MASSON. Neurochirurgie. Hépatologie. Thérapeutique. Nouvelles perspectives de prise en charge de l hépatite B Chronique en 2008

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1 MASSON Hépatologie Neurochirurgie Thérapeutique Nouvelles perspectives de prise en charge de l hépatite B Chronique en 2008 Un symposium organisé par les laboratoires GILEAD Sciences a fait le point, à l occasion des 63 es Journées scientifiques AFEF (Association Française d Études du Foie), sur les nouvelles perspectives, en 2008, de la prise en charge de l hépatite B chronique

2 Nouvelles perspectives de prise en charge de l hépatite B Chronique en 2008 Coordonateur : P. Marcellin - Experts modérateurs : M. Bourlière, J.-F. Cadranel, S. Pol et J.-P. Zarski Un symposium organisé par les laboratoires GILEAD Sciences a fait le point, à l occasion des 63 es Journées scientifiques AFEF (Association Française d Études du Foie), sur les nouvelles perspectives, en 2008, de la prise en charge de l hépatite B chronique. Traitement de première intention : un choix essentiel pour l avenir du patient VHB (D après la communication de P. Mathurin, CHU de Lille) L objectif thérapeutique essentiel du traitement de l hépatite B chronique est l obtention d un ADN viral indétectable. En effet, ainsi que l a montré une étude de cohorte (1) chez des Asiatiques porteurs d Ag HBs (n = 3653), suivis en moyenne durant 11,4 ans, le taux initial de l ADN du VHB est le facteur prédictif le plus puissant de progression vers un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le risque relatif de ce dernier est évalué à 1 si l ADN du VHB est inférieur à 300/ml (< 69 UI/ml) et augmente ensuite progressivement (> 6) au delà de 5 à 6 log ( copies/ml). Ce facteur prédictif apparaît en outre indépendant de la présence d Ag HBe, du niveau des transaminases (ALAT) ou de l existence d une cirrhose (Fig. 1). Les options thérapeutiques chez les patients atteints d hépatite B chronique sont, soit l interféron (IFN standard ou IFN pégylé), soit des analogues nucléos(t)idiques : lamivudine, adéfovir, telbivudine entécavir, ténofovir. Une analyse de Perillo (Hepatology 2006) des études évaluant le Peg IFN et les analogues chez les patients atteints d hépatite B chronique, Ag HBe positifs, se montre en faveur des analogues qui sont utilisables : quel que soit l âge du patient, alors que le Peg IFN est conseillé chez les moins de ans en bon état général ; quel que soit le taux basal d ADN (> 10 9 copies/ml vs 10 9 pour le Peg IFN) ; quel que soit le génotype du virus (A, B, C ou D Incidence cumulée de CHC; % Totalité de la cohorte (n = 3 653) Baseline HBV DNA level, copies/ml > 1 Million < 300 >6 log Cohorte (n = 3 653) ADN-VHB (c/ml) < 300 1,0-9,9 x ,0-9,9 x 10 5 > 1,0 x log 4-5 log RR 1,0 2,3 6,6 6,1 <4 log 14,9 % 12,1 % 3,5 % 1,3 % 1,3 % Figure 1. Influence du taux de l ADN du VHB sur le risque de progression vers le CHC. Années suivi vs A et B de préférence pour le Peg IFN) ; quel que soit l état de décompensation de la cirrhose ou les anomalies hématologiques liées à l hypertension portale (vs l absence de décompensation cirrhotique et/ou d anomalies hématologiques pour le Peg IFN). Les analogues offrent enfin l avantage de pouvoir prévenir une réactivation virale chez les porteurs chroniques de VHB traités par chimiothérapie ou immunosuppresseur. 1

3 Patients (%) Patients (%) Patients (%) 0 36 ETV 1 31 ALAT N 67% 80% ADN VHB ADN VHB < cp/ml <400 cp/ml 82% 60% LdT 2 56% 36% 40% LAM 1,2 6 mois 3 ans n = 177 n = % 48% 18 25% PEG IFN AgHBs négatif Figure 2. IFN PEG α2a dans l hépatite B chronique AgHBe négatif Résultats à 6 mois vs 3 ans. ADV 4 1,2 ADV LIN technique (copies/ml) ETV 300 Cobas Amplicor HBV PCR LdT 300 Cobas Amplicor HBV PCR LVD 300 Cobas Amplicor HBV PCR Peg IFN 400 Cobas Amplicor HBV PCR ADV 400 Cobas Taqman HBV PCR TDF 400 Cobas Taqman HBV PCR limite de détection 90% 94% 88% 82% 72% 65% 39% 48% 63% ETV 1 LdT 2 LAM 1,2 PEG IFN 3 ADV 4 Engl Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. LIN technique (copies/ml) ETV 300 Cobas Amplicor HBV PCR LdT 300 Cobas Amplicor HBV PCR LVD 300 Cobas Amplicor HBV PCR Peg IFN 400 Cobas Amplicor HBV PCR ADV 400 Cobas Taqman HBV PCR TDF 400 Cobas Taqman HBV PCR 68% 76% 40% 14% 21% 51% 14% TDF 5 Des résultats du traitement de l hépatite B chronique par le Peg IFN α2a, à 6 mois et à 3 ans, chez des patients Ag HBe négatifs, ont été rapportés par P. Marcellin à l EASL 2007, montrant respectivement des pourcentages de 19 % et 18 % de patients devenus indétectables (ADN VHB < 400 copies/ml) et de 4 % et 8 % ayant un Ag HBs négatif (Fig. 2). Une analyse en ITT (2) du devenir à long terme des patients (266 patients) atteints d hépatite B chronique Ag HBe positifs, traités par Peg INF, a montré que 21 % des patients ayant négativé leur Ag HBe peuvent interrompre le traitement à S 78. Chez ces malades ayant négativé l Ag HBe, une perte de celui-ci était obtenu chez 96% des patients avec génotype A (n = 26), 86% avec génotype B (n = 7), 67 % génoype C (n = 9) et 76% avec génotupe D (n = 17). L indétectabilité de l ADN VHB n était observé que dans ce sous groupe avec des taux respectifs de 65 %, 29 %, 33 % et 24 % (soit 11 % de la population de l étude) et en ce qui 3 années 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9): : Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Figure 3. Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe positif. limite de détection 71% 79% 93% TDF 5 67% 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10): Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26): Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9): : Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Figure 4. Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif années 5 concerne la négativation de l Ag HBs, avec des taux de réponse respectifs de 58 %, 14 %, 0 % et 6 % (6,8 % de la population de l étude). Selon une étude de Bonino (3) chez 518 patients Ag HBe négatifs, traités par Peg IFN les facteurs prédictifs de bonne réponse prolongée au traitement sont : un âge moyen, le sexe féminin, un taux initial élevé d ALAT, un ADN VHB inférieur à 10 8 copies /ml et des génotypes B et C plutôt que A et D. Des résultats comparatifs du taux de patients ayant une hépatite B chronique, Ag HBe positifs ou négatifs, traités par Peg IFN ou par analogues nucléos(t)idiques, devenus indétectables respectivement à 1, 2 et 3 ans de traitement ou entre 1 et 5 ans, ont été établis à partir de différentes études : ils montrent notamment les très bons résultats de l entécavir et du ténofovir chez les deux types de patients (Fig. 3 et 4). Cependant, les premières données concernant le ténofovir dans le traitement de l hépatite B chronique apparaissent particulièrement encourageantes, montrant une activité antivirale élevée dans le cadre d une maladie hépatique non décompensée et une tolérance bien établie. L étude de Y. Benhamou, présentée à l AFEF 2008, s agissant de patients 2

4 Ag HBe positifs randomisés, traités en double aveugle par ténofovir (300 mg/j) ou par adéfovir (10 mg/j) jusqu à S 48, puis, en ouvert, uniquement par ténofovir, montre, dans la première partie du traitement, une décroissance plus marquée de l ADN VHB sous ténofovir, et, dans la seconde partie, après le «relai», une 100 décroissance plus rapide de l ADN viral dans le groupe précédemment traité par adéfovir, 80 selon une courbe qui rejoint le niveau d ADN VHB du groupe traité par ténofovir à S 72. Le 60 pourcentage de patients indétectables s élève très fortement (79 % à S 48) sous ténofovir, 40 ainsi que, en seconde partie du traitement, celui des patients précédemment traités par adéfovir, 20 qui passe d environ 10 % à 76 % entre S 48 et S 72 (Fig. 5). Une négativation de l Ag HBe est 0 en outre observée chez 22 % des patients sous ténofovir et 18 % des patients sous adéfovir à S 48 et, respectivement, 27 % et 21 % d entre eux à S 64, ainsi qu une séroconversion HBe dans 21 % vs 18 % des cas à S 48 et 26 % vs 21 % des cas à S 64. En ce qui concerne l Ag HBs une négativation est observée uniquement dans le groupe sous ténofovir (3 % à S 48 et 5 % à S 64) et, de même, une séroconversion HBs (1 % à S 48 et 2 % à S 64). La tolérance rénale du traitement est excellente et l on ne relève comme effet indésirable qu une légère augmentation des transaminases à S 72 (3 % sous ténofovir et 7 % sous adéfovir). D autres données, rapportées par P. Marcellin (AFEF 2008), chez des patients Ag HBe négatif traités selon le schéma thérapeutique précédent montrent : dans une analyse en ITT, une courbe de normalisation de l ADN viral qui s élève rapidement, concernant à S 48 plus de 90 % des patients sous ténofovir vs environ 60 % des patients sous adéfovir, puis les 2 courbes se rejoignent et se stabilisent respectivement à 91 % et 88 % à S 72 après le «relai». Par ailleurs, le génotype viral semble ne pas avoir d impact significatif sur l efficacité du ténofovir, en termes de réponse biochimique (normalisation des ALAT à S 48) ou d amélioration histologique (réduction 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell sans aggravation du score de fibrose à S 48) (F. Habersetzer, AFEF 2008, poster 82). Le ténofovir apparaît aussi efficace à S 48 chez les cirrhotiques que chez les non cirrhotiques, en termes de normalisation de la charge virale et/ou des ALAT et de réponse histologique (P. Mathurin, AFEF 2008). En conclusion, pour obtenir une efficacité thérapeutique, soit un ADN VHB indétectable (< 69 UI/ml) selon les techniques les plus ADN VHB moyen (IC 95 %) (log 10 c/ml) TDF 300 mg n = 176 ADV 10 mg n = 90 % PBH S48 Randomisé en double aveugle sensibles, il convient de prendre en compte