MEMOIRE. pour l obtention du Diplôme d Études Spécialisées d Anesthésiologie Réanimation chirurgicale. par Thibaut RACKELBOOM

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1 ACADEMIE DE PARIS N Année 2004 MEMOIRE pour l obtention du Diplôme d Études Spécialisées d Anesthésiologie Réanimation chirurgicale Coordonnateur : Monsieur le Professeur F BONNET par Thibaut RACKELBOOM Présenté et soutenu le 20 octobre 2004 EFFETS DE CONCENTRATIONS RESIDUELLES DE PROPOFOL SUR LA SENSIBILITE DU REFLEXE DE TOUX Travail effectué sous la direction du Professeur J MANTZ et du Docteur J GUGLIELMINOTTI

2 SOMMAIRE RESUME p. 4 MOTS-CLES p. 5 INTRODUCTION p. 6 Objectif de l étude p. 7 PATIENTS ET METHODES p. 8 1 Lieu de l étude p. 8 2 Aspects éthiques et réglementaires p. 8 3 Critères d inclusion et de non-inclusion des patients p. 8 4 Conduite de l anesthésie p. 9 5 Mesure du seuil de sensibilité du réflexe de toux p. 9 6 Analyse statistique p. 11 RESULTATS p Caractéristiques démographiques et anesthésiques des patients p Seuil de sensibilité du réflexe de toux p Score de sédation p. 14 DISCUSSION p Choix et standardisation de la méthode de mesure du seuil de sensibilité du réflexe de toux p Choix du système de perfusion en mode AIVOC et pertinence du modèle pharmacocinétique p Effets résiduels des agents anesthésiques sur les réflexes de protection des voies aériennes p Implications cliniques pour la sortie de SSPI et l anesthésie ambulatoire p Limites de l étude et perspectives p. 20 CONCLUSION p. 21 2

3 ANNEXES p. 22 Annexe I p. 22 REMERCIEMENTS p. 23 BIBLIOGRAPHIE p. 24 3

4 RESUME Introduction : Les complications respiratoires postopératoires sont favorisées par les effets résiduels des agents anesthésiques, par l altération des réflexes de protection de l'arbre trachéo-bronchique. Néanmoins, les effets de concentrations résiduelles d agents anesthésiques sur le réflexe de toux n ont pas été évalués. Le but de ce travail a été d étudier les effets de concentrations résiduelles de propofol sur la sensibilité du réflexe de toux. Patients et méthodes : Après accord du CCPPRB et consentement éclairé, 15 patients ASA 1-2, non fumeurs et bénéficiant d une coloscopie programmée ont été inclus de façon prospective. L anesthésie était réalisée en ventilation spontanée avec du propofol administré en mode AIVOC selon le modèle pharmacocinétique de MARSH. Le seuil de sensibilité du réflexe de toux était évalué par l administration de concentrations croissantes d acide citrique nébulisé jusqu à obtention d une toux. La concentration minimale d acide citrique inhalé provoquant une toux (C1) définissait le seuil du réflexe de toux, et était transformée en logarithme pour l analyse statistique (Log C1). C1 était déterminée avant l anesthésie et au réveil à des concentrations décroissantes de propofol de 1.2, 0.9, 0.6 et 0.3 µg.ml -1. L état de sédation du patient était apprécié aux mêmes moments par l échelle de sédation OAA/S. Résultats : Les valeurs de Log C1 (exprimées en médiane [min-max ; interquartile]) avant la coloscopie et aux concentrations prédites de propofol de 1.2, 0.9, 0.6 et 0.3 µg.ml -1 étaient respectivement de 1.90 [ ; 0,60], 1.90 [ ; 0,60], 1.90 [ ; 0,90], 1.90 [ ; 1,05] et 1.90 [ ; 0,60] mg.ml -1. La valeur de Log C1 mesurée à la concentration de propofol de 1.2 µg.ml -1 ne différait pas significativement de celle mesurée avant l anesthésie (p = 0.10). Cependant, une diminution significative du score de sédation OAA/S était observée aux concentrations de propofol de 1.2 et 0.9 µg.ml -1 en comparaison de celui évalué avant l anesthésie (p = et p = 0.016, respectivement). Conclusion : Cette étude met en évidence l absence d effet de concentrations résiduelles de propofol, observées en phase de réveil postanesthésique, sur la sensibilité du réflexe de toux, et ainsi l intérêt de ce produit anesthésique pour la coloscopie ambulatoire. 4

