (AUROC S12 =,69) Répondeurs Non Répondeurs Rijckborst et al, H Hepatol 212

89 Prédiction précoce AgHBe(-) : algorithme 12 patients Diminution Non (53%) Oui (47%) AgHBs Diminution < 2 log (2%) > 2 log (33%) < 2 log (2%) > 2 log (27%) ADN VHB Chance de SVR % 24% 25% 39% Rijckborst et al, Hepatology 21

90 EASL guidelines 212 Règle d arrêt à S12 : AgHBe + : Ag HBs > 2 UI/ml ou absence diminution AgHBe- : Absence de diminution AgHBs + delta ADN < 2 log

91 HÉPATITE C

92 Virus de l Hépatite C Capside Enveloppe Hélicase Protéase Polymérase 5 C E1 E2-NS NS2 NS3 NS4 NS5A B 3 Identifié en 1989 ARN simple brin, virus enveloppé Grande variabilité génétique : Genotype : 1,2,3,4,5,6 Sous types, quasi espèces

93 En France Ac anti VHC,84% (Sud est = 1%) Portage chronique du virus :,53% population générale 65% soit personnes Précarité : CMUc 2,49%vs,74% Nouvelles contaminations par usage de drogue : 27 à 44/ an 26 décès/an (cirrhose cancer du foie)

94 Physiopathologie Inflammation Fibrose Cirrhose Lymphocytes IFN g IL2 TNF a Macrophages IL1 TGF b Cellules stellaires Régénération

95 Histoire naturelle de l hépatite C 7% Hépatite Chronique 2% Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Hépatite Aiguë 1 à 5 ans 3% Guérison

96 Les cibles potentielles des agents antiviraux Inhibiteurs d entrée Inhibiteurs de relargage Inhibiteurs d assemblage Paritaprevir Simeprevir Inhibiteurs de protéase NS3A4 Inhibiteurs d hélicase NS3 Inhibiteurs de polymérase NS5B Sofosbuvir Inhibiteurs de NS5A Daclatasvir/ledipasvir Cyclophiline B Asselah T et al. Liver International 29

97

98 Antiviraux directs GS 9857 Velpatasvir

99 Instauration des RCP hépatites virales dans centre labellisés a partir de Janvier 215

100

101

102 Sofosbuvir/ledipasvir : 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine dans la cirrhose virale C de G1? TRIO : réseau US public/privé académique/non académique 476 malades, âge moyen : 6 ans, hommes : 69 %, G1a : 67 %, G1b : 27 %, 432 prétraités % / / 118 Taux de RVS / /24 33/329 13/133 58/ 58 TRIO Littérature 2 SOF/LDV 12 sem. SOF/LDV + RBV 12 sem. SOF/LDV 24 sem. SOF/LDV + RBV 24 sem. 12 semaines avec ribavirine, et 24 semaines sans ribavirine sont les options raisonnables. La vraie vie confirme Curry MP, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 118, actualisé

103 114 G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie % 93 RVS semaines 12 semaines Vétérans (Abs. 93) TARGET (Abs. 94) TRIO (Abs. 118) La durée du traitement par sofosbuvir/ledipasvir des malades naïfs non cirrhotiques infectés par un virus de G1 peut être réduite à 8 semaines sans aucune perte d efficacité, avec des RVS12 proches de 1 % Backus LI, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 93 ; Terrault N, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 94 ; Curry MP, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 146, actualisés

104 Sofosbuvir/ledipasvir 8 semaines VHC G1 ou G4 avec ou sans co-infection VIH Cohorte allemande (8 sites), début en février malades de G1 (144) ou G4 (3) traités par SOF/LDV 8 semaines 5 cirrhoses probables (élasticité > 12,5 kpa), 13 virémies fortes, 28 co-infectés VIH (CD4+ : /µl) % 1 Taux de RVR % 1 Taux de RVR Global VIH+ F4 G4 PréTrT CV élevée 1 1 Critères : absence de cirrhose et virémie < 6 M UI/ml Efficacité et tolérance excellentes, y compris dans une petite population de malades co-infectés VIH/VHC Global VIH+ F4 PréTrT CV élevée Christensen S, Allemagne, AASLD 215, Abs. 181, actualisé 9 9