les incertitudes liées à l histoire naturelle de la maladie dans les choix thérapeutiques. Le Peg IFN peut être proposé en première intention chez des patients ayant des facteurs prédictifs de bonne réponse. Chez des patients naïfs, un traitement par les analogues nucléos(t)idiques peut être initié d emblée car il a montré la plus grande efficacité, à condition d éviter toute stratégie d escalade thérapeutique. Le ténofovir semble parfaitement répondre à ce cahier des charges, avec approximativement 90 % de patients obtenant un ADN VHB indétectable à S 72 et, chez les patients Ag HBe positifs, un taux de séroconversion HBe de 26 % et un taux de négativation d Ag HBs de 5 %, à S 64. Par ailleurs, aucune résistance au ténofovir n a été observée à S 72 ; sa tolérance clinique et biologique se montre très satisfaisante et son efficacité indépendante du génotype viral en cause et/ou de l existence d une cirrhose. Références 49% TDF 300 mg 76% S72 En ouvert TDF p = 0, Semaines Figure 5. Ténofovir chez patients Ag HBe + Données S72 (ADN VHB < 69 UI/ml). 8 ans 79% 76% 1. Chen CJ, Yang HI, Su J et al. REVEAL-Study Group. Risk of hepatocellularr carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006 ; 295 (1) : Buster EH, Flink HJ, Cakalogu Y et al. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg positive patients treated with peginterferon alpha-2b. Gastroenterology 2008 ; 135 (2) : Bonino F, Marcellin P, Lau GK et al. ; Peginterrferon alfa-2a HBeAg negative chronic hepatitis B study group Predicting response to peginterferon alpha-2, lamivudine, and the two combined for HBeAg negative chronic hepatitis B. Gut 2007 ; 56 (5) : L essentiel - Le choix thérapeutique de première intention apparaît capital pour le succès du traitement. - Le choix des analogues nucléos(t)idiques semble préférable, dans la majorité des cas, à celui du Peg IFN, à condition d éviter les stratégies d escalade et d utiliser des associations. - Le choix du ténofovir semble justifié par son efficacité, sa tolérance et son profil de résistance. 3

5 Quelle attitude face à l échec thérapeutique (D après la communication de F. Zoulim, Hôtel-Dieu, Lyon) Les traitements de l hépatite B visent à obtenir l arrêt ou le ralentissement de la progression de la maladie hépatique afin de prévenir le développement d une cirrhose, d une décompensation de cirrhose et/ou d un carcinome hépatocellulaire. Il existe une corrélation entre les résultats virologiques du traitement et les bénéfices cliniques observés chez le patient avec, comme bénéfice optimal, la perte de l Ag HBs et, si possible, une séroconversion HBs, et, chez les patients Ag HBe positifs, une négativation et une séroconversion HBe. La suppression durable de l ADN VHB est, pour tous les patients, l enjeu d une rémission prolongée de la maladie hépatique. L inhibition de la réplication du VHB doit être aussi importante et prolongée que possible ce qui suppose l utilisation d un antiviral puissant et n induisant pas de résistance à long terme. L évolution de l ADN VHB sous traitement doit faire l objet d un monitorage régulier, de même que l évolution biochimique (ALAT), de manière à détecter à temps tout rebond virologique et/ou échappement biochimique et adapter au plus vite le traitement. Ce monitorage permet de déceler diverses situations d échec thérapeutique : une non réponse primaire se traduisant par une baisse < 1 log 10 de l ADN VHB à 3 mois ; un rebond de l ADN VHB de 1 log 10 au dessus du nadir ; une résistance génotypique avec détection de mutations propres à conférer une résistance au traitement ; ou un rebond virologique avec résistance génotypique par sélection de mutants résistants (1) (Encadré 1). Les causes du rebond virologique sont : soit une mauvaise observance thérapeutique, à documenter soigneusement auprès du patient, soit une résistance virale par sélection de mutants résistants (Encadré 2). La population virale initiale n est pas homogène mais composée de virus sensibles, de variants naturels et de variants résistants (2, 3), et ces derniers, pour des raisons de virosuppression incomplète, de puissance antivirale insuffisante ou de problèmes pharmacologiques, pouvent devenir prédominants. Les mutations de résistance du VHB aux analogues nucléos(t) idiques sont maintenant bien répertoriées. En ce qui concerne la lamivudine, les plus courantes chez des patients naïfs sont les mutations M204I/V et A181V/T qui peuvent donner respectivement des résistances croisées avec l entécavir et la telbivudine ou avec l adéfovir. Les résistances aux analogues nucléos(t)idiques sont-elles inévitables? Chez les patients naïfs on observe que la lamivudine induit une progression rapide des résistances qui sont de l ordre de 60 % à 5 ans et, de même, mais à un niveau moindre, l adéfovir et la telbivudine, alors que l entécavir à 5 ans et le ténofovir, avec