Toxicité pulmonaire des médicaments

Transcription

1 Toxicité pulmonaire des médicaments Dr Sylvain MARCHAND-ADAM MCU-PH Service de Pneumologie Hôpital Bretonneau CHRU Tours (absence de conflit d intérêt)

2 généralités De plus en plus de médicaments concernés Fréquence varie en fonction des médicaments Gravité variable: nécessité d un diagnostic précoce +++

3 Evolution du nombre de Publications sur les pathologies thoraciques iatrogènes (D après une diapositive du Pr Camus)

4 diagnostic difficile

5 Mécanismes Aggression oxydative par ingestion chronique effet cytotoxique direct sur les cellules endothéliales des capillaires alvéolaires accumulation de phospholipides intracellulaires réaction de type immunologique Auboyer Conférence d actualisation

6 Pneumopathie infiltrante diffuse (PID) PID cellulaire et fibrosante Hémorragie alvéolaire Œdème pulmonaire Dommage alvéolaire diffuse (70%) Multiples tableaux Les voies aériennes supérieures Angioœdème Vaisseaux Maladie thromboembolique Hypertension pulmonaire Les voies aériennes inférieures Toux Bronchospasme bronchiolite Plèvre Épanchement Pneumothorax Epaississement douleur Médiastin adénopathies Cœur Neuromusculaire Péricardite, myocardite Défaillance diaphragmatique Dyskinésie respiratoire

7 Diagnostic difficile car diagnostic d élimination Causes de complications respiratoires en oncologie

8 Difficile car absence de test formel Imagerie +++ Résultats du LBA: hypercellularité++ Polynucléaire: œdème lésionnel, pneumopathie fibrosante Éosinophile Alvéolite lymphocytaire, sous population CD8 Mais souvent alvéolite panachée résultats histo-pathologiques Biopsie trans bronchique (risques+) ou transpariétale ne sont pas indispensables au diagnostic granulomes giganto-cellulaires sans nécrose caséeuse, amas lymphocytaires, fibrose diffuse..

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10 Imputabilité intrinsèque INTERROGATOIRE +++ Vérification de l ordonnance Médicaments délivrés sans ordonnance Faisceaux d arguments : Signes cliniques compatibles Signes évolutifs/chronologiques compatibles

11 IMPUTABILITÉ intrinsèque Selon Bégaud et al. Thérapie. 1985

12 Imputabilité extrinsèque Données de la littérature (Pubmed) tableau clinique déjà décrit fréquence de survenue Questionner la pharmacovigilance Aide par le site pneumotox.com: Répertorier toutes les toxicités pulmonaires (thoraciques) publiées liées aux médicaments.

13 2011: références 63 tableaux 455 médicaments

14 Pneumotox.com: recherche par tableau clinique

15 Pneumotox.com: recherche par nom DCI de médicament

16 Algorithme de Naranjo «une probabilité diagnostique, à défaut d une certitude absolue» extrinsèques Intrinsèques et évolutifs PnP. Med certaine =score > 9, probable = entre 5 et 8, possible = entre 1 et 4, improbable = 0 Bonniaud P. Rev Mal Respir 2007;24:

17 Les PID médicamenteuses

18 Épidémiologie des PID médicamenteuses Incidence?? Pathologie rare: 3-5% des pneumopathies infiltrantes diffuses Sous estimée (ex: prescription d amiodarone; risque 1 à 8%) >200 médicaments commercialisés peuvent induire une pneumopathie médicamenteuse

19 Classification des pneumopathies infiltrantes diffuses >200 maladies Souvent maladies rares PID Causes connues PID idiopathique Granulomatose (Sarcoïdose) autre médicaments expositions connectivites FPI Autres que FPI Maladie multikystique pulmonaire Cancer OAP Pneumopathie d hypersensibilité Pneumoconioses Pneumopathie interstielle desquamative RB-ILD Pneumopathie chimique Radiation Pneumopathie interstitielle aigue Pneumopathie organisée cryptogénique Classification selon l étiologie Classification selon l aspect anatomopathologique Pneumopathie Interstitielle Lymphocytaire Pneumopathie interstitielle Non spécifique

20 prévalence des PID Sarcoïdose 8% professionnelle médicament 11% 5% hémorragie alvéolaire 4% connectivite 9% autre 11% PID idiopathique 52% Coultas AJRCCM 1994; 150:967

21 Devant une PID = Interrogatoire et examen clinique+++ Recherche d une étiologie Médicaments et thérapies Expositions professionnelles (Curriculum laboris) Expositions environnementales et tabac Symptômes/signes cliniques évocateurs de connectivite/ «maladie de système» Exa complémentaires: TDM, Fibro Br+/- histo; biologie

22 Concertation pluridisciplinaire Cliniciens Radiologues Anatomopathologistes +/-pharmacov, interniste.. En RCP Diagnostic de certitude Diagnostic incertain Diagnostic probable Biopsie pulmonaire/médiastinoscopie/biopsie extra-thoracique