105 Traitement de l hépatite chronique C par l association sofosbuvir + simeprevir dans la cohorte HEPATHER Cohorte prospective HEPATHER : malades, dont 576 traités par SOF/SIM et 552 de génotype 1 ou 4 analysables. Cirrhose 56 % G1a G1b Les différences entre 12 et 24 semaines de traitement d une part, et avec et sans ribavirine d autre part ne sont pas significatives Seul le TP < 7 % est prédicteur indépendant de RVS12 en analyse multivariée Des effets indésirables de grade > 2 ont été observés chez 51/551 (1 %) des malades avec 5 décès SOF + SIM a une bonne efficacité (8-9 %) et un bon profil de tolérance dans une population de malades sévères Tous G1 G4 Tous patients SOF + SIM 12 sem. SOF + SIM 24 sem. SOF + SIM + RBV 12 sem. SOF + SIM + RBV 24 sem. ANRS/AFEF HEPATHER CO22, France, AASLD 215, Abs. 173, actualisé

106 Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir S S12 S24 SAPPHIRE I Génotype 1 Non cirrhotiques Naïfs Feld JJ et al. N Engl J Med 214;37: (n = 473) (n = 158) 3D + RBV Placebo En ouvert 3D + RBV SAPPHIRE II Génotype 1 Non cirrhotiques Prétraités Zeuzem S et al. N Engl J Med 214;37: (n = 297) (n = 97) 3D + RBV Placebo En ouvert 3D + RBV PEARL IV Génotype 1a Non cirrhotiques Naïfs Ferenci P et al. N Engl J Med 214;37: (n = 1) (n = 25) 3D + RBV 3D + placebo PEARL III Génotype 1b Non cirrhotiques Naïfs (n = 21) 3D + RBV Ferenci P et al. N Engl J Med 214;37: (n = 29) 3D + placebo Patients : traités / inclus

107 RVS12 (%) RVS12 (%) Phase III Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir 3D + RBV 12 semaines Saphire 1 Naïfs Saphire 2 Pré-traités n N n N F3 (11% de la population) : RVS12 = 93% Feld JJ, et al. New Eng J Med 214 Zeuzem S, et al. New Eng J Med 214

108 SVR12 (%) Phase III : PEARL III et IV : 12 semaines ± RBV Malades naïfs G1a p=.38 G1b F-F1: F2: F3: D + RBV 63 % 21 % 16 % D 64 % 17 % 19 % F-F1: F2: F3: D + RBV 71 % 18 % 11 % D 68 % 22 % 1 % Paritaprevir/r/ombitasvir QD + dasabuvir BD Ferenci P et al. N Engl J Med 214;37:

109 VRS12 (%) Phase III : PEARL II: 12 semaines ± RBV Malades en échec de génotype 1b Fibrose F3: 15%, répondeurs nuls: 35%, répondeurs partiels: 28% n N ABT-45/r/ombitasvir = 15/1/25 mg QD co-formulated; dasabuvir = 25 mg BID; RBV = 1 12 mg weight-based BID. Andreone et al, Gastroenterology 214

110 Phase III Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir Tolérance Incidence plus élevée sous RBV Incidence plus élevée sans RBV Effets indésirables graves PEARL-III Céphalées Fatigue Prurit Nausée Asthénie Insomnie Toux Anémie < 1g/L Effets indésirables survenus en cours de traitement (différence en %) Ferenci P, et al. EASL 214. Abstract 1299]

