Prise en charge des lésions pré- néoplasiques et des carcinomes intra-canalaires IGR

Transcription

1 Prise en charge des lésions pré- néoplasiques et des carcinomes intra-canalaires C.Uzan IGR J-R GARBAY

2 Introduction En augmentation Avec le dépistage systématique Environnemental? Incidence 15%-34% d hyperplasie atypique sur biopsies faites pour microcalcifications Difficile à définir pour toutes les atypies Disparités anapath

3 Implication découverte lésion atypique 2 implications risque de sous estimation anapath à la biopsie et cancer présent risque augmenté de cancer sur le long terme De 30% pour lésions non prolifératives X2 pour les lésions prolifératives sans atypie X4 pour les lésions prolifératives avec atypie facteur de risque / état prénéoplasique

4 Lésions pré-néoplasiques Classé entre Prolifératif/ non prolifératif Atypie ou non atypie Hyperplasie canalaire atypique Hyperplasie lobulaire atypique Carcinome lobulaire in situ Métaplasie atypique (Flat epithelial atypia)

5 LES PROBLEMES Quand opérer si lésion sur biopsie? Risque d évolution? Reproductibilité anapath? Chimioprévention?

6 Transition bénin - malin

7 Classification des lésions prolifératives intracanalaires de l Organisation mondiale de la santé (2003). Terminologie traditionnelle Terminologie ductal intraepithelial neoplasia (DIN) Hyperplasie canalaire habituelle Métaplasie cylindrique atypique (flat epithelial atypia ) Hyperplasie canalaire atypique (atypical ductal hyperplasia ) Carcinome canalaire in situ de bas grade (ductal carcinoma in situ de grade 1) Carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire (ductal carcinoma in situ de grade 2) Carcinome canalaire in situ de haut grade (ductal carcinoma in situ de grade 3) Usual ductal hyperplasia (UDH) Ductal intraepithelial neoplasia, grade 1A (DIN 1A) Ductal intraepithelial neoplasia, grade 1B (DIN 1B) Ductal intraepithelial neoplasia, grade 1C (DIN 1C) Ductal intraepithelial neoplasia, grade 2 (DIN 2) Ductal intraepithelial neoplasia, grade 3 (DIN 3) Lavoue et al. EMC 2010

8 Description HCA NL MCA Prolifération cellulaire monomorphe intracanalaire avec une partie des caractéristiques cytologiques et architecturales des carcinomes canalaires in situ (noyau rond et/ou rapport nucléocytoplasmique stable et/ou architecture cellulaire régulière sans organisation particulière). Une lésion comportant toutes ces caractéristiques histologiques du CCIS mais faisant moins de 3mm appartient aussi à la définition d HCA Prolifération de cellules monomorphes, de petite taille et non cohésives (du fait de l absence d expression de la E- Cadhérine) qui distendent l unité terminale ductulolobulaire avec possible extension pagétoïde dans les canaux galactophores Remplacement des cellules luminales normales de l unité terminale ductulolobulaire par 1 à 3 5 couches de : (1) cellules cylindriques (cellules à pôle apical proéminent et présentant des sécrétions intra luminales) ; (2) avec des atypies légères (variabilité de la hauteur de ces cellules, rapport nucléocytoplasmique plus élevé, noyaux ronds avec nucléoles, perte de la polarité par rapport à la basale ) Absence d atypies architecturales Immunohistochimie E-Cadhérine+ E-Cadhérine E-Cadhérine+ Incidence (/biospies chirurgicales) (%) 34BE12± 34BE12+ 34BE12 RE+ et RP+ RE+ et RP+ RE+ et RP+ CK 5 et CK18+ Chi 67 bas Chi 67 bas CK5 et CK ,8 3,5 CK 5 et CK18+ Âge moyen (ans) 46 46? Risque relatif de cancer du sein 4 4,2? Conduite à tenir Biopsie chirurgicale Biopsie chirurgicale Biopsie chirurgicale Marge in sano pas nécessaire Marge in sano pas nécessaire (sauf pour la NL pléomorphe) Surveillance Surveillance Surveillance Marge in sano pas nécessaire

9 Prise en charge Eviter le sur-traitement Surveillance adéquate: Lésion bénigne non proliférante et pas d histoire familiale: surveillance habituelle Sinon mammographie annuelle +/- échographie IRM mammaire?? Proposer l inclusion dans un essai de chimioprévention