un recul d un peu plus d un an, n induisent pratiquement pas de résistance sur les périodes de suivi actuel. Après échec de la lamivudine, l adéfovir, utilisé en «relai», induit aussi rapidement des résistances (environ 20 % à 3 ans) mais pratiquement aucune, dans le même laps de temps, en adjonction à la lamivudine. Il en est de même, avec des résistances de l ordre de 50 % à 5 ans, de l entécavir utilisé en «relai», alors que les données concernant le ténofovir, à 3 ans, utilisé en combinaison chez des patients co-infectés par le VIH, ne font mention d aucune résistance. L adaptation du traitement doit se fonder en priorité sur le monitorage virologique (toutes les 12 semaines) des réponses au premier analogue nucléos(t)idique instauré, en tenant compte des données de résistance croisée des mutants les plus fréquents (Tableau 1). Il peut s agir : d une non réponse précoce (à 3 mois), seule situation autorisant le «relai» vers un analogue plus puissant, d une réponse partielle ou d un rebond virologique qui exigent l adjonction au premier traitement d un antiviral puissant ayant un profil complémentaire de résistances croisées voire le «relai» vers une combinaison d analogues telle ténofovir/emtricitabine qui actuellement n a pas encore d autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de l hépatite B chronique. Dans le cadre de résistances à la lamivudine, qui invalident également l efficacité de l emtricitabine et de la telbivudine, un «relai» vers l entécavir n est pas conseillé car lui aussi rapidement invalidé et il est préférable d adjoindre au traitement l adéfovir Encadré 1 : Définitions Non réponse primaire : Baisse < 1 log10 de l ADN VHB à 3 mois Rebond virologique : Rebond de l ADN VHB (1 log10 au dessus du nadir) Résistance génotypique : Détection de mutations connues pour conférer une résistance sous traitement Rebond virologique avec résistance génotypique : Rebond virologique associé à des mutations de résistance. Encadré 2 : Causes de rebond virologique Mauvaise observance thérapeutique Résistance virologique 4

6 Tableau I. Données de résistance croisée des mutants les plus fréquents (7-16). Lamivudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir Wild-type S S S S S M204l R R I/R S S L180M + M204V R R I S S A181 T/V I S S R S N236T S S S R I I169T + V173L + M250V* R R R S S T184G + S202lI/G * R R R S S *: (+ L180M + M204I/V) ou le ténofovir ou encore, éventuellement, «faire un relai» vers la combinaison ténofovir/emtricitabine. Dans le cadre d une non-réponse à l adéfovir en traitement initial, un «relai» vers le ténofovir, l entécavir ou la telbivudine peut être conseillé mais, dans le cadre de résistances à l adéfovir, l adjonction de lamivudine, d entécavir ou de telbivudine est la règle. Dans le cadre de résistances à l entécavir, qui invalident la lamivudine et la telbivudine, l adjonction d adéfovir ou de ténofovir s impose également. En conclusion, l obtention d une suppression durable du VHB nécessite un monitorage régulier de l ADN VHB et une adaptation précoce du traitement en cas de virosuppression insuffisante, afin de prévenir un échappement virologique. Cette stratégie permet de maintenir la majorité des patients dans un état de rémission virologique et hépatique prolongé. Mais il faut souligner l importance du choix du traitement de première ligne dans la prévention des résistances virales. Références 1. Zoulim F, Perillo R. Hepatitis B: reflections on the current approach to antiviral therapy. J Hepatol 2008 ; 48 suppl 1 : S Villet S, Ollivet A, Pichoud C et al. Stepwise process for the development of entacavir resistance in a chronic hepatitis B virus infected patient. J Hepatol 2007 ; 46 (3) : Villet S, Pichoud C, Billioud G et al. Impact of hepatitis B virus rta181v/t mutants on hepatitis B treatment failure. J Hepatol 2008 ; 48 (5) : L essentiel Pour réaliser l objectif virologique principal du traitement, soit une inhibition durable de la réplication du VHB, il est essentiel de bien choisir le traitement de première ligne et d effectuer un monitorage régulier de l ADN VHB afin d adapter au plus tôt le traitement si les résultats sont insuffisants : en tenant compte des données de résistance croisée des analogues antiviraux et en respectant la règle de non substitution d un analogue à un autre mais leur association. 5