23 Intérêt du TDM+++ Diagnostic de PID Évaluation/localisation de l atteinte Sd interstitiel Sd alvéolaire Autres opacités Orientation étiologique /«pattern» radiologique proche du «pattern» histologique diagnostic étiologique

24 Schéma du lobule secondaire Bronchiole centro-lobulaire 1,5-2,5 cm Bronchiole terminale Artériole Acinus Alvéole Septum interlobulaire Plèvre viscérale

25 Schéma du lobule secondaire avec représentation de l interstitium Interstitium interlobulaire Interstitium péri-bronchovasculaire Interstitium intralobulaire Interstitium sous-pleural Le compartiment interstitiel est la portion comprise entre l épithélium et l endothélium

26 Schéma simplifié Veinule Lymphatique Bronchiole et artère centro-lobulaires Septum interlobulaire Strutures aériques Lésions de l interstitiel et de l alvéole Pn. interstitielle Diffuse = Pn. infiltrante Diffuse

27 Syndrome interstitiel Opacités linéaires Opacités micronodulaires

28 Lésions élémentaires/lignes 1.Interlobulaires Régulières Stase veineuse ou lymphatique = œdème cardiaogénique

29 Lésions élémentaires/lignes Interlobulaires 1. Régulières = oedème 2. Irrégulières = lymphangite carcinomateuse

30 Lésions élémentaires/lignes 1. Interlobulaires 2. Intralobulaires Souvent fibrose MAIS non spécifique

31 Opacités linéaires Lignes intralobulaires Formant des réticulations

32 Signes de fibrose = Rayon de miel Bronchectasie de traction Distorsion des scissures

33 Micronodules: Distribution centrolobulaire

34 Distribution périlobulaire

35 Distribution ubiquitaire

36 SYNDROME ALVEOLAIRE Comblement des alvéoles par : - liquide - cellules - tissu anormal Alvéole Comblement incomplet = Verre dépoli Comblement complet = Condensation alvéolaire

37 Lésions élémentaires/sd alvéolaire Opacités en verre dépoli Condensation alvéolaire

38 Pattern TDM ou histologique des PID médicamenteuses Pneumopathie organisée (BOOP) PINS cellulaire et fibrosante Pneumopathie interstitielle commune (PIC ou UIP) PID PIL Hémorragie alvéolaire Pneumopathie lipidique Pneumopathie à Eosinophile Dommage alvéolaire diffus Granulomatose Protéinose alvéolaire

39 «pattern» de PO (ancienne BOOP) Pattern TDM Pattern histologique Sd alvéolaire subaiguë et chronique -Condensations alvéolaires multifocales -Bronchogramme aérique -Topographie périphérique et inférieure ou péribronchique -Parfois migratrices : 25 à 50 % des cas (argument en faveur du diagnostic) +/-verre depoli +/- opacités linéaires hilopériphériques Pas de fibrose Architecture pulmonaire est préservée Comblement de la lumière des espaces aériens distaux (alvéoles, canaux alvéolaires, bronchioles) par un tissu constitué de cellules inflammatoires, de fibroblastes et de myofibroblastes dans une matrice extracellulaire peu dense Lésions de distribution spatiale hétérogène (patchy); et uniformité temporelle Lésions endoluminales fibrose interstitielle Amiodarone, bétabloquants, nitrofurantoïne, carbamazépine, D- Pénicillamine, statines,

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41 Homme 65ans lenalidomide Suivi pour myélome Hospitalisé en réanimation pour I resp Aigue Pneumopathie organisée à lenalidomide

42 «pattern» de PINS Pattern TDM La lésion principale Hyperdensité en verre dépoli bilatérale et symétrique et à prédominance sous pleurale +/- épaississement péri-bronchovasculaire +/-condensations alvéolaires basales +/- opacités linéaires hilopériphériques +/-signe de fibrose +/- bronchectasies par traction++ +/- opacités réticulées irrégulières++ +/- destructions en rayon de miel (rare) Pattern histologique La lésion principale Inflammation et fibrose en proportion variable et UNIFORME de l interstitiel Formes cellulaires (lymphocytes et plasmocytes) absence de granulome, de membranes hyalines Formes fibrosantes (peu ou pas inflammatoires) cytotoxiques(chimiothérapie), amiodarone

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44 Dyspnée chronique Mr T 82 ans présente une Dyspnée progressive sur 2 mois (stade III NYHA) Crépitants bilatéraux non amélioré par diurétique; pas de signe ICG LBA: alvéolite lymphocytaire Diagnostic de pneumopathie chronique à la nicergoline prescrit depuis 15 ans pour trouble mnésique

45 Homme, découverte M de Hodgkin en mai 2006 HdM: dyspnée progressive au cours du traitement par ABVD (3 ème cure) Diagnostic de pneumopathie à la bléomycine