5 MOTS-CLES Toux Réflexe Acide citrique Coloscopie Complications postopératoires Pneumopathie d inhalation Propofol Anesthésie Anesthésie intraveineuse Anesthésiques intraveineux 5

6 INTRODUCTION Les complications respiratoires postopératoires représentent la première cause de morbidité et de mortalité après anesthésie générale : il s agit principalement de l obstruction des voies aériennes, de l hypoxémie postopératoire et de l inhalation du contenu gastrique [1]. Les résultats préliminaires de la dernière enquête «mortalité» SFAR-INSERM ont montré que parmi elles, l inhalation était devenue la première des causes respiratoires de décès périopératoire [2]. Les concentrations résiduelles d agents anesthésiques favorisent ces complications par leurs effets sur les centres respiratoires, les muscles respiratoires et les réflexes de protection des voies aériennes (fermeture glottique, déglutition et toux) [3]. Le réflexe de toux est le principal mécanisme de défense de l appareil respiratoire : il protège les voies aériennes inférieures de l inhalation de particules étrangères et permet la clairance des secrétions produites par l arbre trachéo-bronchique. L augmentation de son seuil de déclenchement, c'est-à-dire la diminution de sa sensibilité, a été mise en rapport avec la survenue de pneumopathies d inhalation [4]. Son altération en période postopératoire par les effets résiduels des agents anesthésiques pourrait donc favoriser la survenue d un encombrement bronchique, d une inhalation du contenu gastrique ou d une atélectasie pulmonaire. La coloscopie représente près de 10 % des anesthésies réalisées en France, soit plus de par an, cette procédure étant le plus souvent réalisée en ambulatoire [5]. Or le propofol est progressivement devenu l agent anesthésique de choix pour ce type d anesthésie, qui nécessite une récupération précoce des réflexes de protection des voies aériennes pour permettre une reprise précoce de l alimentation orale et une sortie de l hôpital sûre. Bien que disposant de propriétés pharmacocinétiques intéressantes, le propofol a aussi été décrit comme le plus puissant dépresseur des réflexes des voies aériennes supérieures parmi tous les hypnotiques [6,7,8,9]. Cependant ses effets aux concentrations subhynotiques, c'est-à-dire induisant un faible niveau de sédation, sur le réflexe de toux n ont pas été étudiés, notamment en période de réveil après des anesthésies de courte durée, alors que ce réflexe reste le seul mécanisme de protection si la déglutition et la fermeture glottique sont neutralisées. 6

7 Objectif de l étude Le but de cette étude prospective était donc d évaluer les effets des concentrations résiduelles de propofol, observés après anesthésie générale pour coloscopie, sur le seuil de sensibilité du réflexe de toux. 7

8 PATIENTS ET METHODES Il s agissait d une étude prospective, non randomisée, sans bénéfice individuel direct, monocentrique. 1 Lieu de l étude Cette étude a été réalisée au sein du Service d Anesthésiologie Réanimation chirurgicale du Centre Hospitalier Universitaire BICHAT-CLAUDE BERNARD, Assistance Publique Hôpitaux de Paris. 2 Aspects éthiques et réglementaires L investigateur de l étude a reçu l accord du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de l Hôpital SAINT-ANTOINE, Assistance Publique Hôpitaux de Paris. Les patients inclus ont reçu une information et ont donné leur consentement écrit. L étude a été conduite en accord avec les principes éthiques de la Déclaration d Helsinki (révisée par la 52 e Assemblée Générale de l Association Médicale Mondiale à Edimbourg en octobre 2000), de la Loi HURIET (Loi n du 20 décembre 1988) et des Directives de l Union Européenne (Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain). Le promoteur de l étude était la Société ASTER.CEPHAC. 3 Critères d inclusion et de non-inclusion des patients Critères d inclusion : patients âgés de plus de 18 ans et de moins de 55 ans, de classe ASA 1 ou 2, devant bénéficier d une coloscopie sous anesthésie générale. Critères de non-inclusion : grossesse en cours, tabagisme actif ou sevré depuis moins d un an, toux chronique (plus de 3 mois par an pendant 2 années consécutives), maladie respiratoire chronique (asthme, BPCO, dilatation des bronches), rhinite allergique, pathologie 8