111 Prédicteurs de réponse au traitement et 3D Patients G1 (n > 2 ) issus des essais de phase III traités par 3D ± RBV* Facteurs prédictifs : G1a, poids > 75 Kg, origine hispanique, ARN VHC > 8 UI/ml et IL28B T/T RVS12 selon le nombre de prédicteurs 11/ / / / / 123 9/ 11 *Études SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, TURQUOISE-II, PEARL-II, PEARL-III, PEARL-IV. EASL D après Reau N et al., abstr. P781, actualisé

112 RVS12 (%) Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir RVS 12 selon le génotype rechute 2 perdus de vue 1 retrait consentement 1 rechute 1 décès Total 1a 1b Génotypes Feld JJ, New Eng J Med 215

113 RVS12 (%) Astral 1: sofosbuvir + velpatasvir RVS12 selon les caractéristiques des patients rechute 1 décès 1 retrait consentement 2 perdus de vue 1 rechute 1 rechute 1 décès 1 retrait consentement 2 perdus de vue 1 rechute Total Non Oui Naïfs Prétraités Cirrhose Traitement Feld JJ, New Eng J Med 215

114 RVS12 Sofosbuvir + ribavirine chez les patients G2 (Etude Target) 1 8 RVS12* Naïfs Cirrhose Prétraités Cirrhose Naïfs Pas de cirrhose Prétraités Pas de cirrhose RVS (77 %) 37 (82 %) 15 (92 %) 44 (85 %) Rechuteurs 5 (14 %) 2 (4 %) 6 (4 %) 6 (12 %) Echappeurs 1 (3 %) 1 (2 %) ( %) ( %) Non répondeurs ( %) ( %) ( %) 1 (2 %) * Les résultats 12 et 16 semaines ont été poolés Welzel TM, Allemagne, AASLD 215, Abs. 157, actualisé

115 ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (1) Phase IIIb, étude randomisée ouverte 1:1 randomisation (n = 5) Stratifiée selon le stade F3 ou F4 DCV + SOF + RBV 12 sem. DCV + SOF + RBV 16 sem. Suivi 24 sem. Suivi 24 sem. DCV 6 mg/j SOF 4 mg/j RBV (1 2 ou 1 mg/j) Semaines Leroy V, Grenoble, AASLD 215, Abs. LB3, actualisé

116 ARN VHC < LLOQ (%) ARN VHC < LLOQ (%) 128 ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (2) ITT RVS : tous patients Valeurs observées Tous 12 sem. 16 sem. Tous 12 sem. 16 sem. Échappements Rechutes Décès 1 1 Échappements Rechutes Leroy V, Grenoble, AASLD 215, Abs. LB3, actualisé

117 ARN VHC < LLOQ (%) ARN VHC < LLOQ (%) 129 ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (3) ITT RVS12 : patients avec cirrhose Valeurs observées Tous sem sem Tous sem sem. Échappements Rechutes Décès 1 1 Échappements Rechutes Leroy V, Grenoble, AASLD 215, Abs. LB3, actualisé

118 ARN VHC < LLOQ (%) ARN VHC < LLOQ (%) 13 ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère (4) RVS12 selon la réponse initiale au traitement Tous patients Patients cirrhotiques prétraités Naïfs Prétraités Tous sem sem. Leroy V, Grenoble, AASLD 215, Abs. LB3, actualisé

119 Sofosbuvir + daclatasvir G3 dans l ATU de cohorte : la RBV n est pas nécessaire si l on traite 24 semaines (1) ATU patients G3 : 561 patients ; 468 au moins une visite, 284 patients avec RVS12 disponible Total (n = 282) DCV + SOF + RBV 24 semaines 18,8 % (n = 53) 58,9 % (n = 166) 78 % des patients traités 24 semaines, 2 % traités avec ribavirine Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