7 VIH-VHB : 2 virus, 1 molécule (D après la communication d Y. Benhamou, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) On dispose actuellement d une bonne expérience des molécules ayant une activité à la fois anti VIH et anti VHB, soit, essentiellement, le ténofovir, la lamivudine, l emtricitabine et, plus accessoirement, l entécavir dont l activité anti VIH est faible et qui n a pas d AMM dans cette indication. Avec ténofovir on dispose désormais d un recul sur une utilisation chez 1,7 million de patients/année. La prévalence de l antigène HBs chez les patients infectés par le VIH est estimée à 9 %, soit près de 10 fois celle que l on relève dans la population générale. La co-infection VIH /VHB, comparée à une mono infection par le VHB, est, selon de nombreuses études, un élément pronostique défavorable, qui se traduit par : une augmentation du risque de passage à la chronicité après contamination ; une diminution du taux de séroconversion HBe et HBs ; une augmentation des risques de réactivation, parallèlement à la chute des lymphocytes T CD4 ; une augmentation du niveau de réplication du VHB ; une accélération de la progression de la fibrose hépatique ; et une augmentation des risques de décompensation hépatique, de carcinome hépatocellulaire (CHC) et de mortalité. Le traitement de l hépatite B chronique chez les patients co-infectés VIH/VHB, faute d études suffisantes, n est pas encore bien codifié, et, actuellement, les recommandations proposées sont proches de celles qui ont été émises pour les patients mono infectés par le VHB. Dans la stratégie thérapeutique mise en œuvre il est indispensable de prendre en compte les 2 virus et donc l efficacité des analogues nucléos(t)idiques à double activité, anti-vih et anti- VHB, utilisés, en veillant particulièrement à leur tolérance et à la prévention des résistances à long terme, la durée du traitement chez les co-infectés étant indéfinie. Les traitements anti-vhb utilisables chez les patients co-infectés sont essentiellement la lamivudine, le ténofovir et l emtricitabine qui possèdent une double efficacité anti-vih et anti VHB et, potentiellement, chez des patients résistants à la lamivudine et/ou ne relevant pas d un traitement antirétroviral : l adéfovir, l entécavir, le Peg IFN alfa-2a ou la telbivudine (Tableau 2). Mais, l ETV n est pas utilisable à cause du risque de survenue de résistance. Parmi les études réalisées, une analyse rétrospective (1), chez 72 patients co-infectés, résistants à la lamivudine, a montré que l adjonction de ténofovir au traitement antirétroviral, pendant au minimum 6 mois, permettait, sur une durée de 12 mois, d abaisser significativement l ADN VHB sérique d environ 5 log 10 copies/ ml (p < 0,0001), y compris chez les patients Ag HBe positifs et résistants à la lamivudine dont environ 60 % étaient indétectables à 12 mois. Il faut noter en outre, dans cette étude, le profil de résistance remarquable du ténofovir, aucun des patients séquencés, avec ADN VHB détectable ou indétectable, ne présentant de résistance. Une autre étude (2) comparant l activité anti VHB du ténofovir et de l adéfovir chez 52 patients co-infectés VIH/VHB en état stable, résistants à la lamivudine, a montré, de même, en fin d étude (S 48), une réduction de 4,4 log 10 copies/ml sous ténofovir vs 3,31 log 10 copies/ml sous adéfovir de l ADN VHB, sans aucun problème de tolérance ou de résistance dans les 2 bras de traitement. L incidence à long terme des résistances au VHB chez les patients co-infectés traités par des antirétroviraux a fait aussi l objet d une étude (3). Elle a montré que cette incidence croît régulièrement, d environ 20 % par an, chez les patients recevant un traitement par la lamivudine, alors qu aucun phénomène de résistance n est observé, lorsqu on adjoint à celle-ci, chez des patients résistants, soit l adéfovir (4 ans de recul), soit l entécavir (1 an de recul), soit le ténofovir (1,5 an de recul). En ce qui concerne la tolérance du ténofovir chez les patients infectés par le VIH, et particulièrement sa tolérance rénale, on dispose de l étude 903 E (4) actualisée (WAIDS 2008) qui montre, avec un recul de 7 ans, que le débit de filtration glomérulaire n est pas significativement modifié par un traitement associant ténofovir, emtricitabine et efavirenz, chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée initiale (GFR = ml/mn selon la méthode de Cockcroft). Des données de tolérance ont en outre été rapportées par K. Lacombe (EASL 2008) à propos de l utilisation du ténofovir chez les patients co-infectés VIH/ VHB : elles montrent, sur une période de 3 ans, que la clairance Tableau II. Traitements Anti-VHB. Lamivudine VHB/VIH e+/e- Adéfovir dipivoxil VHB e+/e-/lam-r Entecavir VHB/VIH e+/e-/lam-r Peg IFN alfa-2a VHB e+/e-/lam-r Telbivudine VHB e+/e- Ténofovir VHB/VIH e+/e-/lam-r Emtricitabine VHB/VIH e+/e- 6