9 pharyngo-laryngée, infection ORL ou trachéo-bronchique dans le mois précédent, intubation endotrachéale ou anesthésie générale dans le mois précédent, traitement au long cours par inhibiteur de l enzyme de conversion ou par psychotrope, maladie du système nerveux central, épilepsie. 4 Conduite de l anesthésie Les patients ne recevaient pas de prémédication, et aucun agent anesthésique autre que le propofol, notamment les morphiniques et le protoxyde d azote, n était administré durant la coloscopie. Le propofol était administré, pour l induction et l entretien de l anesthésie, en mode anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC) par un système Master TCI anesthésie (FRESENIUS VIAL, France) qui incorpore le module Diprifusor (laboratoire ASTRAZENECA, France) dont le logiciel fonctionne selon le modèle pharmacocinétique de MARSH [10]. La concentration plasmatique cible à l induction était de 6 µg.ml -1, puis était modulée afin d obtenir une profondeur d anesthésie, évaluée selon les paramètres cliniques habituels (absence de réponse motrice à la stimulation, fréquence cardiaque et pression artérielle stables), compatible avec le geste endoscopique, et permettant de préserver une ventilation spontanée. De l oxygène était administré par voie nasale afin de maintenir une saturation en oxygène, mesurée par pulsoxymétrie, supérieure à 95 %. A la fin de la procédure, le patient était transféré en salle de surveillance postinterventionnelle (SSPI), l AIVOC de propofol étant maintenue à une concentration cible de 1.2 µg.ml -1 pour la réalisation de l étude. 5 Mesure du seuil de sensibilité du réflexe de toux La détermination du seuil de sensibilité du réflexe de toux était effectuée avant l anesthésie (concentration plasmatique de propofol de 0 µg.ml -1 ) puis à quatre reprises en SSPI, au réveil du patient, à des concentrations plasmatiques cibles prédites de propofol décroissantes de 1.2, 0.9, 0.6 et 0.3 µg.ml -1. Chaque détermination ne débutait que cinq minutes après égalisation entre concentration plasmatique cible et concentration au site d action de propofol, prédites par le logiciel du dispositif de perfusion à objectif de concentration. 9

10 La mesure du seuil de déclenchement du réflexe de toux utilisait l acide citrique en tant qu agent tussigène. Des concentrations croissantes d acide citrique nébulisé (2.5, 5, 10, 20, 40, 80, 160, 320 et 640 mg.ml -1 ) étaient administrées à l inspiration jusqu à obtention d une toux. Les solutions d acide citrique aux différentes concentrations testées étaient préparées par la Pharmacie de l hôpital, à partir de poudre d acide citrique diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Les solutions ne pouvaient être utilisées que dans les 48 heures suivant leur préparation. Pour déterminer ces mesures, le patient étant en position assise et portant un pincenez, il lui était demandé de réaliser une expiration forcée (jusqu au volume résiduel) puis une inspiration forcée (capacité vitale) à travers un embout buccal. Chaque concentration d agent tussigène était inhalée à 5 reprises, en marquant une pause de 30 secondes entre chaque inhalation. La nébulisation de la solution utilisait un dosimètre nébuliseur Médipron FDC 88 (Laboratoire MEDIPRON, France), qui en délivrait un volume constant de 8 µl à chaque inspiration. Entre chaque mesure, de l oxygène était administré par voie nasale afin de maintenir une saturation en oxygène supérieure à 95 %. La concentration minimale d acide citrique inhalé capable de déclencher une toux (C1) en définissait le seuil de déclenchement, à condition que l inhalation de la concentration immédiatement supérieure produise le même effet. L ordre d administration de la solution d acide citrique était identique pour chaque mesure du seuil, à partir de la concentration la plus basse jusqu à la plus élevée. C1 était transformé en logarithme (Log C1) pour l analyse statistique. Si la toux n était pas déclenchée par la concentration maximale testée (640 mg.ml -1 ), le seuil était fixé arbitrairement à 1280 mg.ml -1. Toutes les mesures étaient effectuées le matin afin de minimiser les variations nycthémérales de ce seuil [11]. Le niveau de sédation du patient était évalué concomitamment par l échelle de sédation OAA/S (Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale) [12]. Cette échelle permettait d obtenir un score en fonction de la réponse du patient, de l expression verbale, du faciès et de l ouverture des yeux. Un score de 5 correspondait à un état d éveil, et un score de 1 à un état d endormissement profond. Le même investigateur déterminait le seuil de déclenchement du réflexe de toux et évaluait le score de sédation à partir de l échelle OAA/S, sans procédure d aveugle vis-à-vis de la concentration cible de propofol. 10