120 Caractéristiques des patients Paramètres DCV + SOF ± RBV 12 sem. (n = 63) DCV + SOF 24 sem. (n = 166) DCV + SOF + RBV 24 sem. (n = 53) Tous (n = 284) Age, médiane (intervalle) [ans] 53,4 (39-78) 55, (27-79) 53,2 (4-72) 54,1 (27-79) Homme, n (%) 43 (68,3) 123 (75,) 4 (8,) 28 (74,6) ARN VHC, médiane (range) log 1 UI/ml 5,99 (2,4-7,83) 6, (3,3-7,4) 5,6 (1,6-7,25) 5,94 (1,6-7,83) Fibrose avancée (F3), n (%) 19 (3,2) 21 (12,7) 2 (3,8) 42 (14,8) Cirrhose, n (%) 37 (58,7) 135 (82,3) 48 (9,6) 222 (78,7) Child-Pugh A / B / C, n (%) 3 (83,3) / 3 (8,3) / 3 (8,3) 58.9% (n=166) 98 (85,2) / 15 (13,) / 2 (1,7) 33 (76,7) / 9 (2,9) / 1 (2,3) 162 (82,7) / 28 (14,3) / 6 (3,1) Plaquettes < /l, n (%) 18 (32,1) 55 (35,) 27 (55,1) 12 (38,6) Albumine 35 g/l, n(%) 19 (31,7) 39 (26,5) 14 (28,6) 74 (28,7) Transplanté hépatique, n (%) 3 (4,8) 16 (9,6) 5 (9,4) 24 (8,5) Prétransplantation hépatique ou rénale, n (%) 4 (6,3) 16 (9,6) 5 (9,4) 25 (8,8) En échec de traitement, n (%) 38 (6,3) 125 (76,2) 4 (75,5) 25 (72,7) Co-infection VIH / VHB, n (%) 7 (11,3) / 31 (18,7) / 5 (3,) 3 (5,7) / 2 (3,7) 41 (14,4) / 7 (2,5) 79 % des patients traités étaient cirrhotiques, 73 % en échec de traitement Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

121 Sofosbuvir + daclatasvir G3 dans l ATU de cohorte : la RBV n est pas nécessaire si l on traite 24 semaines (3) ARN VHC < LIQ TD/TND Rechutes : 6 Echappements : 2 Décès : 2 Arrêt EIG : , DCV + SOF Rechutes : 9 Echappements : 7 Décès : 3 RVS12 globale DCV + SOF + RBV RVS12 globale : 87 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 83 % pour 12 semaines et 87 % pour 24 semaines 88, , semaines 24 semaines Rechutes : 7 Echappements : 3 Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

122 (4) RVS12 chez les non cirrhotiques (7 % F3) DCV + SOF DCV + SOF + RBV ARN VHC <LIQ TD/TND RVS12 globale : 97 % (58/6) RVS12 globale : 98 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 96 % pour 12 semaines et 97 % pour 24 semaines semaines 24 semaines 4 5 Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

123 135 (5) RVS12 chez cirrhotiques DCV + SOF DCV + SOF + RBV ARN VHC < LIQ TD/TND , RVS12 globale : 82 % (182/222) RVS12 globale : 83 % pour SOF + DCV et 83 % pour SOF + DCV + RBV RVS12 globale : 73 % pour 12 semaines et 85 % pour 24 semaines 85, , semaines 24 semaines Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

124 136 (6) RVS12 selon le score de Child Pugh ARN VHC < LIQ TD/TND , sem. DCV + SOF ± RBV RVS12 CP-A : 87 % RVS12 CP-B : 67 % RVS12 CP-C : 5 % CP-A , sem. DCV + SOF CP-B ou C 84, sem. DCV + SOF + RBV Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26, actualisé

125 Sofosbuvir + daclatasvir : la vraie vie chez les cirrhotiques décompensés G % SOF + DCV 12 sem. SOF + DCV + RBV 12 sem RVS 12 chez les patients CP-B ou C ATU France Royaume-Uni CUP 12 semaines 5 7 % SOF + DCV 24 sem. SOF + DCV + RBV 24 sem ECUP ATU France 24 semaines La durée et l intérêt de la ribavirine sont encore imprécis dans cette population Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 26 ; Foster G, Royaume Uni, EASL 215, Abs. O2 ; Welzel TM, Allemagne, AASLD 215, Abs. 37, actualisés