8 Figure 6. HCB Compensée Sans Indication aux Anti-VIH. de la créatinine n est pas sensiblement modifiée chez les patients ayant une fonction rénale initiale normale. Dix études prospectives utilisant le ténofovir ont été en outre analysées à la recherche d arrêts d étude liés à un événement indésirable rénal imputable au traitement : chez plus de 2000 patients, suivis durant plus de 5 ans, 0 à 3 % d arrêts d étude semblent consécutifs à l utilisation du ténofovir. Par ailleurs, le ténofovir a été suspecté d induire une hypophosphatémie : à cet égard, une étude préliminaire de Badiou (5) rapporte qu une hypophosphatémie par diminution de réabsorption tubulaire proximale est fréquemment observée chez les patients adultes infectés par le VIH, indépendamment de l utilisation du ténofovir, et que, après l introduction du ténofovir, aucune modification significative de la phosphatémie n est relevée à 3 mois et à 6 mois. Les stratégies thérapeutiques qui peuvent être proposées (P. Yeni, juillet 2008) chez les patients co-infectés VIH/VHB, dans le cadre d une hépatite B chronique compensée, sont ainsi : chez les patients ne nécessitant pas de traitement antirétroviral : une surveillance régulière de l ADN VHB avec, pour les patients ayant un ADN VHB peu élevé (< 2000 UI/ml) une surveillance des ALAT tous les 6 à 12 mois et, pour les patients ayant un ADN VHB élevé (> 2000 UI/ml), une simple surveillance des ALAT tous L essentiel L hépatite B chronique chez les patients infectés par le VIH est fréquente et de pronostic aggravé : décompensation hépatique, carcinome hépato-cellulaire, décès. En l absence de recommandations formelles, il paraît judicieux, pour les patients sans traitement antirétroviral, de se fonder sur l ADV VHB et le niveau des ALAT pour prescrire ou non une multithérapie et, pour les patients sous traitement antirétroviral, de prescrire toujours une multithérapie (de préférence ténofovir + lamivudine/emtricitabine) en se fondant sur le niveau de l ADN VHB et l existence ou non d une cirrhose. Figure 7. Indication aux Anti-VIH. les 3 mois, avec contrôle histologique du foie, s il n y a pas d anomalies biologiques, et une mise sous traitement (Peg IFN, adéfovir + telbivudine) si les ALAT sont élevées (Fig. 6) ; chez les patients sous traitement antirétroviral : une même stratégie tenant compte du niveau de l ADN VHB, avec : pour un ADN VHB < 2000 UI/ml une multithérapie incluant ténofovir + lamivudine ou emtricitabine s il n y a pas de résistance à la lamivudine, et, dans le cas contraire, une multithérapie excluant la lamivudine ; pour un ADN VHB > 2000 UI/ml, une multithérapie au choix, ou incluant ténofovir + lamivudine ou emtricitabine en cas de cirrhose ; cette dernière multithérapie est également conseillée chez les patients initiant un traitement antirétroviral (Fig. 7). En conclusion, il existe une forte prévalence d hépatite B chronique chez les patients infectés par le VIH, et la co-infection renforce l agressivité de la maladie. Les 2 virus, VIH et VHB doivent être pris en compte dans la stratégie thérapeutique avec pour critère décisionnel majeur le niveau d ADN VHB. La durée du traitement anti-vhb étant indéfinie pour la plupart des patients co-infectés, la meilleure stratégie thérapeutique semble l association ténofovir + lamivudine/emtricitabine, qui possède une bonne efficacité, une bonne tolérance à long terme et un bon profil de résistance. Références 1. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P et al. ; TECOVIR Study Group. Antihepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients. Hepatology 2006 ; 43 (3) : Peters MG, Andersen J, Lynch P et al. ; ACTG Protocol A5127 Team. Randomized controlled study of tenofovir and adfovir in chronic hepatitis B virus and HIV infection : ACTG A5127. Hepatology 2006 ; 44 (5) : Benhamou Y, Bochet M, Thibault V et al. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus-infected patients. Hepatology 1999 ; 30 (5) : Casetti I, Madruga JV, Suleiman JM et al. ; Study 903 E team. The safety end efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naïve HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2007 ; 8 (3) : Badiou S, de Boever CM, Terrier N, et al. Is tenofovir involved in hypophosphatemia and decrease of tubular phosphate reabsorption in HIV-positive adults? J Infect 2006 ; 52 (5) :

9 Pathologie chronique et traitement de long cours : quel vécu pour le patient, quel rôle pour le médecin? (D après la communication de S. M. Consoli, Hôpital Georges Pompidou, Paris) Deux questions fondamentales se posent dans l hépatite B. La première est celle des moyens à utiliser pour inciter les sujets non atteints à éviter la contamination (limitation de l exposition et des conduites à risque) et à se protéger des effets de la contamination (vaccination). La seconde est celle des moyens à mettre en œuvre chez les sujets infectés pour limiter l impact de la maladie et garantir une observance susceptible d enrayer le cours naturel de l affection et ses complications graves. Il existe apparemment une relation linéaire, dans les pathologies chroniques, entre les comportements de santé et l observance et le contrôle de la maladie mais la réalité est souvent beaucoup plus complexe. Des variables sociodémographiques, la personnalité du patient et son histoire personnelle interfèrent