11 Etaient également recueillies les données démographiques et anesthésiques suivantes : âge, poids, taille, sexe, durée d anesthésie et dose totale administrée de propofol. 6 Analyse statistique L hypothèse que l on cherchait à démontrer était une augmentation de 50 % du seuil de déclenchement du réflexe de toux, appréciée par la valeur du Log C1 à l acide citrique mesurée à la concentration prédite de propofol à l équilibre de 1.2 µg.ml -1 comparée à celle mesurée en pré-opératoire (soit à une concentration de 0 µg.ml -1 ). La valeur de Log C1 utilisée pour calculer le nombre de patients à inclure était celle rapportée par SCHMIDT dans une étude portant sur 16 sujets jeunes non fumeurs (Log C1 = 1.10 ± 0.5 mg.ml -1 ; variabilité intra-individuelle = 0.45) [13]. En utilisant un test non paramétrique pour séries appariées (test de WILCOXON), et avec un risque de 1 e espèce α de 0.05, une puissance de 0.80, une valeur de Log C1 de 1.65 à la concentration prédite de propofol à l équilibre de 1.2 µg.ml -1 et une variabilité intra-individuelle de 0.45, il était nécessaire d inclure 15 patients (logiciel nquery Advisor, Statistical Solutions Company, SAUGUS, MA, USA). La comparaison des scores OAA/S mesurés à chaque concentration postopératoire de propofol à celle mesurée avant l anesthésie utilisait également un test de WILCOXON. Un p < 0.05 était considéré comme significatif. 11

12 RESULTATS 1 Caractéristiques démographiques et anesthésiques des patients De juillet 2001 à octobre 2002, 17 patients ont été inclus dans l étude. Deux d entre eux ont retiré leur consentement le jour de la coloscopie, de telle sorte que 15 patients ont été étudiés, dont les caractéristiques sont présentées dans le Tableau I. Tableau I. Caractéristiques démographiques et anesthésiques des 15 patients étudiés (exprimées en médiane [min-max ; interquartile]). Age (années) 40 [26-53 ; 19] Poids (kg) 64 [49-90 ; 14] Taille (cm) 167 [ ; 10] Sex ratio (H/F) 6/9 Durée d anesthésie (min) 25 [7-45 ; 16] Dose administrée de propofol (mg) 290 [ ; 225] 12

13 2 Seuil de sensibilité du réflexe de toux Les cinq concentrations de propofol ont pu être étudiées chez les 15 patients. La durée médiane nécessaire à la réalisation des quatre mesures postanesthésiques était de 54 min. Les valeurs de Log C1 (exprimées en médiane [min-max ; interquartile]) avant l anesthésie (concentration de propofol de 0 µg.ml -1 ) puis au réveil aux concentrations prédites de propofol à l équilibre de 1.2, 0.9, 0.6 et 0.3 µg.ml -1 étaient respectivement de 1.90 [ ; 0,60], 1.90 [ ; 0,60], 1.90 [ ; 0,90], 1.90 [ ; 1,05] et 1.90 [ ; 0,60] mg.ml -1 (Figure 1). La valeur de Log C1 mesurée à la concentration prédite de propofol à l équilibre de 1.2 µg.ml -1 ne différait pas significativement de celle mesurée à la concentration de 0 µg.ml -1 (p = 0.10). Figure 1. Valeurs de Log C1 à l acide citrique avant l anesthésie et au réveil aux concentrations prédites de propofol à l équilibre décroissantes. mg.ml -1 3,5 3 2,5 Log C1 2 1,5 1 1er quartile minimum médiane maximum 3e quartile 0, Concentration prédite de propofol à l'équilibre µg.ml -1 13