10 Si découverte d une lésion atypique sur une biopsie Attitude standard actuelle EXERESE 17% à 50% de cancer in situ ou invasif

11 Peut-on prédire le risque de cancer? C est-à-dire sélectionner une population qui ne nécessite pas de chirurgie Travail sur des modèles de prédiction du risque sur: Critères cliniques (familial, raison de la MMG) Biologiques Mammographique Histologique Pour désescalade de la chirurgie

12 Uzan et al, 2013

13

14 Risque relatif de cancer invasif en cas de lésion bénigne Elément clé pour déterminer les patientes qui pourraient bénéficier d une chimioprévention Il dépend du type de lésion bénigne et de l histoire familiale

15 Hyperplasie canalaire atypique Hartmann et coll. NEJM 2005 Risque relatif de cancer pour les lésions proliférantes avec atypies :4,24 (3,26-5,41) Influence des antécédents familiaux Ex: pas d augmentation du risque de cancer du sein en cas de lésion bénigne non proliférante sans histoire familiale Dupont and Page 1985 NEJM lésion proliférante 1.9 HCA 5.3 HA et histoire familiale 11

16 Hyperplasie lobulaire atypique Page et al 2003 (lancet) Analyse rétrospective de 252 patientes prise en charge entre (20%) ont développé un cancer invasif 68% dans le sein homolatéral 24% dans le sein controlatéral Hyperplasie lobulaire atypique donne un risque intermédiaire entre le local et le général

17 CLIS Le CLIS est considéré comme un marqueur de risque de cancer dans les deux seins Risque estimé à 1% par année de vie jusqu à 30% jusqu à 50% en cas d histoire familiale de cancer du sein

18 Histoire du CLIS

19 CLIS et risque de cancer NSABP data patientes avec 12 ans de suivi 26 (14%) cancers dans le sein homolatéral, 9 étaient invasifs (8 CLI) 96% dans le même quadrant 14 (8%) cancers dans le sein controlatéral 8 étaient invasifs (6 CLI)

20

21 Chimioprévention 4 essais publiés avec le Tamoxifène, 1 avec le raloxifène Identification d une population à risque Etude de l effet d une molécule par comparaison de la survenue de cancers (et d évènement indésirables) dans 2 groupes

22 Evaluation du risque individuel Facteurs de risques établis RR - Age > 50 vs < ATCD familiaux de premier degré de second degré Age à la puberté (< 12 vs > 14) Age à la ménopause (> 55 vs < 55) Age à la première grossesse (> 30 vs < 20) Mastopathie bénigne Hyperplasie atypique HRT Autres facteurs : - Consommation excessive : graisses, sucres, alcool - Obésité post ménopausique - Intoxication tabagique suspectée Radiothérapie : Absence d allaitement.

23

24 BCPT Results: Invasive Breast Cancer Cases by Previous Pathology *Not statistically significant Fisher et al. J Natl Cancer Inst 1998;90:

25 Tamoxifène

26 NSABP STAR Schema Risk-Eligible Postmenopausal Women STRATIFICATION Age Gail Model Risk Race History of LCIS TAMOXIFEN 20 mg/day x 5 years RALOXIFENE 60 mg/day x 5 years

27 P-2 STAR Conclusions Le Raloxifène est aussi efficace que le tamoxifène pour la prévention des cancers du sein invasifs Le Raloxifène est moins efficace que le tamoxifène pour la prévention des cancers du sein non invasifs (LCIS & DCIS) Comparé au tamoxifène, le raloxifène est mieux toléré: Moins d évènements thrombo-emboliques Moins de cancer de l endomètre Moins de cataractes

28 CONCLUSION Le CLIS et les hyperplasies atypiques canalaires et lobulaires sont des lésions qui vont être de plus en plus souvent rencontrées En cas de découverte sur une biopsie: nécessité d exérèse Il existe un risque accru de développer un cancer du sein Les patientes doivent donc être conseillées en conséquence A l avenir: modèle de désescalade Chimioprévention?

29 Carcinome intra-canalaire Définition histologique Les CIC représentent 20% des cancers du sein Aujourd hui, il s agit le plus souvent d une découverte mammographique

30 Options thérapeutiques Mastectomie Chirurgie conservatrice Chirurgie conservatrice + radiothérapie Ganglion sentinelle? Tamoxifène Herceptin?