126 Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + ribavirine chez les patients de G4 avec cirrhose Etude AGATE-I (internationale) et AGATE-II (Egypte) : phase IIIb RVS AGATE-I RVS 4 RVS 12 RVS AGATE-II % /59 52/54 61/61 49/49 3/31 3/31 28/29 Bras A 12 semaines Bras B 16 semaines Bras A 12 semaines Bras B 24 semaines Echappements : Rechute : 1/54 /52 /49 /49 Echappements : Rechute : 1/32 /31 1/29 Excellente efficacité : une durée de 12 semaines est suffisante chez les patients avec une cirrhose compensée Asselah T, Clichy, AASLD 215, Abs. 714 actualisé Esmat G, Egypte, AASLD 215, Abs. 78, actualisé

127 139 SOF/LDV + RBV chez les patients rechuteurs après SOF + SIM 34 patients rechuteurs après SOF + SIM Caractéristiques Age moyen (écart) 59 (49-76) ans Homme 28/34 = 82 % Non-blanc 5/34 = 15 % G1a 24/34 = 71 % IL28B CT ou TT 21/24 = 88 % Metavir F3-F4 27/34 = 79 % CTP classe A 12/23 = 52 % CTP classe B 1/23 = 44 % CTP classe C 1/23 = 4 % MELD moyen (écart) 11 (6-16) Post TH 1/34 = 29 % Délai moyen après SMV + SOF (écart) 23 (7-56) sem. RVS12 SOF/LDV est efficace chez les patients rechuteurs après SOF + SIM % Tous SOF/LDV + RBV 12 sem SOF/LDV 12 sem SOF/LDV+RBV 24 sem SOF/LDV 24 sem. Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 215, Abs. 138, actualisé

128 Patients achieving SVR12 (%) SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs après une association avec un inhibiteur NS5A (1) Etude pilote : 13 patients en échec DCV + PR et 3 en échec DCV/ASV/PR SMV/SOF 12 sem. (n = 16) Age moyen, ans (range) 54 (43-73) Homme, n (%) 13 (81) G1a, n (%) 11 (69) G1b, n (%) 3 (23) G4, n (%) 2 (13) ARN VHC médiane, 1 6 UI/ml 1,38 ARN VHC > 8 IU/ml, n (%) 14 (88) Fibrose sévère (FS 9,6 12,5 kpa), n (%) 7 (44) Cirrhose (FS > 12,5 kpa), n (%) 9 (56) Délai médian entre 2 traitements 32 (16-53) RAV NS5A 13 (81) RAV NS3 8 (57) Efficacité selon le stade de fibrose SOF + SIM est efficace chez les patients rechuteurs après un traitement avec un inhibiteur de NS5A Total Pas de cirrhose 75 Cirrhose Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 1123, actualisé 6 8

129 SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs après une association avec un inhibiteur NS5A (2) Etude pilote : 13 patients en échec DCV + PR et 3 en échec DCV/ASV/PR Efficacité selon la réponse sous traitement Réponse rapide (n = 1) 63 % RVS12 : 9/9 7 Réponse précoce (n = 1) 6 % Réponse tardive (n = 5) 31 % RVS12 : 1/1 RVS12 : 3/ < 12 UI/ml not détecté : n = ou < 12 UI/ml détecté : n = 5 ou > 12 UI/ml non détecté : n = G1a 3 3 G1b 2 2 G4 2 1 ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non 4 8 EOT RVS4 SOF + SIM est efficace chez les patients rechuteurs après un traitement avec un inhibiteur de NS5A ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non 8 EOT RVS4 2 1 Hézode C, Créteil, AASLD 215, Abs. 1123, actualisé 4 8 EOT RVS4