14 3 Score de sédation Les scores de sédation OAA/S (exprimés en médiane [min-max ; interquartile]) évalués avant l anesthésie (concentration de propofol de 0 µg.ml -1 ) puis au réveil aux concentrations prédites de propofol à l équilibre de 1.2, 0.9, 0.6 et 0.3 µg.ml -1 étaient respectivement de 5 [5-5 ; 0], 4 [3-5 ; 2], 5 [4-5 ; 1], 5 [4-5 ; 0] et 5 [4-5 ; 0] (Figure 2). Les scores évalués aux concentrations prédites de propofol à l équilibre de 1.2 et 0.9 µg.ml -1 étaient significativement différents de celui évalué à la concentration de 0 µg.ml -1 (p = et p = respectivement). Figure 2. Scores de l échelle de sédation OAA/S avant l anesthésie et au réveil aux concentrations prédites de propofol à l équilibre décroissantes. * p < 0.05 et ** p < 0.01 versus valeur à la concentration de propofol de 0 µg.ml ** * 4 Score OAA/S 3 2 1er quartile minimum médiane maximum 3e quartile Concentration prédite de propofol à l'équilibre µg.ml -1 14

15 DISCUSSION Les résultats de cette étude prospective mettent en évidence l absence d effet de concentrations plasmatiques résiduelles de propofol, observées en phase de réveil postanesthésique, sur la sensibilité du réflexe de toux, alors que ces concentrations ont un effet sédatif clinique. 1 Choix et standardisation de la méthode de mesure du seuil de sensibilité du réflexe de toux Le choix de l acide citrique nébulisé pour déterminer la sensibilité du réflexe de toux, et notamment sa capacité à prédire la susceptibilité aux pneumopathies d inhalation pourraient être discutés. La méthode radiographique, utilisée par SUNDMAN, aurait pu paraître plus appropriée : elle permet la visualisation directe du pharynx et de l altération du réflexe de déglutition, et est ainsi considérée comme la méthode de référence pour mettre en évidence une susceptibilité à l inhalation consécutive à l administration d agents anesthésiques [9]. Cependant le critère de jugement principal de notre étude était la sensibilité du réflexe de toux et non celui de déglutition ; nous avons donc utilisé la méthode de référence rapportée dans la littérature pour évaluer ce réflexe. La mesure du seuil de déclenchement du réflexe de toux par un agent tussigène comme l acide citrique est considérée comme le gold standard pour évaluer sa sensibilité. De nombreuses études rapportent son utilisation pour la mise en évidence des conséquences de diverses conditions pathologiques sur la toux, telles que l asthme [11], la bronchopneumopathie chronique obstructive [14,15], l intoxication tabagique [13], le diabète [16] et la période post-opératoire [17]. Elle a également été employée pour tester l efficacité des traitements antitussifs [18]. Si cette méthode peut sembler moins pertinente que la visualisation directe de la pénétration de corps étrangers dans les voies aériennes inférieures, plusieurs études ont établi que l augmentation de ce seuil était un facteur de risque de pneumopathie d inhalation ou de pneumopathies récidivantes [4,19]. Inversement, deux études ont montré qu un seuil du réflexe de toux diminué par les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine semblait être un facteur protecteur contre l inhalation [20,21]. 15

16 Quant à l agent tussigène utilisé, on pourrait craindre que les résultats ne soient différents si la capsaïcine était utilisée à la place de l acide citrique. Tout d abord, les courbes dose-réponse de la capsaïcine et de l acide citrique sont superposables chez l homme [22]. De plus, les études ayant employé les deux agents pour la détermination de la sensibilité du réflexe de toux ont mis en évidence des variations similaires du seuil quel que soit l agent utilisé [17]. Enfin, trois points méritent d être précisés quant aux précautions prises pour standardiser la méthode de mesure de la sensibilité du réflexe de toux utilisée, afin d éviter les biais méthodologiques qui auraient affecté la validité des résultats obtenus [18]. Tout d abord, comme il a déjà été indiqué dans la méthodologie, POUNSFORD a montré une augmentation du seuil de sensibilité du réflexe de toux au fur et à mesure de la journée [11]. Toutes les mesures ont donc été effectuées le matin afin d éviter ces variations nycthémérales et ainsi permettre une comparaison des valeurs obtenues. D autre part, l utilisation d un dosimètre nébuliseur, qui permet la formation de particules calibrées, inférieures à 5 µm, ne suffit pas à s assurer de la reproductibilité de la procédure de mesure : BARROS a montré dans une étude clinique que plus le flux inspiratoire était bas, plus le stimulus induit par l acide citrique était important, et par conséquent le seuil abaissé [23]. C est pourquoi, afin d éviter que la diminution du flux inspiratoire qu aurait pu provoquer l état de sédation postanesthésique ne modifie le seuil du réflexe de toux, il a été demandé à chaque patient et pour chaque détermination de ce seuil d effectuer une expiration puis une inspiration forcées à flux constant. Enfin, un phénomène de tolérance a été observé lors de mesures répétées entrecoupées de brefs intervalles [11]. Alors que la tolérance à l agent tussigène est définie comme une augmentation du seuil du réflexe, ceci n a pas été observé dans notre étude. De plus, ce phénomène, dans l étude de POUNSFORD, ne s est pas traduit par une modification de la valeur du seuil mais par une diminution du nombre de toux provoquées à chaque mesure. Enfin, la méthode d inhalation de l agent tussigène en dose unique, par opposition à la méthode doseréponse, est rapportée par MORICE comme ayant une moindre propension à la tachyphylaxie [18]. 16