en effet dans la représentation que celui-ci peut se faire de sa pathologie et dans la manière dont il la vit, ainsi que dans le style de relation qu il est capable de nouer avec les autres, et principalement son médecin, ce qui a des répercussions importantes sur ses comportements de santé, sur son observance du traitement et, en définitive, sur le contrôle de la maladie. Par ailleurs, chaque pathologie chronique a ses particularités selon qu elle induit ou non des symptômes, menace ou non la vie, à court ou à long terme, en cas de mauvaise observance, et selon la part de responsabilité qui revient au patient dans la gestion de sa maladie. Il est donc primordial pour le thérapeute de s intéresser d abord aux représentations subjectives qu a chaque patient de sa pathologie et, pour ce faire, il peut s appuyer sur un modèle à cinq dimensions, le modèle de Leventhal, qui permet d évaluer chez le malade : le niveau d identification de la maladie (nom, signes associés) ; l interprétation des causes de la maladie (héréditaire, infectieuse, environnementale), avec la part de responsabilité individuelle potentielle et la part du hasard ; la perception de l évolution temporelle de la maladie (aiguë, chronique, épisodique ) ; le vécu des conséquences de la maladie en termes de gravité et d impact physique, social et psychologique ; et enfin, la perception de la de curabilité de l affection, soit les possibilités de guérison ou d amélioration liées aux traitements et/ ou aux comportements personnels. Une étude américaine récente (1), qui rapporte le vécu et les comportements de santé de 258 patients, d origines ethniques diverses, souffrant d une hépatite B chronique, souligne l importance de la culture dans le vécu de la maladie ; elle relève ainsi d importantes divergences de comportement chez les sujets d origine asiatique (n = 20) qui, dans leur ensemble, supportent mieux leur maladie et se caractérisent par moins de plaintes de symptômes, moins d anxiété quant aux conséquences de la maladie, moins de culpabilisation, plus de résignation ou d acceptation et moins de recherche d information, en dépit d un niveau socioculturel comparable à celui des autres patients. Une étude de qualité de vie (2) réalisée avec le questionnaire SF-36, chez 432 sujets porteurs chroniques du virus VHB, relève des composantes physique et psychique de qualité de vie analogues à celles de sujets en bonne santé ou hypertendus chez les patients asymptomatiques ou même atteints de cirrhose compensée ; mais elle note une détérioration significative de la composante psychique (mais non physique) en cas d hépatite chronique et des baisses significatives des deux composantes chez les patients atteints de cirrhose décompensée ou de CHC et chez les transplantés (Fig. 8). Le premier questionnaire de qualité de vie ciblé sur l hépatite B chronique a été développé récemment aux États-Unis (3), le HBQOL v1.0 : il comporte 31 items et 6 sous-échelles qui évaluent le bien-être psychologique des patients, leur anxiété anticipatoire, leur vitalité, leur stigmatisation (isolement social), leur vulnérabilité (surveillance du traitement, de l alimentation) et leurs craintes de transmission de la maladie à l entourage. Expérimenté chez 138 patients porteurs chroniques du VHB, il a permis une discrimination entre patients non répondeurs et répondeurs au traitement antiviral Asympt * Hépatite chron. Cirrhose comp. * Cirrhose décomp. Composante physique * * * * Cancer Greffés HTA Bonne Santé Composante psychique Figure 8. Qualité de vie au SF-36 de 432 porteurs du virus VHB comparés entre eux et à deux groupes contrôle. 8

10 et montré de très bonnes corrélations avec les scores du SF-36 et l état de santé global des patients. Motiver un patient à changer de comportement et à en adopter un nouveau commence pour le thérapeute par s interroger sur le stade d engagement du patient en matière de changement, en utilisant, par exemple, le modèle de Prochaska et Di Clemente qui est un modèle «transthéorique» des comportements de santé, mis au point initialement pour améliorer la prise en charge des patients dépendants (tabac, alcool), avant d être généralisé à tout contexte de soins de long cours. Ce modèle dit de la «porte tournante» (Fig. 9) analyse les différents stades de l engagement d un patient dans le changement, avec leur débouché sur un cercle vicieux, par reprise des comportements antérieurs et/ou non observance du traitement, ou vers la sortie de la «porte tournante» avec un nouveau comportement devenu habituel. Le rôle du thérapeute dans ce schéma est essentiel : avant la phase d action, il doit prendre le temps pour explorer les représentations de la maladie et du traitement de son patient, évaluer ses résistances et son éventuelle ambivalence ; il doit en même temps exprimer son empathie afin de donner confiance