130 Patients (%) avec ARN VHC < 15 IU/ml (+ IC 95 %) Modification du score de MELD Sofosbuvir + daclatasvir + siméprevir chez les patients cirrhotiques : étude IMPACT Patients cirrhotiques G1 (39) ou 4 (1) avec cirrhose CP-A (19) ou CP-B (21) 12 semaines de traitement SMV + SOF + DCV Score de MELD initial < 1 > 1 - < 15 > CP A CP B S2 S4 EOT RVS4 RVS L exposition au siméprevir (ASC) est 2,2 fois supérieure chez les patients CP-B vs CP-A La tolérance au traitement a été bonne avec 8 % de photosensibilité et prurit 23 % des patients ont présenté une hyper bilirubinémie de grade 3 ou 4 (34 % chez CP-B) Cette triple association est efficace chez les patients cirrhotiques mais l exposition aux inhibiteurs de protéase pourrait être problématique Score de MELD (n = 4) Diminution (n = 2) Stabilité (n = 13) Augmentation (n = 7) Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 39, actualisé

131 RVS12 per protocole Etude SLAM C : sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir + siméprévir chez des patients ayant une hépatite aiguë C 29 patients usagers de drogue en post-cure ayant une hépatite aiguë C (ATCD de sérologie C négative) Groupe A : n = 14, SOF/LDV 1 cp/j pendant 4 semaines Groupe B : n = 15, SOF + SMV 1 cp/j pendant 8 semaines % SOF/LDV 4 sem SOF + SMV 8 sem. 1 injecteur de drogue et 1 perdu de vue dans le groupe B Basu P, Etats-Unis, AASLD 215, Abs. 174, actualisé

132 4 Cas rares d arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD 415 patients traités par AVD en 214* 5 (1,2 %) cas d arythmie 3 patients avec anomalies de conduction sévères (2 formes syncopales) 3 patients avec pose de pacemaker en urgence** * Aucun cas observé entre janvier et octobre 215 ** L interrogation des pacemakers à distance de la fin du traitement par AVD a montré un déclenchement plus fréquent pendant le traitement qu après la fin du traitement Fontaine H, Paris, AASLD 215, Abs. 1194, actualisé

133 Cas rares d arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD (2) AVD Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 SOF + DCV SOF + DCV + RBV SOF + SMV puis SOF + RBV* SOF + DCV SOF + DCV Amiodarone Non Non Oui Non Non Diagnostic cardiologique Délai d apparition Dysfonction sinusale avec échappement jonctionnel FC = 3/mn Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn Pace-maker Oui (J4) Non Evolution virologique * Réintroduction du traitement par AVD Dysfonction sinusale FC = 3 /mn syncopale Récidive à la réintroduction BAV 1 avec BAV3 paroxystique syncopal Flutter auriculaire J1 J14 J1 puis J6 J6 J5 Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec 35 Fontaine H, Paris, AASLD 215, Abs. 1194, actualisé

134 Facteurs de progression de la fibrose - Virus => indication de traitement antiviral - Age - Sexe masculin - Coinfection VIH ou VHB - Insulinorésistance - Alcool - Tabac - Cannabis

135 Rôle de la stéatose FF1 initial (n=135), Intervalle médian entre les deux biopsie : 62 mois±28 mois (18-158) Probabilité cumulée de progression de la fibrose (F3F4) Probabilité de progression entre biopsies hépatiques appariées Mois Stéatose : seul facteur de progression (OR=4,8; P=,2) Fartoux et al, Hepatology. 25 Jan;41(1):82-7

136 Recommandations AFEF en 212 Le traitement doit être rapidement débuté chez les malades ayant une fibrose F3 ou F4 Le traitement est indiqué chez les malades ayant une fibrose F2 Le traitement doit être envisagé au cas par cas chez les malades ayant une fibrose FF1, en tenant compte : Des facteurs de progression de la fibrose Des symptômes De la motivation du patient Leroy V, et al, Liver international. 212 Nov;32(1):