17 2 Choix du système de perfusion en mode AIVOC et pertinence du modèle pharmacocinétique Le mode d administration du propofol en AIVOC nous a semblé le plus adapté à la réalisation de notre étude : il permettait d obtenir, lors des mesures du seuil de sensibilité du réflexe de toux, des paliers de concentrations cibles plus stables qu une administration en perfusion continue classique ou en titration, ainsi qu une durée d étude minimisée. D autre part, les concentrations sanguines de propofol n étaient pas mesurées mais prédites d après le modèle pharmacocinétique de MARSH par le logiciel du module Diprifusor (laboratoire ASTRAZENECA, France) inclus dans le système de perfusion en mode AIVOC utilisé [10]. La pertinence d un modèle pharmacocinétique est évaluée par le calcul d indices de performance : imprécision ou erreur de performance (médiane des valeurs absolues des résidus, MDAPE) et biais (biais par calcul de la médiane des résidus, MDPE). Des valeurs de biais et d imprécision inférieures, respectivement, à 25 % et 30 % sont considérées comme acceptables en clinique. Pour le modèle employé ici, une imprécision de 18,2 % et un biais de 7 % sont rapportés par les études de validation [24], ce qui signifie qu une concentration plasmatique prédite de propofol de 1.2 µg.ml -1 correspondrait à une valeur mesurée comprise entre 0.8 et 1.4 µg.ml -1. Cette imprécision n affecte cependant pas nos résultats puisque aucun effet sur le réflexe de toux n a été observé dès la concentration de 1.2 µg.ml -1, qui constituait notre hypothèse de travail initiale. Le choix de ce système s est également imposé du fait qu il s agissait, au moment de l étude, du seul disposant du marquage CE permettant sa mise sur le marché communautaire, et donc son utilisation clinique sans restrictions d ordre médico-légal. Actuellement, d autres systèmes de perfusion en mode AIVOC possèdent ce marquage, parmi lesquels la Base Primea (FRESENIUS VIAL, France), qui permet de choisir entre deux modèles pharmacocinétiques pour l administration du propofol : celui de MARSH et celui de SCHNIDER. Alors que le modèle de MARSH tient compte uniquement du poids du patient pour l estimation des concentrations cibles dans le sang et au site d action, et n a été validé que par des études réalisées chez des populations majoritairement constituées de patients âgés de moins de 65 ans, celui de SCHNIDER possède une pondération selon l âge du volume de distribution, a été validé sur un intervalle d âge de 18 à 81 ans, et apparaît ainsi mieux adapté chez les patients âgés [25]. Cependant il a été tenu compte des limites du modèle utilisé lors de 17