31 Mastectomie Traitement des formes étendues Faire biopsies de plusieurs quadrants 99% de patientes ne décèderont pas d un cancer du sein Intérêt d associer un ganglion sentinelle (découverte fortuite d un contingent invasif) Reconstruction immédiate

32 Traitement conservateur Techniques irradiation? Traitement complémentaire?

33 Tt loco-régional

34 Place de l IRM? Pas en systématique Essai IRCIS en cours Randomisation IRM vs pas d IRM

35 Repérage Le repérage est posé avant l intervention, la veille ou le matin même, en service de radiologie. En cas de foyers multiples, intérêt des biopsies pré-opératoires

36 Incision directe ou péri-aréolaire. +++ orienter pièce opératoire +++radio en peropératoire afin de vérifier la qualité de l exérèse (exérèse de toutes les microcalcifications). Pas d examen extemporané, sauf s il existe une tumeur palpable.

37

38 Intérêt du ganglion sentinelle Oui si mastectomie, Non si traitement conservateur sauf comédonécrose > 15 mm? NON micro-invasif Image suspecte d invasion radiologique (opacité spiculée) Nodule palpable

39 Place de la radiothérapie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) protocol B-17 CIC d exérèse complète Irradiation vs pas d irradiation 8 ans de recul 12% de récidive si irradiation 27% de récidive si pas d irradiation Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 1998;16:

40 Place de l hormonothérapie Moins de RL mais pas si berges neg => Il faut des berges neg

41 Fin recrutement: 01/2012

42 En pratique Indications DCIS traitement conservateur - RT 50 Grays (Boost = essai) DCIS mastectomie - Pas de radiothérapie - Pas de Tamoxifène adjuvant à priori sauf si microinfiltration étendue (>5mm) et RH+

43 +++ pour CIC Relecture mammographie Agrandissements Biospies multiples si nécessaire Clip si lésion complètement retiré, et vérifier position du clip! Bon repérage, radio de pièce, orientation, recoupes? Informer la patiente du risque de reprise Berges +++ GS si invasion ou microinvasion

44 Désescalade CIC? Rationnel Augmentation de l incidence depuis le dépistage systématique Hollande: CIC X4 entre 1989 and 2011 (passant de 5 à20 pour 100,000 femmes) USA: CIC 1.87 pour 100,000 sur vs 32.5 en % des cancers du sein détectés sont des CIC 15-20% des CIC détectés sont des bas grade. Discussion: Surtraitement Dutch Cancer Registry / Virnig et al. JNCI 2010 Pourtant pas de diminution dans le même temps des cancers invasifs: Surdiagnostic?!

45 The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review Lancet 2012 Contexte anglais: dépistage tous les 3 ans pour femmes de 50 à 70 ans Panel sur 11 études randomisées et études observationnelles Méta-analyse 11 essais: diminution risque de mortalité par cancer du sein 20% Surdiagnostic: 11% dans le groupe screené (19% sur période de screening) «Pour femmes de 50 ans à qui on proposera le dépistage dans les 20 prochaines années, 43 décès par cancer du sein seront évité, 129 cancers (invasif ou in situ) surdiagnostiqué: soit 1 décès par cancer du sein prévenu pour 3 surdiagnostiqués et traités» En particulier pour les in situ plus diagnostiqués par le screening que par des symptômes(20% vs 5%) Mais après large excision sans autre ttt, pour CIC, 19% de récidive (dont la moitié invasif) Cuzick Lancet Oncol 2011 «The Panel concludes that the UK breast screening programmes confer signifi cant benefit and should continue. For each woman, the choice is clear. On the positive side, screening confers a reduction in the risk of mortality from breast cancer because of early detection and treatment. On the negative side, is the knowledge that she has perhaps a 1% chance of having a cancer diagnosed and treated that would never have caused problems if she had not been screened.»