137 Indication du traitement en pratique Score de fibrose F3F4 Risque de progression vers F3 à court terme Score de fibrose difficile à évaluer Facteurs de progression (Age > 4 ans, ALAT, stéatose, VIH) F2 «Sévère» Antécédent de rechute à la bithérapie Manifestations extrahépatiques Comorbidités etc Coinfection VIH quelque soit le stade En l absence de traitement Réévaluation au minimum annuelle de la fibrose

138

139

140

141 HEPATITE DELTA

142 Hépatite delta Virus défectif nécessitant infection par le VHB Découverte : Rizzetto 1977 Biopsie hépatique cohorte patient italiens Mise en évidence nouvel antigène intranucléaire Co-infection : transmission simultanée virus B et virus D : 3 % de formes chroniques Ac anti-delta IgM anti-hbc Surinfection : transmission du VHD chez sujet déjà infecté par le VHB : 9-95 % forme chronique Absence IgM anti HBc évolution plus rapide vers la cirrhose Rizzetto Gut 1977; 18 :

143 Epidémiologie 5% des porteurs chroniques du VHB (46 millions) 2 millions de personnes infectées par le VHD Hétérogénéités géographiques (%AgHBs+) : Italie du sud 23% Grèce 27% Taiwan 15% Espagne 1% USA 5% Alaska 1-3% Diminution actuelle du nombre de cas = vaccination VHB Taylor JM; Virology 344 (26) 71-76

144 Traitement Prévention : vaccination contre le virus B Traitement hépatite chronique Delta : Interféron : 9 M 3 fois / sem pendant 1 an 36 % de réponse complète Farci : 36 patients (9 MUI / 3MUI / O) Perte IgM anti delta (9,5 ans +/- 2,4 post tt) Perte Ag HBs : 2 patients (9MUI) Inefficacité : Lamivudine, Ribavirine (efficacité in vitro) Pistes : inhibition entrée dans l hépatocyte caractérisation site ligation/entrée hépatocytaire: Région pré S1, L protein Farci et al.; Gastroenterology 24;126 : Lau et al.; hepatology 1999; 3 : Engelke;Hepatology avril 26; 43 :75-76

145 HÉPATITE E

146

147 Hépatite E et traitement Eviter traitements hépatotoxiques : paracetamol +++ Indication traitement : Forme grave Immunodéprimé : seul population décrite porteur chronique (transplantés rénaux++)

148 Hépatite aigue E au cours de la cirrhose décompensée 294 patients hospitalisés pour décompensation de cirrhose Child Pugh C1 Prévalence Ig G VHE 45,9 % Prévalence hépatite aigue E 6,49%(19/294) 9 patients avait PCR VHE positive 6/9 traités par ribavirine : Traitement jusqu à négativation virémie (6-4 jours) 3 décès Bonne tolérance À 1 mois 84,2% vs 85% P = NS CA-4 Blasco-Perrin et al. À 1 an 47% vs 44,8% p = NS

149 HÉPATITE A

150 Hépatite A : Épidémiologie Anti-HAV : 2 ans : 11.5% 5 ans : 5-6% Transmission : oro-fecale Aliments/eaux souillés Dépend du niveau d hygiène Hygiène des mains++ France : voyages en zone d endémie Formes graves chez les sujets âgés , , , ,5 1998

151 Diagnostic et clinique Diagnostic Ac anti-hav IgM (3 mois) Elimination du virus dans les selles Clinique : Hépatite A : la plus symptomatique des hépatites : Phase pré ictérique : asthénie, céphalée, anorexie, nausée, douleurs abdominales, Fievre, Sd pseudogrippal(arthralgies++), urticaire+ Ictère : maximum en 5 a 1 jours(durée 2 a 6 semaines) Hépatite fulminante: 1 /

152 Prévention HAVRIX (SKB): 144 µg ou VAQTA (Merck) 1 injection Rappel : 6-12 mois puis 1 ans (?) Forme enfant 77µg TWINRIX : 77 µg + ENGERIX 2 µg Indications : Voyageurs, Militaires, Chaîne alimentaire, Garderie