18 l élaboration de l étude et de la détermination des critères d inclusion des patients. Les valeurs prédites de concentration de propofol restent donc tout autant valables pour la population concernée que si un autre modèle pharmacocinétique avait été employé. Enfin, le module Diprifusor fonctionne avec un objectif de concentration plasmatique et non au site d action ; c est pourquoi les mesures du seuil de sensibilité du réflexe de toux n étaient réalisées que cinq minutes après l équilibre entre les deux concentrations prédites. L utilisation d un système d AIVOC fonctionnant avec les concentrations au site d action ne présente d intérêt que pour atteindre plus rapidement l objectif fixé : il n aurait donc pas permis de gain de temps pour nos mesures puisqu elles étaient effectuées lors de la décroissance des concentrations de propofol. 3 Effets résiduels des agents anesthésiques sur les réflexes de protection des voies aériennes Peu d études ont été publiées sur les effets des produits d anesthésie sur le réflexe de toux, notamment sur ceux des concentrations sub-hypnotiques comme celles observées en période de réveil. NISHINO et TAGAITO ont rapporté les effets dépresseurs de l enflurane et du propofol sur le réflexe de toux, par l instillation d eau distillée au niveau laryngo-trachéal, mais à des concentrations élevées : plus de 0.7 MAC pour l enflurane, et une concentration plasmatique de 3 µg.ml -1 pour le propofol [26,27]. DILWORTH a montré de son côté une augmentation du seuil de déclenchement du réflexe de toux, en utilisant l acide citrique et la capsaïcine, jusqu au premier jour postopératoire après chirurgie abdominale, les drogues administrées pour l anesthésie pouvant être, malgré l absence de mise en évidence de relation de cause à effet, mises en cause [17]. Notre étude met en évidence l absence d effets des concentrations résiduelles de propofol sur le réflexe de toux. Par contre, on observe un effet modéré mais significatif sur le score de sédation OAA/S aux concentrations plasmatiques prédites de propofol de 1.2 et 0.9 µg.ml -1. Le choix de ce score a été motivé par sa simplicité de mise en œuvre et donc sa reproductibilité. De plus, il a été correctement validé pour la sédation en période postanesthésique [12], avec une corrélation satisfaisante avec l index bispectral (BIS) lors de la sédation par plusieurs agents anesthésiques dont le propofol [28]. Il nous est également 18

19 apparu difficile d obtenir un monitorage satisfaisant de la sédation par le BIS dans ce contexte de phase de réveil et d évaluations répétées du réflexe de toux. Au vu de ces deux résultats, l absence d effet des concentrations résiduelles de propofol sur le réflexe de toux ne peut pas être expliqué par une absence d effet sur le système nerveux central, plus particulièrement sur les structures cérébrales impliquées dans le réflexe de toux, mais plutôt par une résistance de ce réflexe à cet agent anesthésique. Il apparaît donc comme plus résistant aux agents hypnotiques que les autres réflexes de protection des voies aériennes comme la déglutition. En effet, une concentration plasmatique de propofol de 0.9 µg.ml -1 induit une dysfonction laryngée importante [9], qui disparaît lorsque la concentration diminue en deçà de 0.6 µg.ml -1. Les différences de sensibilité de ces deux réflexes envers le même agent anesthésique semblent être liées à une sensibilité différente de leurs centres cérébraux [27]. 4 Implications cliniques pour la sortie de SSPI et l anesthésie ambulatoire Actuellement, le réveil postanesthésique est le plus souvent évalué, dans sa phase immédiate (retour de la conscience et des réflexes protecteurs), par des scores cliniques dérivés de celui d ALDRETE dont l item Respiration inclut la récupération d une toux efficace [29,30]. Il s agit dans ce cas de la toux sur commande volontaire : elle ne coïncide cependant pas forcément avec la récupération de la toux réflexe. Or, lorsque la concentration sanguine de propofol est inférieure à 0.6 µg.ml -1, l étude de SUNDMAN et nos résultats ont montré que les réflexes de toux et de déglutition étaient préservés, permettant d assurer une protection efficace des voies aériennes [9]. Ceci se révèle d ailleurs d autant plus intéressant chez les patients atteints de pathologies respiratoires chroniques, comme la bronchopneumopathie chronique obstructive, puisque la toux contribue chez eux à plus de 60 % de la clairance pulmonaire totale quand elle n y contribue qu à hauteur de 8 % chez les sujets sains [31]. L utilisation des systèmes de perfusion à objectif de concentration, désormais courante en pratique clinique, permet donc, à partir de ces résultats, de prédire la concentration de propofol dans le plasma pour prévoir, par un calcul effectué par le logiciel incorporé dans le dispositif, le moment où celle-ci sera en deçà de la valeur compatible avec une protection efficace des voies aériennes. La prédiction des concentrations plasmatiques d agents anesthésiques semble donc présenter un intérêt évident pour optimiser l évaluation du réveil, et ainsi autoriser une sortie 19