46 Excellente survie à long terme Meta-analysis Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) 2010 JNCI

47 Désescalade CIC? Essai EORTC LORD (Low risk DCIS) MANAGEMENT OF LOW RISK DUCTAL CARCINOMA IN SITU: A randomized, non-inferiority trial, between standard therapy approach versus active surveillance Hypothèse: CIC bas grade asymptomatique détecté par microcalcifications seules peut être géré par surveillance seule But: démontrer la non infériorité de la surveillance (watchful waiting) comparée au traitement standard chez les patientes avec CIC de bas grade Objectif principal: durée avant cancer du sein invasif homolatéral Stratifié par centre MMG/ an (5) Chir+/- Rxth MMG/ an (5)

48 Objectifs secondaires Taux de survie sans progression CIC (surveillance) et sans récidive CIC (traitement conventionnel) Taux de chirurgie radicale dans le bras surveillance Toxicité et morbidité liées aux traitements Taux de mastectomie pour cancer invasif Taux de cancer controlatéral Survie globale Survie liée au cancer du sein

49 LORD trial études ancillaires Qualité de vie Devenir des patientes Information online pour cliniciens et patientes IRM Taux de cancer du sein détecté par IRM seule Pour éliminer suspicion d invasion ou de haut grade associé Recherche translationnelle Génomique et protéomique pour risque d invasion dans les CIC de bas grade.

50 LORD trial Critères d inclusion CIC grade 1 sur biopsie (double lecture) TisNxMx Détecté par microcalcifications seules sur dépistage systématique MMG et écho confirmant résultat Femme de plus de 49 ans Survie attendue de plus de 5 ans Antécédent de CIC controlat parmis Antécédent de chirurgie du sein homolat pour lésion bénigne permis 5 biopsies avec CIC pur de bas grade Clip en place IRM sans suspicion de lésion de haut grade ou invasif Bonne corrélation radio-anapath

51 LORD trial Critères d exclusion CIC bilateral Maladie de Paget du mamelon àla biopsie Cancer invasif ou CLIS àla biopsie CIC symptomatique Antécédent de cancer (sauf cutané non mélanome ou in situ du col) Cancer invasif synchrone du sein controlatéral BRCA1/2

52 LORD trial design statistique α = sided - Power = 80% Hypothèse nulle (infériorité de la surveillance): Hazard ratio pour temps avant invasif cancer du sein homolatéral surveillance vs. standard HR = 3.43 Ce qui correspond à : Bras standard : 5 year iibc-free rate= 97.6% Surveillance: 5 year iibc-free rate = 92.0% Hypothèse alternative ( non-inferiorité de la surveillance): HR = 2.11 Ce qui correspond à : Bras standard : 5 year iibc-free rate= 97.6% Bras surveillance: 5 year iibc-free rate = 95.0% A noter taux à 5 ans de 95% pour les hyperplasies non traitées et 93.5% pour les CLIS surveillés (Fisher et al JNCI 2005) Classique non infériorité: HR=1 pour hypothèse alternative mais ils le jugent irréaliste dans le contexte de cette étude. 124 évènements 1842 patientes Durée de recrutement 5.5 ans, suivi de 7.5 ans Durée de l étude 13 ans, suivi moyen de 10 ans

53 LORIS (Low risk DCIS Trial) UK Design: Etude multicentrique de phase III, 2 bras, avec une première phase de faisabilité (DVD d explication pour les patientes), randomisé entre chir ou surveillance annuelle par mammo (suivi minimum de 10 ans) (étude de non infériorité) Critères d éligibilité: 1) femme 46 ans 2) microcalcifactions seules sans masse ou opacité 3) CIC bas risque sur large biopsie, confirmé par relecture centralisée 4) Patiente pouvant être opérée 5) Pas d antécédent de cancer invasif ou in situ 6) consentement écrit Objectifs spécifiques: Eviter chir de façon sûre oncologique et sans détérioration psy, critères radio et anapath pour déterminer les patientes nécessitant une chirurgie Objectif principal: taux de survie à 5 ans sans cancer invasif homolatéral Objectif secondaire: survie globale, taux de mastectomie, durée avant mastectomie, durée avant chirurgie, devenir des patientes, coûts, biomarqueurs prédictifs(base d imagerie et base de tissu) Méthode statistique: 932 patientes pour étude de non infériorité Taux de 97.5% dans le bras chirurgie, puissance 80% pour exclure une différence de plus de 2.5% dans le bras surveillance à 5 ans. Début de l étude : 2014 / LORD Idem: Objectif principal, design de non infériorité Différences: IRM, hypothèses stat, âge des patientes