46 «pattern» d UIP Pattern TDM Réticulations fines intralobulaires avec destructions en «rayon de miel» Topographie: périphérique et basale +/-Bronchiectasies par traction +/-verre dépoli<réticulations Pattern histologique Les lésions destructrices prédominent à la périphérie du lobule, sous la plèvre Hétérogénéité temporelle: lésions jeunes et anciennes Hétérogénéité géographique: fibrose et persistance de zones poumon subnormal Bléomycine, nitrofurantoïne, amiodarone, sels d or

47 Remodelage architectural avec fibrose mutilante (rayon de miel histologique)

48 Mitomycine C intravesicale Homme de 73 ans ATCD K vessie et hospitalisé pour bilan K pulmonaire Découverte d une fibrose pulmonaire à la mitomycine C intravésicale

49 «Pattern» de PHS Pattern TDM Micronodule centrolobulaire Verre dépoli en mosaïque avec trappage +/-condensations Si chronique: signe de fibrose ou de bronchiolite oblitérante Pattern histologique inflammation Interstitielle (lymphocyte, +/- neutrophile) centrée sur les bronchioles Granulome sans caséum dans 2/3 des cas Si chronique fibrose et bronchiolite oblitérante Souvent intriquée avec BOOP ou avec PINS chimiothérapie, methotrexate, penicillamine, nitrofurantoine, AINS

50 Subaiguë Chronique Aiguë

51 Homme 82 ans Arthrose du genou Invalidante Hospitalisation pour I Resp aigue AINS Pneumopathie avec pattern de «PHS» secondaire à 7 jours de prise d AINS

52 Hémorragies alvéolaires (HA) Pattern TDM histologique Verre dépoli +++ +/- condensation alvéolaire Diagnostic par le LBA: sidérophage; score de GOLDE Pas de signe de fibrose Histologie: hematies et sidérophages dans les alvéoles Coloration de Pearls Anticoagulants, Inhibiteurs GPIIB/IIIA (abciximab, clopidogrel, ticlopidine)

53 Femme 28 ans HdM: Dyspnée progressive, fièvre 40 C; douleur diffuse Rx Th puis TDM Th LBA: score de GOLDE >140 Présence d ANCA anti MPO Hémorragie alvéolaire secondaire à la prise de propyl thio uracile

54 Pneumopathie aigue ou chronique à éosinophiles Aigue Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales, bilatérales, asymétriques +++ Partie inférieure et moyenne du parenchyme ++ Souvent associées à verre dépoli ++, +/-nodules centrolobulaires et épaississement septaux interlobulaires et épanchement pleural++ Eosinophilie sanguine parfois retardée Diagnostic: LBA +++ Chronique Condensations alvéolaires périphériques sous pleurales, bilatérales, asymétriques +++ Partie supérieure et moyenne du parenchyme ++ Souvent associées à verre dépoli ++ Eosinophilie sanguine (40%) Diagnostic : LBA +++ AINS, Amiodarone, Méthotrexate, Nitrofurantoïne, bétaboquants, produits de contraste iodés, sels d or

55 Mr F 19 ans Tableau de SDRA NFS: leuco; 2% PNEo LBA: cellules; 24% PNEo Pct pleural: exsudat 30% PNEo Bactério négative Évolution favorable avec arrêt du Venlafaxine institué pour le Sd dépressif + Corticothérapie Diagnostic de pneumopathie aigue à éosinophile secondaire au Venlafaxine

56 Dommage alvéolaire diffus Pattern TDM Condensations alvéolaires bilatérales diffuses ou verre dépoli diffus plus marqué dans les zones déclives Epaississements septaux parfois associés histologique Secondaire à augmentation de la perméabilité capillaire avec extravasation responsable d un œdème pulmonaire +/- inflammation dépot de fibrine + nécrose cellulaire = membrane hyaline +/- hyperplasie epith. Agents cytotoxiques (bléomycine,interféron,interleukin 2, gemcitabine), produits de contraste iodés.

57 paclitaxel Patiente 65 ans suivi pour K sein métastastique I resp aigue après 1ere cure de paclitaxel

58 EN faite Tableaux souvent intriqués PINS, PO, PHS et DAD Mvse concordance TDM vs. anapath 9/20 (Cleverley et al. 2002)

59 Décision thérapeutique Que faire du médicament en cause? Bénéfice/risque Alternative Modalité de réintroduction Quel traitement pour l épisode actuel Corticothérapie??

60 Rôle du médecin Devant tous tableaux pneumologiques (dont PID), rôle toxique des médicaments? Utiliser pneumotox.com Arrêter (si possible et selon le contexte) le(s) médicament(s) incriminé(s) +/- avis spécialisé (+/- réintroduction) Avis auprès d un pneumologue (téléphone ou consultation) Déclaration au centre régional de pharmacovigilance (tel: ,

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