20 de SSPI précoce. En l absence de données de la littérature et de recommandations précises, elle permettrait également d autoriser la reprise de l alimentation orale dès la sortie de SSPI. Avec le développement de l anesthésie ambulatoire, où qualité et vitesse de réveil représentent un enjeu à la fois médical et économique, cet intérêt paraît encore plus important [32]. 5 Limites de l étude et perspectives Notre étude a été réalisée chez une population ciblée (sujets jeunes, non fumeurs, sans antécédents respiratoires ni neurologiques notables) et bénéficiant d une anesthésie au propofol seul (sans morphinique, sans curare, ni prémédication, sans insertion de dispositif laryngé ou trachéal et sans anesthésiques locaux) pour une procédure particulière (la coloscopie). Or, les morphiniques et les anesthésiques volatils ont des effets dépresseurs des voies aériennes supérieures, et auraient été susceptibles d augmenter le seuil de sensibilité du réflexe de toux en période postopératoire [26,27]. Deux études ont mis en évidence une inhalation de produit de contraste radio-opaque traduisant une incompétence laryngée sous neuroleptanalgésie utilisant du diazépam, et sous protoxyde d azote [33,34]. Les myorelaxants n altèrent de façon significative les fonctions pharyngées qu en cas de curarisation résiduelle non traitée au réveil [35]. Une autre étude a montré que l intubation endotrachéale prolongée affectait également la déglutition [36]. A notre connaissance, aucune étude n a examiné les effets de l intubation trachéale ni de l insertion d un masque laryngé sur le réflexe de toux. Par ailleurs, la coloscopie ne s accompagne pas, au réveil, de trouble de la mécanique ventilatoire que peuvent induire la douleur ou une incision chirurgicale. Le choix du propofol comme agent anesthésique unique se justifie par le fait qu il est le seul à pouvoir être utilisé comme tel, par son usage courant en anesthésie ambulatoire, et par la possibilité d une interprétation des résultats univoque. D autres études semblent cependant nécessaires pour évaluer les variations de la sensibilité du réflexe de toux dans des situations physiologiques et pharmacologiques plus complexes, afin de confirmer voire d étendre les implications cliniques de notre travail. 20

21 CONCLUSION Les résultats de notre étude permettent de conclure que le propofol à concentrations subhypnotiques mais sédatives, observées pendant la phase de réveil postanesthésique, n altère pas significativement la sensibilité du réflexe de toux. Or, si la systématisation de la surveillance des patients en SSPI a permis de diminuer significativement la morbi-mortalité post-anesthésique, l inhalation est actuellement la première cause respiratoire de décès péri-opératoire en France. La récupération du réflexe de toux après anesthésie par propofol seul permettrait d être assuré d une protection efficace des voies aériennes dès le réveil. Cette sécurité pourrait autoriser une sortie de SSPI précoce et un délai de reprise de l alimentation orale court. L anesthésie ambulatoire semble être le cadre qui peut le plus bénéficier de cette optimisation, aussi bien pour la sécurité anesthésique que d un point de vue économique. D autre part, en plus des avantages abondamment documentés du propofol administré en mode AIVOC, en terme de qualité d anesthésie, de stabilité hémodynamique, de rapidité et de prédictibilité du réveil, notre étude révèle également l intérêt de prédire les concentrations d agents anesthésiques que permet cette technique d administration, dans l optimisation de la surveillance et de la qualité du réveil postanesthésique. 21

22 ANNEXES Scale) [12]. Annexe I. Echelle de sédation OAA/S (Observer s Assessment of Alertness/Sedation Réponse Expression verbale Expression du visage Yeux Score Réponse aisée à l appel du nom Normale Normale Yeux ouverts, regard clair 5 (éveillé) Réponse lente à l appel du nom Moyennement ralentie Moyennement détendue Léger ptosis ou regard vitreux 4 Réponse à l appel du nom à haute voix et/ou de façon répétée Mauvaise articulation ou expression très lente Très détendue avec mâchoire relâchée Ptosis marqué (plus de la moitié de l œil) et regard vitreux 3 Réponse uniquement après stimulation tactile Quelques mots reconnaissables Aucune réponse (endormi) 22

23 REMERCIEMENTS Nous remercions le Docteur V LECLERC (Société ASTER.CEPHAC), le Docteur AC CREMIEUX (Centre d Investigation Clinique, Hôpital BICHAT) et le Professeur G FRIEDLANDER (Service des Explorations Fonctionnelles, Hôpital BICHAT) pour l aide qu ils ont apportée à la réalisation de cette étude. 23

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