au patient et surtout lui révéler sa propre envie de se soigner plutôt qu essayer de le convaincre à tout prix. Dès la phase d action engagée par le patient, le thérapeute doit veiller à l encourager, en le complimentant de ses efforts, quel que soit leur niveau, et en explorant les difficultés qu il rencontre, en particulier les problèmes d observance, sans aucune attitude moralisante, mais dans une stratégie réaliste d anticipation et de prévention des contextes à risque et de graduation des efforts à fournir. Une étude a répertorié les éléments qui s opposent habituellement à la prise en charge des patients atteints d hépatite B chronique en médecine générale, et relevé principalement : côté patients, le caractère asymptomatique de la maladie, l insuffisance d appréhension des enjeux du traitement, le déni de la gravité et/ou le découragement, la crainte d être stigmatisé (amalgame avec le VIH ou le VHC) ou une préférence pour les médecines traditionnelles ; côté médecins généralistes, une formation insuffisante sur la maladie et une attitude trop passive. On peut ajouter à ces éléments, l absence d un registre national qui devrait faciliter le suivi de ces patients. Les problèmes de non observance peuvent être abordés par le thérapeute sous forme de questions similaires à celles utilisées dans le traitement de l HTA (5) : oublis de prise, retards de prise, «pannes» de médicament ou de mémoire, impressions subjectives négatives sur l efficacité ou la tolérance du traitement ou encore sur l excès du nombre de comprimés journaliers. Zéro à deux «oui» en réponse à ces questions sont plutôt rassurants quant à l observance ; trois, ou plus, rendent celle-ci plus problématique. Un effet «blouse blanche» conduisant à surestimer l observance a pu être décrit (6) à propos de trithérapie ou bithérapie antirétrovirale chez des sujets infectés par le VIH, mais il semble surtout que la motivation des patients soit étroitement liée à celle de leur médecin. Une enquête dans l HTA (7), DUO-HTA, a ainsi souligné le poids des représentations réciproques de la maladie Non-implication PRE-DÉTERMINATION Figure 9. Le modèle de la «porte tournante» (Prochaska & Di Clemente). chez les patients et chez les médecins, de la qualité de la relation médecin-malade et d une attitude motivée du médecin, c est-àdire empathique, «à l écoute» et surtout positive vis-à-vis de la maladie, du patient et des résultats du traitement, en tant que facteur prédictif du contrôle tensionnel. En conclusion, il importe pour le thérapeute d explorer les représentations de la maladie, en tenant compte de l origine culturelle des patients, et de surseoir, éventuellement, à l instauration d un traitement antiviral, pour mieux explorer les motivations du patient. Il se doit aussi d aborder, en toute neutralité, les problèmes de non observance, en se rappelant que de la confiance et de la motivation du médecin dépendent en grande partie celles du patient. Références "Rechute" (reprise d'un comportement antérieur, ou non observance) Adhésion à l'information (DÉTERMINATION = se sentir "concerné") ") Maintien du changement Décision d'un changement (PRÉPARATION) Initiation du changement (ACTION = mise en place d'un nouveau comportement) 1. Hann HW, Han SH, Block TM et al. Symptomatology and health attitudes of chronic hepatitis B patients in the USA. J Viral Hépat 2008 ; 15 (1) : Ong SC, Mak B, Aung MO, Li SC, Lim SG. Health-related quality of life in chronic hepatitis B patients. Hepatology 2008 ; 47 (4) : Spiegel BM, Bolus r, Han S et al. Development and validation of a diseasetargeted quality of life instrument in chronic hepatitis B: the hepatitis B quality of life instrument, version 1.0. Hepatology 2007 ; 46 (1) : Tan NC, Cheah SL. What barriers do primary care physicians face in the management of patients with chronic hepatitis B infection in primary care? Singapore Med J 2005 ; 46 (7) : Girerd X, Herpin D, Postel-Vinay N et al. Changes in life style and drug therapy for treatment of hypertension in France between 2002 and Arch Mal Cœur Vaiss 2005 ; 98 (7-8) : Podsadecki TJ, Vrijens BC, Tousset EP, Rode RA, Hanna GJ. «White coat compliance» limits the reliability of therapeutic drug monitorage in HIV1- infected patients. HIV Clin Trials 2008 ; 9 (4) : Laurent S, Consoli S, Girerd X et al. Causes of uncontrolled hypertension. DUO-HTA survey. Arch Mal Cœur Vaiss 2003 ; 96 (9) : L essentiel L observance des patients est liée à leurs représentations de la maladie et à leurs motivations à se soigner : avant d initier un traitement au long cours, il est donc essentiel pour le médecin d explorer ces représentations et d utiliser l entretien motivationnel, en se rappelant que de sa propre motivation (positivité et confiance) dépend en très grande partie celle du patient. 9

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